专利名称：一种iox2的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种10X2的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域，还涉及通过该法得到的某些中间体。
背景技术：
10X2又名氮-{[1，2-二氢-4-羟基-2-氧-I-苄基-3-喹啉]羰基}甘氨酸，它是一种白色固体，在医学上是缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的选择性抑制剂。10X2的制备是以靛红酸酐为原料，经过苄溴上苄基，然后与丙二酸二乙酯反应由酸酐变为酯，最后再与甘氨酸钠盐形成氨基酸制成。
发明内容
本发明主要对原工艺路线改进，使每步反应操作可控易操作，利于放大生产，并提高收率。本发明提供式(4)化合物(10X2)
权利要求
1.10X2的合成方法，是采用靛红酸酐与苄溴在氢化钠的作用下在靛红酸酐的氮的位置上苄基，得到N-苄基靛红酸酐，N-苄基靛红酸酐在氢化钠的作用下与乙二酸二乙酯反应后酸化由酸酐变为I-苄基-4-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉-3-羧酸乙酯，最后再与甘氨酸钠盐在乙二醇甲醚回流酸化得到最终产物。
2.如权利I要求所述10X2的合成方法，其特征在于用氢化钠处理靛红酸酐与乙二酸二乙酯，反应溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃和N，N- 二甲基乙酰胺。
3.如权利I要求所述10X2的合成方法，其特征在于由N-苄基靛红酸酐与乙二酸二乙酯反应变为I-苄基-4-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉-3-羧酸乙酯时，反应温度包含100°C到140°C，反应时间10小时至Ij 24小时。
4.如权利I要求所述普罗地芬盐酸盐的合成方法，其特征在于所述10X2合成方法制得4. 5克氢化钠溶于50毫升干燥的四氢呋喃中，溶液冷却到10°C，把16. 3克(O. I摩尔)靛红酸酐溶于50毫升N，N-二乙基乙酰胺中，在10°C时滴入到氢化钠的四氢呋喃溶液中，搅 拌半小时，半小时后把溶于17. I克苄溴的250毫升干燥的四氢呋喃滴入到溶液中，室温反应过夜，反应完毕后把溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分离干燥有机相，旋蒸后得到半固体装物质，把此物质加热溶于甲苯后重结晶即的棕色针状晶体，取用石油醚洗过的氢化钠I.2克溶于N，N- 二甲基乙酰胺中，溶液冷却到5°C，取4. 7克乙二酸二乙酯溶于N，N- 二甲基乙酰胺中，在5°C下滴入到氢化钠溶液中，反应一小时，反应完毕后，取6. O克化合物2溶于干燥的N，N-二甲基乙酰胺中，滴加到上述溶液中，加热到120°C反应17小时，反应完毕后撤去加热，在冷却过程中加入2. O克乙酸，然后搅拌冷却至室温，把反应液倒入水中，用乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯相用盐水洗，旋干然后得到的半固体化合物用少量乙醇洗，即得很好的固体，过滤抽干得化合物3，取得到的化合物3 4. O克，甘氨酸钠盐I. 52克溶于乙二醇甲醚溶液中，加热回流2小时以上，TLC检测反应完毕后冷却倒入冰水中，然后用6 mol/L的盐酸酸化，加入盐酸后有大量固体析出，过滤收集所得固体，抽干得到白色固体10X2为4.O克，产率在90%左右，如果要求纯度较高可以把得到的白色固体加热溶于乙酸中进行重结晶处理。
全文摘要
本发明公开了一种利用靛红酸酐合成IOX2的方法，对现有工艺进行了改进及优化，降低了反应成本及处理难度，使每步反应操作简单可控，利于放大生产，并提高了反应的收率。
文档编号C07D215/56GK102964301SQ20121048399
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月26日 优先权日2012年11月26日
发明者田旭升, 丁炬平, 张仁延, 余强 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司