专利名称：洛氟普啶的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及洛氟普啶的制备方法。
背景技术：
洛氟普啶是由韩国柳韩(Yuhan)公司开发并拥有自主知识产权，该药在2005年9月获韩国FDA批准上市，用于治疗十二指肠溃疡和胃炎。2007年批准治疗胃溃疡、胃食管反流病、功能性消化不良以及根除Hp的适应症。目前葛兰素史克已经获得了该药在韩国和朝鲜之外的世界范围的开发和市场化许可。洛氟普啶作为可逆胃酸分泌抑制剂，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+、K+-ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键使质子泵 失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。洛氟普啶作为唯一一个酸泵拮抗剂(也称为可逆性质子泵抑制剂、钾竞争性酸阻滞剂)，其不但承载了其他质子泵抑制剂(PPI)良好的抑制胃酸分泌功能，同时也摒弃了传统质子泵拮抗剂(PPI)不可逆地、过度的抑制胃酸分泌的缺陷，洛氟普啶可适度抑制胃酸分泌，可逆调节胃酸分泌量以适应胃肠道消化需要。随着消化性溃疡治疗研究工作的进展，洛氟普啶将会成为该治疗领域的一颗新秀。目前，洛氟普啶的合成主要通过以下方法进行(I)以对氟苯胺(a)与氨基腈为原料，通过加成反应成胍合成N- (4-氟苯基)胍碳酸盐(b)；(2)将N- (4-氟苯基)胍碳酸盐(b)与2-甲基乙酰乙酸乙酯在吡啶为缚酸剂的条件下通过成环反应得到4-羟基-2- (4-氟苯胺)-5，6- 二甲基嘧啶(c)；(3)将4-羟基-2- (4-氟苯胺)-5，6-二甲基嘧啶(C)经三氯氧磷氯化得到4-氯-2- (4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(d);(4)将4-氯-2- (4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(d)与1-甲基_1，2，3，4-四氢异喹啉反应30h得到洛氟普啶(e)。其反应流程如下
权利要求
1.一种洛氟普啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤A)将胍盐、碱性物质与2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，在第一溶剂中加热反应，得到2-氨基-4-羟基-5，6- 二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠；B)将所述2-氨基-4-羟基-5，6-二甲基嘧啶与卤代试剂混合，加热反应，得到2-氨基-4-卤代-5，6- 二甲基嘧啶；C)将所述2-氨基-4-卤代-5，6-二甲基嘧啶与1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉混合，在第二溶剂中加热进行4位亲电取代反应，得到2-氨基-4-[3，4- 二氢-1-甲基-2 (IH)-异喹啉基]-5，6-二甲基嘧啶；D)将所述2-氨基-4-[3，4-二氢-1-甲基-2 (IH)-异喹啉基]_5，6- 二甲基嘧啶与酰化试剂混合进行酰化反应后，加入齒代对氟苯与催化剂，在第三溶剂中加热进行2位亲电取代反应后，得到洛氟普啶，所述催化剂为铜粉与碘的混合物或氯化亚铜。
2.一种洛氟普啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤k')将胍盐、碱性物质与2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，在第一溶剂中加热反应，得到 2-氨基-4-羟基-5，6- 二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠；B/ )将所述2-氨基-4-羟基-5，6- 二甲基嘧啶与卤代试剂混合，加热反应，得到2-氨基-4-卤代-5，6- 二甲基嘧啶；C')将所述2-氨基-4-卤代_5，6-二甲基嘧啶与酰化试剂混合进行酰化反应后，加入卤代对氟苯与催化剂，在第三溶剂中加热进行2位亲电取代反应后，得到2 (N)-对氟苯基-4-卤代-5，6- 二甲基嘧啶，所述催化剂为铜粉与碘的混合物或氯化亚铜；D')将所述2 (N)-对氟苯基-4-卤代-5，6-二甲基嘧啶与1-甲基-1,2，3，4-四氢异喹啉混合，在第二溶剂中加热进行4位亲电取代反应，得到洛氟普啶。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A具体为将胍盐与碱性物质在第一溶剂中进行第一次加热至回流反应f 3h后，降温至15°C 25°C，然后加入 2-甲基乙酰乙酸乙酯，进行第二次加热反应，得到2-氨基-4-羟基-5，6-二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述胍盐选自硝酸胍、碳酸胍和盐酸胍中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷和五溴化磷中的一种。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述4位亲电取代反应中还加入缚酸剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酰化试剂为乙酸酐或乙酰5 O
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2位亲电取代反应中还加入强碱性缚酸剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述强碱性催化剂选自氢氧化钠、 氢氧化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。
全文摘要
本发明提供了一种洛氟普啶的制备方法，该方法将胍盐、碱性物质与2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，进行嘧啶成环反应，然后与卤代试剂混合加热反应，得到卤代化合物，进而与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉混合加热反应，得到取代产物，最后在酰化反应后，加入卤代对氟苯与催化剂，加热反应后，得到洛氟普啶。与现有技术相比，首先，本发明以胍盐为起始原料，进行嘧啶成环反应，且无需用到吡啶，降低成本，减少环境污染；其次，本发明在嘧啶成环反应后，进行卤代反应、4位与2位亲电取代反应，并且在2位的亲电取代反应中是先将氨基进行酰化生成酰胺化合物，然后再进行亲电取代反应，使反应易于进行，缩短了反应时间，使反应周期缩短，收率提高。
文档编号C07D401/04GK102993173SQ20121058330
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月28日 优先权日2012年12月28日
发明者宋伟国, 杨大伟, 夏艳, 吕伟香, 张晓攀, 徐文方 申请人:山东大学, 寿光富康制药有限公司