对pI3K 110δ具有选择性的苯并氧氮杂*化合物及使用方法
【专利摘要】苯并氧氮杂式I化合物，包括其立体异构体、互变异构体、代谢物和可药用盐，可用于抑制PI3K的δ同工型，以及用于治疗由脂质激酶介导的病症例如炎症、免疫性病症和癌症。公开了使用式I化合物在哺乳动物细胞中体外、原位和体内诊断、预防或治疗此类病症或相关病理性疾患的方法。
【专利说明】对P13K110 δ具有选择性的苯并氧氮杂苯化合物及使用方法
发明领域
[0001]本发明总体涉及用于治疗由脂质激酶介导的病症例如炎症、免疫学病症和癌症的化合物，更具体地涉及抑制ΡΙ3激酶活性的化合物。本发明还涉及使用化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理性疾患的方法。
[0002]发明背景
[0003]磷脂酰肌醇(PI)是一种在细胞膜中发现的磷脂，其在细胞内信号转导中起着重要作用。已经在多种细胞过程例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫中牵涉经由3’ -磷酸化的磷酸肌醇进行的细胞信号传导(Rameh等人(1999) J.Biol Chem, 274:8347-8350)。负责产生这些磷酸化信号传导产物的酶即磷脂酰肌醇3-激酶(也称为ΡΙ3-激酶或ΡΙ3Κ)最初被鉴定为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性物，其在肌醇环的3’-羟基处对磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(1992)Trends Cell Biol2:358-60)。
[0004]磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇环的3’-羟基残基处对脂质进行磷酸化的脂类激酶(Whitman等人(1988) Nature, 332:664)。通过PI3-激酶产生的3-磷酸化的磷脂(PIP3)充当第二信使，募集具有脂质结合结构域(包括plekstrin同源(PH)结构域)的激酶，如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1 (PDKl)。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的易位，使得Akt与TOKl接触，这导致对Akt进行活化。肿瘤抑制因子磷酸酶即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt活化的负调节剂。PI3-激酶、Akt和TOKl在调节多种细胞过程、包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡和运动性中是重要的，并且是疾病如癌症、糖尿病和免疫炎症的分子机理的重要组成部分(Vivanco等人(2002)Nature Rev.Cancer2:489 ；Phillips 等人(1998)Cancer83:41)。`
[0005]PI3激酶是杂二聚体，其由p85和pllO亚单元组成(Otsu等人(1991)Cell65:91-104 ;Hiles等人(1992)Cell70:419-29)。已经鉴定出四种不同的I型PI3K，称为PI3K a (alpha)、β (beta)、δ (delta)和 y (gamma),每种由不同的 I IOkDa 催化亚单元和调节亚单元组成。更具体地，三种催化亚单元，即PllOa、ρ110β和pllO δ，每种与相同的调节亚单元ρ85相互作用；而口110^与不同的调节亚单元plOl相互作用。这些PI3K中的每种在人类细胞和组织中的表达模式也是不同的。
[0006]pllO δ同工型已经牵涉在与免疫-炎症性疾病相关的生物学功能中，包括来自B-细胞受体、T细胞受体的信号传导，肥大细胞和单核细胞/巨噬细胞的FcR信号传导和破骨细胞功能 / RANKL 信号传导(Berndt 等人(2010)Nature Chemical Biology ；ffilliams等人(2010) Chem.&Biol.17:123-134 ;Chantry 等人(1997) Jour, of Biol.Chem.272(31):19236-19241 ；Deane J 和 Fruman D A(2004)Annu.Rev.Tmmunol.2004.22:563-98 ； Janas等人(2008) The Journal of Immunology, 180:739-746 ；Marone R 等人(2007) Biochim.Biophy.Acta，1784:159-185。PI3K δ基因缺失或选择性引入PI3K δ的催化失活突变体导致B细胞增殖和信号传导的几乎完全缺失，还导致通过T细胞进行的信号传导受损。[0007]发明概述
[0008]本发明涉及式I的苯并氧氮杂苯化合物，其具有PI3激酶抑制活性，且相对于与PllOa同工型的结合而言，选择性结合于pllO δ同工型。
[0009]式I化合物具有以下结构:
【权利要求】
1.选自式I的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中 Z1 是 CR1 ；
Z2 是 CR2 ； Z3是CR3 ;且 Z4 是 CR4。
3.权利要求1的化合物，其中
Z1 是N;
Z2 是 CR2 ；
Z3是CR3 ;且 Z4 是 CR4。
4.权利要求1的化合物，其中 Z1 是 CR1 ； Z2 是N; Z3是CR3 ;且 Z4 是 CR4。
5.权利要求1的化合物，其中 Z1 是 CR1 ；
Z2 是 CR2 ；Z3是N;且
Z4 是 CR4。
6.权利要求1的化合物，其中
Z1 是 CR1 ；
Z2 是 CR2 ； Z3是CR3 ;且
Z4 是 N。
7.权利要求1、2、4和5中任一项的化合物，其中Z1和Z4是CH。
8.权利要求1至7任一项的化合物，其中R2和R3独立选自:具有3-20个环原子的杂环基、_(具有3-20个环原子的杂环基)_(具有3-20个环原子的杂环基)和_(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)，其中杂环基是任选取代的吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、哌嗪-2-酮、吗啉基、四氢批喃基或氧杂环丁烷基。
9.权利要求1至7任一项的化合物，其中R2和R3独立选自^SRl-S(O)R'-S(O)2R'-S (O) 2NR1QRn、-S (O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-S (O) 2_ (具有3_20个环原子的杂环基)和-S (O) 2-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)。
10.权利要求1至7任一`项的化合物，其中R2和R3独立选自:0R1Q、-O-(C1-C12亚烷基)_(具有3-20个环原子的杂环基)、-O-^-C12亚烷基)_(具有5-20个环原子的杂芳基)、-O- (C1-C12 亚烷基)-(C6-C20 芳基)、-O-(C1-C12 亚烷基)-C (=0)-(具有 3-20 个环原子的杂环基)、-0-(具有3-20个环原子的杂环基)、和-0-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)。
11.权利要求1至10任一项的化合物，其中A选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、I，3，4-噁二唑-2 (3H)-酮、呋喃基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4_三唑_5 (4H)-酮、4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6(1H)-酮、四唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吲唑基、3，4-二氢喹啉基和苯并[d]噻唑。
12.权利要求1至10任一项的化合物，其中A选自下列结构:
13.权利要求12的化合物，其中R9是-CH(CH3)20
14.权利要求12的化合物，其中A是任选取代的1H-1，2，4-三唑-5-基。
15.权利要求14的化合物，其中A是2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
16.权利要求12的化合物，其中A是任选取代的吡啶-2-基或吡啶-3-基。
17.权利要求1的化合物，其选自下组: 2-(3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1Η-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基)_5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f][l，4]氧氮杂$、 2- (3-甲基-1- (2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)~9~ (2-(1-甲基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基)_5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f][l，4]氧氮杂萆、 (顺式)-2- (3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-9- (2-(1-甲基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基)_5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f][l，4]氧氮杂苯、 (反式)-2- (3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-9- (2-(1-甲基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基)_5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f][l，4]氧氮杂苯、2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(吡咯烷_1_基甲基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f][l，4]氧氮杂苯、 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f][l，4]氧氮杂箪、 10- ((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(1-异丙基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂苯、 2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6_ 二氢苯并[f]咪唑并[l，2_d] [1,4]氧氮杂苯-9-基)苯磺酰胺、 (4-叔丁基哌嗪-1-基)(2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1，4]氧氮杂苯-10-基)甲酮、 9-((S) -2- ((S)-1-甲基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)-5，6- 二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f] [1,4]氧氮杂萆、 9-((S) -2- ((S)-1-甲基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)-5，6- 二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f] [1,4]氧氮杂苯、 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f][l，4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f][l，4]氧氮杂.苯、 2-(1-异丙基-1!1-1，2，4-三唑-5-基)4-苯基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2_d][1.4]氧氮杂苯-10-磺酰胺、 2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2_d] [1,4]氧氮杂萆-10-基)-N-苯基乙酰胺、 N-苄基-2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2_d][1,4]氧氮杂革-10-基)乙酰胺、.10- (4-叔丁基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 .2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 (S)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷_1_基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1，.2-d]吡唳并[3,4-f] [1,4]氧氮杂苯、 .9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)-5，6- 二氢咪唑并[I, 2-d]吡唳并[3,4-f] [1,4]氧氮杂萆、 .9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)-5，6- 二氢咪唑并[I, 2-d]吡啶并[3，4-f] [1,4]氧氮杂萆、 .9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1，.2-d]吡唳并[3,4-f] [1,4]氧氮杂苯、 . 2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(4-异丙基哌嗪_1_基磺酰基)_5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 . 9-(2-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)-5，6- 二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f] [1,4]氧氮杂苯、 . 1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I,2-d] [1,4]氧氮杂苯-10-基磺酰基)-N, N- 二甲基哌啶-4-胺、 . 10_( 二氢-1H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H，7H, 8H, 9H, 9aH)-基磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 (S)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-(2-(吡咯烷_1_基甲基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 .2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(4-(戊-3-基)哌嗪-1-基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂革、 . 2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-(2-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6- 二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f][l，4]氧氮杂苯、 . 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-((1-甲基哌啶_2_基)甲氧基)-5，6- 二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f] [1,4]氧氮杂革、 .2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [I,.4]氧氮杂.苯-10-基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇、 .10-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 . 10-(1-叔丁基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 . 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)_5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 . 10-(1-叔丁基哌啶-4-基磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基)_5，6_二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 (R)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-(2-(吡咯烷_1_基甲基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 1-(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[I,2-d]吡啶并[3，4-f] [1,4]氧氮杂苯-9-基)吡咯烷-2-基)-N，N-二甲基甲胺，2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)_5，6_二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂.苯、 1-(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[I,2-d]吡啶并[3，4-f] [1,4]氧氮杂萆-9-基)吡咯烷-2-基)-N，N-二甲基甲胺、 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)_5，6_二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂蕈、 (S)-10-(1-(4-叔丁 基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 (R)-10-(l-(4-叔丁 基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并 [f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d][1.4]氧氮杂萆-10-基)乙基)哌啶4-基)丙-2-醇、 10-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(吡啶-3-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][1.4]氧氮杂萆、 10-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(吡啶-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][1.4]氧氮杂萆、 (S)-10-(1-叔丁基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂蕈、 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(1-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 10-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂萆、 10-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)_1Η_吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-10-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂箪、 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(1-(3-吗啉代氮杂环丁烷_1_基)乙基)-5，6_ 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(1-异丙基氮杂环丁烷_3_基)乙氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、9-(1-(3-氟吡啶-4-基)乙氧基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 1-(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I,2-d] [I,4]氧氮杂3-10-基)乙基)-N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺、 2-(1-异丙基-1H-1,2，4-三唑-5-基)-10-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂革、 2-(1-异丙基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-10-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-3-甲基-1!1-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶_4_基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-3-甲基-1!1-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶_4_基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(1-异丙基哌啶_4_基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(1-异丙基哌啶_4_基硫基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(1-异丙基哌啶_4_基亚磺酰基)_5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1041-异丙基哌啶_4_基磺酰基)_5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 1-(4-(2，2，2-三氟-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂革-9-基氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酮、 2-(1-异丙基-1H-1,2，4-三唑-5-基)-9-(1-(1-异丙基哌啶_4_基)乙氧基)_5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I，2-d] [I，4]氧氮杂苯、 2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(1-异丙基氮杂环丁烷_3_基)乙氧基)-5，6_ 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 9-(1-(3-氟吡啶-4-基)乙氧基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [I,4]氧氮杂苯-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、 2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I,2-d] [I,4]氧氮杂萆-10-基磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、 9-(1- (2，4- 二甲基噻唑-5-基)乙氧基)-2- (1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 10-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5，6- 二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[4，3-f] [1,4]氧氮杂苯、 10-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 3-(1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆-9-基氧基)乙基)苯甲臆、 2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [I,4]氧氮杂萆-10-基磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺、 2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [I,4]氧氮杂革-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂萆、 1-(4-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮、 10-(1-异丙基哌啶-4-基硫基)-2-(吡啶-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][1.4]氧氮杂.蕈、 2-甲基-2-(4-(2-(吡啶-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2_d][l，4]氧氮杂萆-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)丙-1-醇、 10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(吡啶-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-甲基-2-(4-(2-(吡啶-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2_d] [1,4]氧氮杂萆-10-基磺酰基)哌啶-1-基)丙-1-醇、 10-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰`基)-2-(吡啶-2-基)-5，6_ 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪_1_基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂革、 2-(1-(1-(2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2_d][1.4]氧氮杂革-10-基)乙基)哌啶-4-基)丙-2-醇、 (4-叔丁基哌嗪-1-基)(2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)_5，6- 二氢咪唑并[I, 2-d]吡啶并[4，3-f][l，4]氧氮杂萆-10-基)甲酮、 10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂革、 10-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4_三唑-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-9-(1-(1-甲基哌啶~4~基)-1H-批唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(1-异丙基哌啶_4_基磺酰基)-5，6_ 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(1-异丙基哌啶_4_基硫基)-5，6_ 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-10-(1-异丙基哌啶_4_基亚磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、. 9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(1-异丙基哌啶_4_基磺酰基)-5，6_ 二氢苯并[f]咪唑并[]，2-d][l，4]氧氮杂苯、 . 2- (4- (9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂萆-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、 .2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-甲基_5_(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂革、 . 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、. 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1,-甲基-2，^ -联哌啶-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 .2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基)-5，6_ 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 . 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-(1-(1-异丙基氮杂环庚烷_4_基)乙氧基)-5，6_ 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 9-(1-异丙基哌啶-3-基氧基)-2-(吡啶-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d].[1,4]氧氮杂蕈、 . 2-(4-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂革-10-基磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、 . 2-(4-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂苯-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺、 . 1-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂革-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶_1_基)_2_甲基丙_2_醇、 . 1-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂革-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇、 . 10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂萆、 .10-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂蕈、 .2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4_三唑-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-9-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆 . 2-(1-异丙基-3-甲基-1!1-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-(四氢-2H-批喃-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂蕈、 .2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂苯、 .2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1,-甲基-2，^ -联哌啶-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1,-甲基-2，^ -联哌啶-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-2-(1-(四氢呋喃-3-基)-1Η-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 2-(1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-1!1-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶_4_基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 (4-叔丁基哌嗪-1-基)(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6- 二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[4，3-f][l，4]氧氮杂苯-10-基)甲酮、 1-叔丁基-4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_5，6-二氢咪唑并[I, 2-d]吡啶并[4，3-f][l，4]氧氮杂苯-10-羰基)哌嗪-2-酮、 9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-10-(1-异丙基哌啶_4_基亚磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 2-(3-甲基-5-(9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆-2-基)-1Η-1，2，4-三唑-1-基)乙醇、 2-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷_1_基)_2_甲基丙-1-醇、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5基)-9-(1-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂苯、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2_d]吡啶并[4,3-f] [1,4]氧氮杂苯-10-羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪_2_酮、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂苯、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(1-异丙基哌啶_4_基磺酰基)-9-甲基_5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂笨、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-异丙基哌啶_4_基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂革、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、
2-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶_1_基)_2_甲基丙-1-醇、2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶_4_基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f][l，4]氧氮杂苯、 2-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d][1,4]氧氮杂.萆-9-基氧基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮、 2-(1-异丙基-3-甲基-1!1-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶_4_基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f] [1,4]氧氮杂萆、 2-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)_2_甲基丙酰胺、 2-(3-甲基-l-(2，2，2-三氟乙基)-1Η-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)_5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f][l，4]氧氮杂苯、2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)~9~ (2-(1-(四氢-2H-吡喃 ~4~ 基)哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)_5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-9-(1-(1-甲基哌啶 ~4~ 基)-1Η_1，`2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 2-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)_2_甲基丙酰胺、 2-(5-(9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)_5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯-2-基)-1Η-1，2，4-三唑-1-基)乙醇、 9-(1-(1-叔丁基哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，`2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-((4-甲基哌嗪_1_基)甲基)环丙氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-异丙基-5-甲基哌啶_3_基氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷_3_基氧基)-5，6_ 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂革、 9-(1-(1-苄基哌啶-3-基)-1Η-吡唑-5-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂蕈、 (R)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-(2-(1-异丙基哌啶_4_基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-甲基-9-(1-(1-甲基哌啶_4一基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 (S)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-(2-(1-异丙基哌啶_4_基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(3-(5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯-9-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙_1_醇、 2-(1-(2-甲氧基丙基)-1!1-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯和 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)~9~ (5-(1-异丙基哌啶_3_基)_1_甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂萆。
18.权利要求1的化合物，其选自下组: 9-[2-(1_叔丁基-4-哌啶基)吡唑-3-基]-2-(2-异丙基-5-甲基_1，2，4_三唑-3-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、 10-(1-叔丁基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂箪、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-(3-甲基氮杂环丁烷_3_基)氧基-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、 1-[4-[1-[2-(2_ 异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[I, 2-d] [I,4]苯并氧氮杂萆-9-基]吡咯烷-2-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-2-醇、 (4-叔丁基哌嗪-1-基)-[9-氟-2- (2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5，6- 二氢咪唑并[1，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆.-10-基]甲酮、 1-[4-[1-[2-(2_异丙基-5-甲基 _1，2，4-三唑-3-基)-5，6-二氢咪唑并[I, 2-d] [I,4]苯并氧氮杂革.-9-基]吡咯烷-2-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-2-醇、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9- (1-异丙基-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)氧基_5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、 [2-(2-异丙基-5-甲基_1，2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2_d] [1,4]苯并氧氮杂革-10-基]-(1-甲基-4-哌啶基)甲醇、 9- [5- [ (4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基]-1-异丙基-吡唑-4-基]-2- (2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5，6`-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、 9-[1_异丙基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡唑-4-基]-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂.苯、 2- (2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9- [5- (1-异丙基-3-哌啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[3-(1_异丙基-3-哌啶基)_1_甲基-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、 [9-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂革.-10-基]-[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)哌嗪-1-基]甲酮、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-(I，2，6-三甲基-4-哌啶基)吡唑-3-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、 9-[3-(环丙基甲基)-1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基]氧基-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d][l，4]苯并氧氮杂蕈、 9-[3-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-[1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-哌啶基]吡唑-3-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂蕈、2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-(1-甲基_4_哌啶基)氮杂环丁烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、 (R)-2-(3-(5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂萆-9-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙_1_醇、(S)-2-(3-(5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5—基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂革-9-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙_1_醇、 1-[2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5，6_二氢咪唑并[I, 2-d] [I,4]苯并氧氮杂3: -9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-2-醇、[1-异丙基-5-[9-[2-(l-甲基-4-哌啶基)吡唑-3-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2_d][1,4]苯并氧氮杂革-2-基]-1，2，4-三唑-3-基]甲醇、(R) -2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(5-(1-异丙基哌啶-3-基)-1_甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂蕈、(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(5-(1-异丙基哌啶-3-基)-1_甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-(1-异丙基-4-哌啶基)氮杂环丁烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] []1，4]苯并氧氮杂苯、(R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基_1Η_1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5，6_ 二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N- 二甲基-四氢吡喃-4-胺、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-(1_异丙基_4_哌啶基)吡唑-3-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、` (S)-10-(l-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、1-异丙基-5-[9-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-3-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d] [I,4]苯并氧氮杂箪-2-基]-1,2，4-三唑-3-胺、 (R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-甲基_5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 (S)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 9-(3-异丁基-1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)氧基-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、 2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[I,2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N- 二甲基-四氢吡喃-4-胺、 (S)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[4，3-f][l，4]氧氮杂苯、 9-[2-(1-乙基-4-哌啶基)吡咯烷-1-基]-2-(2-异丙基-5-甲基_1，2，4_三唑-3-基)-5，6-二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂蕈、 (R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[4，3-f][l，4]氧氮杂苯、 2-(2-异丙基-5-甲基-1,2，4-三唑-3-基)-9-[2-(1-甲基磺酰基_4_哌啶基)吡咯烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-(1-甲基_4_哌啶基)氮杂环丁烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-(1-甲基_4_哌啶基)氮杂环丁烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、 2-[3-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2_d] [I,4]苯并氧氮杂萆-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-1-醇、 2-[3-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基 _1，2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[l，2_d] [I,4]苯并氧氮杂萆-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-1-醇、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-(1_甲基_3_哌啶基)吡咯烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、 2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N- 二甲基-四氢吡喃-4-胺、 2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N- 二甲基-四氢吡喃-4-胺、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-(7-甲基_1，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、 (R)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-10-(1-(1-异丙基哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 (S) -9-氟-2-(1-异丙基-`3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(1-(1-异丙基哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 2- (2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9- [3- (1-异丙基-3-哌啶基)_2_甲基-咪唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-(7-甲基_1，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂蕈、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-(1_甲基_3_哌啶基)吡咯烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-(7-甲基_1，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-(1_甲基_3_哌啶基)吡咯烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂革、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-(1_甲基_3_哌啶基)吡咯烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-(1_甲基_2_哌啶基)吡咯烷-1-基]-5，6- 二氢咪唑并[I, 2-d] [I, 4]苯并氧氮杂萆、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-(1_甲基_2_哌啶基)吡咯烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、 (S) -2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-9- (2-(吡咯烷-1-基甲基)批咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 (R) -2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-9- (2-(吡咯烷-1-基甲基)批咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂笨、 5-[9-[2-(1-叔丁基-4-哌啶基)吡唑-3-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2_d][l，4]苯并氧氮杂苯-2-基]-1-异丙基-1，2，4-三唑-3-胺、 10-[1-(4_叔丁基哌嗪-1-基)乙基]-9-氟-2-(2-异丙基-5-甲基_1，2，4_三唑-3-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、 2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2，4-三唑-3-基)-5，6_ 二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N- 二甲基-四氢吡喃-4-胺、 2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N- 二甲基-四氢吡喃-4-胺、 (R) -2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(1- (4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-9-甲基_5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂苯、 (S) -2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(1- (4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-9-甲基_5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 N, N- 二乙基-2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)_5，6- 二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]四氢吡喃-4-胺、 (R)-1-(4-(1-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂草-10-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇、 N-异丙基-2- [4- [2- (2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)_5，6- 二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-四氢吡喃_4_胺、(S)-1-(4-(1-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆-10-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇、 9-(7-异丙基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂革、 (R)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-10-(1-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-5，6_ 二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂苯、 N, N- 二乙基-2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)_5，6- 二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]四氢吡喃-4-胺、 (S)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-10-(1-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)_5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂革、 N, N- 二乙基-2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)_5，6- 二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂$ -9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]四氢吡喃-4-胺、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-((R)-1-异丙基哌啶_3_基)氮杂环丁烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[I, 2-d] [1,4]氧氮杂萆、N-异丙基-2- [4- [2- (2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)_5，6- 二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂蕈-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-四氢吡喃_4_胺、N-异丙基-2- [4- [2- (2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)_5，6- 二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-四氢吡喃_4_胺、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-甲基_10-[1-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]乙基]_5，6-二氢咪唑并[l，2-d][l，4]苯并氧氮杂苯、l-[l-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆-9-基]吡咯烷-2-基]-N，N- 二甲基-甲胺、 (R) -2- (4-(1-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d] [I, 4]氧氮杂苯-10-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇、1-[1-[2-(2_ 异丙基-5-甲基-1,2，4-三唑-3-基)-5，6_ 二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂蕈-9-基]吡咯烷-2-基]-N，N- 二甲基-甲胺、 1-[4-[1-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)_9_甲基_5，6-二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂蕈-10-基]乙基]哌嗪-1-基]-2-甲基-丙-2-醇、 (S) -2- (4-(1-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆-10-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇、 (R)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4_ 三唑-5-基)-10-(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、
(S)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4_ 三唑-5-基)-10-(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂革、 (R) -2- (3- (5- (9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂蕈-10-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、 2-[4-[9-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1,4]苯并氧氮杂苯_-10-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-四氢吡喃-4-胺、 (R) -2- (3- (5- (9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6- 二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮杂苯-10-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、 (R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-甲氧基_5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆、 (S)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-甲氧基_5，6-二氢苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1,4]氧氮杂苯、 9-氟-2- (2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-10- [5-(1-异丙基_3_哌啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂革、 9-氟-2- (2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-10- [5- (1-异丙基-3-哌啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂革、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4_三唑-3-基)-9-[5-(1_异丙基_3_哌啶基)_1Η_批唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[5-(1-异丙基_3_哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、 2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5，6_ 二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N- 二甲基-四氢吡喃-4-胺、 2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[I, 2-d] [1,4]苯并氧氮杂革-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N- 二甲基-四氢吡喃-4-胺、 (S)-2-(4-(1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑 ~5~ 基)_5，6- 二氢咪唑并[I, 2-d]吡啶并[4，3-f] [1,4]氧氮杂萃-10-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙_1_醇、 (R) -2-(4-(1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑 ~5~ 基)-5，6- 二氢咪唑并[I,2-d]吡啶并[4，3-f] [1,4]氧氮杂苯-10-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙_1_醇、 9-[5-(4-异丙基-1-甲基-哌嗪-2-基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-(2-异丙基-5-甲基-1,2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、 9-[5-[(3R)-3-异丙基-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吡唑-4-基]-2-(2-异丙基-5-甲基-1,2，4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、 10-[(IR)-1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基]-2-(2-异丙基-5-甲基_1，2，4_三唑-3-基)-9-甲氧基-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[2-(1_异丙基_3_哌啶基)咪唑-1-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂草、 2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)~9~ (5-(1-异丙基哌啶_3_基)_1_甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d]吡啶并[3，4-f][l，4]氧氮杂萆、 10-[(1S)-1_(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基]-2-(2-异丙基-5-甲基_1，2，4_三唑-3-基)-9-甲氧基-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂苯、 2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-9-[5-(4_异丙基吗啉-2-基)_1_甲基-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆、` 9-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-10-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5，6- 二氢咪唑并[1，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆和 10-[1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-9_氟-2-(2-异丙基-5-甲基_1，2，4_三唑-3-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-d] [1,4]苯并氧氮杂萆。
19.药物组合物，其由权利要求1至18任一项的化合物和可药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂组成。
20.根据权利要求19的药物组合物，还包含化疗剂。
21.用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至18任一项的化合物与可药用载体组合。
22.治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向患有疾病或病症的患者施用治疗有效量的权利要求1至18任一项的化合物，所述疾病或病症选自癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能病症和神经学病症、和由PI3激酶的pllO δ同工型介导的疾病或病症。
23.权利要求22的方法，其中所述疾病或病症是免疫病症。
24.权利要求22的方法，其中所述疾病或病症是全身性炎症和局部炎症、关节炎、与免疫抑制有关的炎症、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、合格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/全身性硬化症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病。
25.权利要求24的方法，其中所述疾病或病症是类风湿性关节炎。
26.权利要求22的方法，其中所述疾病或病症是选自以下的癌症:乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓性病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金瘤、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素癌、肾癌和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞白血病、髓性白血病、口腔癌和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
27.权利要求22的方法，其中所述疾病或病症是选自以下的造血系统恶性肿瘤:白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥散性大细胞造血淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)和髓细胞白血病(MCL)。
28.权利要求22的方法，还包括施用额外的治疗剂，所述额外的治疗剂选自化疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经营养因子、用于治疗心血管病症的药物、用于治疗肝病的药物、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药物、用于治疗糖尿病的药物，以及用于治疗免疫缺陷病症的药物。
29.用于治疗由PI3激酶的pllOδ同工型介导的疾患的试剂盒，其包括: a)权利要求19的第一药物组合物；和 b)使用说明书。
30.权利要求1至18任一项的化合物，其用作药物。
31.权利要求1至18任一项的化合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症:癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、`炎症、代谢/内分泌功能病症和神经学病症、和由PI3激酶的PllO δ同工型介导的疾病或病症。
32.权利要求1至18任一项的化合物在制备用于治疗癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能病症和神经学病症的药物中的用途。
33.权利要求1至18任一项的化合物的用途，其用于治疗癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能病症和神经学病症。
34.如上文描述的本发明。
【文档编号】C07D498/04GK103562210SQ201280014479
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年3月20日 优先权日:2011年3月21日
【发明者】R·埃利奥特, E·甘西亚, R·海尔德, T·赫夫龙, B·萨菲纳, E·M·苏厄德, S·施塔本, D·P·萨瑟琳, B·瓦什考伊茨, 魏斌清 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司