用于制备替诺福韦的方法
【专利摘要】本发明提供一种用于制备替诺福韦的方法，该方法是使用离子络合物通过使替诺福韦的膦酸酯脱烷基化来进行的。本发明还提供一种使用本发明的替诺福韦来制备替诺福韦酯或其盐的方法。
【专利说明】用于制备替诺福韦的方法
[0001]优先权
[0002]本申请要求2011年11月16日提交的在第3930/CHE/2011号印度临时申请下的权益，将其每项内容引入本文作为参考。
发明领域
[0003]本发明一般地涉及一种通过用离子络合物使替诺福韦的膦酸酯脱烷基化而制备替诺福韦的方法，涉及一种使替诺福韦转变成替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil)及其药学上可接受的盐的方法，并涉及含有其的药物组合物。
_4] 发明背景
[0005]替诺福韦，也称为9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)，是由下式I
的结构来表示的:
[0006]
【权利要求】
1.一种用于制备替诺福韦的方法；其包括:用适合的脱烷基化离子络合物使式II的(R)-9-[2-( 二烷基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤脱烷基化；
2.权利要求1所述的方法，其进一步包括将所述替诺福韦转变成替诺福韦酯或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的方法，其中所述CV4烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基和异丁基。
4.权利要求1所述的方法，其中所述〃Alk〃表示乙基。
5.权利要求1所述的方法，其中所述适合的脱烷基化离子络合物是酰胺与酸的络合物。
6.权利要求5所述的方法，其中所述酰胺选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮及其混合物。
7.权利要求5所述的方法，其中所述酸选自盐酸、氢溴酸、正磷酸、硫酸等及其混合物。
8.权利要求5所述的方法，其中所述适合的脱烷基化离子络合物是二甲基甲酰胺与盐酸的络合物。
9.权利要求5所述的方法，其中所述酰胺与酸的摩尔比为约1:0.5至1: 3。
10.权利要求1所述的方法，其中所述适合的脱烷基化离子络合物是铝盐与酰胺-酸试剂的络合物。
11.权利要求10所述的方法，其中所述铝盐选自氯化铝、溴化铝、碘化铝及其混合物。
12.权利要求10所述的方法，其中所述酰胺-酸试剂包括酰胺与酸的络合物。
13.权利要求12所述的方法，其中所述酰胺选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮及其混合物。
14.权利要求12所述的方法，其中所述酸选自盐酸、氢溴酸、正磷酸、硫酸等及其混合物。
15.权利要求12所述的方法，其中所述酰胺与酸的络合物是二甲基甲酰胺与盐酸的络合物。
16.权利要求10所述的方法，其中所述铝盐与酰胺-酸试剂的络合物是氯化铝、二甲基甲酰胺与盐酸的络合物。
17.权利要求1所述的方法，其中所述适合的脱烷基化离子络合物是铝盐与胺的络合物。
18.权利要求17所述的方法，其中所述铝盐选自氯化铝、溴化铝、碘化铝及其混合物。
19.权利要求17所述的方法，其中所述胺选自:式(R)2NH的化合物，其中R表示直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、芳基或芳烷基；式NRaRbRc的化合物，其中Ra、Rb和Re独立地表示氢、芳基或直链或支链的C1-C4烷基，或者Ra、Rb或Re可以与氮形成环状的环。
20.权利要求19所述的方法，其中所述直链或支链的C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；所述直链或支链的C2-C6链烯基选自次乙基或乙烯基、丙烯基或烯丙基、1-丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正-戊烯基或己烯基；所述C3-C7环烷基选自环丙基、环己基；所述芳基选自苯基、萘基等；和所述芳烷基选自苄基、1-苯乙基等。
21.权利要求17所述的方法，其中所述胺选自二乙胺、二异丙胺、二正丙胺、二烯丙基胺、二苯胺、二苄胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二甲基乙胺、N，N-二乙基甲胺、N，N-二甲基丁胺、N，N-二甲基苯胺、N, N-二乙基苯胺、N-甲基-N-乙基苯胺、N-甲基-N-异丙基苯胺、1-N，N-二甲基萘、2-N，N-二甲基萘、二环丙基胺、二环己基胺、吡啶、2，6- 二甲基吡啶及其混合物。
22.权利要求17所述的方法，其中所述胺是以其游离胺或其可接受的盐的形式。
23.权利要求17所述的方法，其中所述铝盐与胺的络合物选自氯化铝-三甲胺.HCU氯化铝-二异丙胺、氯化铝-二乙胺和氯化铝_2，6- 二甲基吡啶。
24.权利要求1所述的方法，其中所述式II的化合物不是以分离的形式。
25.权利要求24所述的方法，其中所述方法避免了在脱烷基化之前去除反应溶剂的步骤，在脱烷基化中制备了所述式II的化合物。
26.权利要求1所述的方法，其中所述脱烷基化是在适合的溶剂中进行的，其中所述适合的溶剂选自:酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮及其混合物；亚砜，如二甲基亚砜等；及其混合物。
27.权利要求26所述的方法，其中所述适合的溶剂是二甲基甲酰胺。
28.权利要求1所述的方法，其中所述脱烷基化反应是在约环境温度至约110°C的温度下进行的。
29.权利要求1所述的方法，其中所述脱烷基化反应是在约85°C至约100°C的温度下进行的。
30.一种用于制备替诺福韦的方法,其包括: a)用适合的脱烷基化离子络合物，使式II的(R)-9_[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤脱烷基化；和
31.权利要求2所述的方法，其中所述药学上可接受的盐选自富马酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、阿魏酸盐等。
32.权利要求2所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是富马酸盐。
33.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-32所述的替诺福韦酯或其药学上可接受的盐，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂。
【文档编号】C07F9/6561GK103917550SQ201280054662
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年11月15日 优先权日:2011年11月16日
【发明者】V·S·K·因杜库里, S·R·霍加, S·R·戈安特拉, S·哈娃 申请人:劳拉斯实验室私人有限公司