一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯的制备方法。本发明采用相转移催化剂四丁基溴化铵催化成酯反应，得到白色结晶固体即为阿司匹林丁香酚酯。本发明通过化学反应，降低阿司匹林和丁香酚的刺激性、易氧化性和不稳定性，同时未改变发挥临床作用的结构部位，在体内经酶作用下释放出阿司匹林和丁香酚两种原药协同发挥作用，具有更好的药理作用。该制备方法产率高，后处理简单，是一种绿色环保的阿司匹林丁香酚酯的制备方法。
【专利说明】一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯新的相转移催化的制备方法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 炎症是威胁人类和动物健康的一种常见病和多发病，糖皮质激素类留体抗炎药能 有效控制感染性炎症和非感染性炎症，但长期使用易引起肾上腺皮质的功能衰退等并发 症。而非留体抗炎药通常比留体抗炎药毒副作用小得多，阿司匹林就是具有优良抗炎镇痛 作用的非留体抗炎药代表。为了有效控制相关炎症疾病，开发新型、高效、安全的非留体抗 炎药一直是新药研发的热点。
[0004] 丁香酚系中药桃金娘科属植物丁香挥发油中的主要成分。药理研究结果表明，其 具有解热、镇痛、抗炎、抗氧化、抗血栓形成等药理活性。但是丁香酚中含有酚羟基，具有挥 发性和刺激性，室温放置也不稳定，影响了其应用。此外，阿司匹林长期大量的使用对胃肠 道也有损伤。
[0005] 中国专利公开一种"丁香酚阿司匹林酯药用化合物及其制剂和制备方法"（ZL2008 1 0017950. X)，该方法将乙酰水杨酸用二氯亚砜制备得到其酰氯，然后将酰氯稀释后（苯 或三氯甲烷）冰浴条件下滴加到丁香酚的水溶液中，该水溶液中含有氢氧化钠和聚乙二 醇-1000 (PEG-1000)，滴加完毕后继续反应2-5h，静置分层，有机相减压浓缩得固体物，用 甲醇重结晶可得化合物阿司匹林丁香酚酯。该反应产率低，反应时间较长；选用的稀释溶剂 毒性较大；相转移催化剂PEG-1000容易与有机溶剂、水溶液、反应产物形成粘稠状混合物， 使得后处理繁琐，导致产率不高，影响阿司匹林丁香酚酯的应用。
【发明内容】
[0006] 为了消除丁香酚和阿司匹林的副作用，提高阿司匹林丁香酚酯的产率，本发明的 目的在于提供一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯的新的制备方法。本发明利用前药原理， 通过化学反应使阿司匹林丁香酚结合，屏蔽羧基和酚羟基，形成了新的药用化合物阿司匹 林丁香酚酯。
[0007] 本发明的目的是采用如下技术方案来达到： 一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯的制备方法，其特征在于：在装有电热磁力搅拌器、 回流装置的圆底烧瓶中加入乙酰水杨酸(阿司匹林)，氯化亚砜（S0C12)，滴入10滴N, N-二 甲基甲酰胺（DMF)，缓慢加热到70°C保温反应2h，用氢氧化钠（NaOH)水溶液中和反应释放 的酸性气体，减压（_〇. 08 Mpa)蒸除未反应的氯化亚砜，将生成的酰氯稀释于新蒸的有机溶 剂四氢呋喃（THF)中待用；在三口圆底烧瓶中加入丁香酚，5%的相转移催化剂四丁基溴化 铵（TBAB)和氢氧化钠水溶液，搅拌混匀，冰浴条件下滴加上述酰氯溶液；滴加完毕后继续 反应0.5 h，滴加期间不断补充氢氧化钠水溶液，保持溶液的pH?10,使反应溶液呈碱性； 反应完毕后抽滤得白色固体，分别用氢氧化钠水溶液和蒸馏水洗涤，最后用甲醇重结晶得 白色结晶固体即为阿司匹林丁香酚酯。
[0008] 其结构式如下：
【权利要求】
1. 一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯的制备方法，其特征在于：在装有电热磁力搅拌 器、回流装置的圆底烧瓶中加入乙酰水杨酸(阿司匹林)，氯化亚砜，滴入10滴N，N-二甲基 甲酰胺，缓慢加热到70°C保温反应2h，用氢氧化钠水溶液中和反应释放的酸性气体，减压 (-0. 08 Mpa)蒸除未反应的氯化亚砜，将生成的酰氯稀释于新蒸的有机溶剂四氢呋喃（THF) 中待用；在三口圆底烧瓶中加入丁香酚，5%的相转移催化剂四丁基溴化铵和氢氧化钠水溶 液，搅拌混匀，冰浴条件下滴加上述酰氯溶液；滴加完毕后继续反应〇. 5 h，滴加期间不断补 充氢氧化钠水溶液，保持溶液的pH?10,使反应溶液呈碱性；反应完毕后抽滤得白色固 体，然后分别用氢氧化钠水溶液和蒸馏水洗涤，最后用甲醇重结晶得白色结晶固体即为阿 司匹林丁香酚酯。
【文档编号】C07C67/14GK104151167SQ201310176925
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2013年5月14日 优先权日:2013年5月14日
【发明者】李剑勇, 刘希望, 杨亚军, 张继瑜 申请人:中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所