D-苯甘氨酸和dl-苯甘氨酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法。所述方法包括以下步骤：将DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物直接投料，装于搪玻璃反应釜中反应，生成物取样进行HPLC分析，当原料DL-扁桃酸或者D-扁桃酸含小于2%时，结束反应，加入去离子水和活性炭升温至物料完全溶解后过滤，滤液进入结晶斧结晶，结晶产物加入去离子水进行甩虑洗涤，得到白色结晶物料，装入减压烘箱进行真空干燥处理，即可得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸。本发明利用活泼的酰胺基化合物，尤其是氨基磺酸与DL-扁桃酸或D-扁桃酸一步法反应得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸，此种方法收率高、副产物少、纯度高、原材料简单易得，实际应用和工业化前景好。
【专利说明】D-苯甘氨酸和DL-苯甘氨酸的合成方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及医药化工中间体生产领域，具体涉及DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的制备方法。。
【背景技术】
[0002]DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸是合成氨苄青霉素和头孢氨苄的原料，在医、兽药领域有着广泛应用。DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸有多种合成方法，最常见的方法是苯甲醛、氰化钠和铵盐反应生成苯海因，然后酸解得到苯甘氨酸。此法使用剧毒的氰化物，应用受到极大限制。
[0003]2003年，《应用化工》第五卷32期，46 — 51页报道了张静等人，运用对羟基扁桃酸氨基磺酸一步反应得到对羟基苯甘氨酸，路线如下:
该研究表明，扁桃酸或者取代的扁桃酸的羟基容易被氨化。
[0004]1999年，《黑龙江医药科学》第六卷22期，29— 30页，报道了周淑晶等人以扁桃酸为中间体，与尿素环合，然后水解得到苯甘氨酸，路线如下:
该方法产物收率低，中间过程繁琐，合成过程中，应用到氢氧化钡，成本高，难以大范围推广。
[0005] 申请人:长期从事扁桃酸结构研究，机理分析表明，扁桃酸的羟基是非常活泼的基团，容易和活泼的酰胺基化合物(氨基磺酸，氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺，尿素等)反应，得到苯甘氨酸。尽管扁桃酸的羟基很活泼，但仍不能直接和氨气或者氨水反应。。
【发明内容】
[0006]本发明针对现有DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成的技术问题，提供一种收率高、副产物少、纯度高、原材料简单易得、三废少，且可综合利用、极具生产价值的，以氨基磺酸和DL-扁桃酸或D-扁桃酸为原料，一步反应生成DL-苯甘氨酸或D -苯甘氨酸的方法。
[0007]本发明解决上述技术问题的技术方案如下:DL_苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法包括以下步骤:
(1)将DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物直接投料，装于搪玻璃反应釜中加热反应；
(2)对步骤(I)中的生成物取样，进行HPLC分析，原料DL-扁桃酸或者D-扁桃酸含小于2%时，结束反应；
(3)在步骤(2)所得生成物中加入去离子水和活性炭进行升温处理，物料完全溶解后，过滤，滤液进入结晶斧结晶；
(4)结晶结束后，对步骤(3)中的结晶产物加入去离子水进行洗涤甩虑，得到白色结晶物料；
(5)将步骤(4)所得的结晶物料装入减压烘箱进行真空干燥处理，即可得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸。
[0008]本发明在上述技术方案的基础上，做了以下改进。
[0009]优先地，所述步骤(I)中的DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物的重量比为1:5?8:0.5?1:07?0.8。
[0010]优先地，所述步骤(I)中反应温度为20?60°C，反应时间为2?10小时。
[0011 ] 优选地，所述步骤(I)的酰胺基化合物，包括氨基磺酸，氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺等，优选氨基磺酸。
[0012]优先地，所述步骤(3)中加入的去离子水和活性炭与步骤(I)中DL-扁桃酸或者D-扁桃酸加入量的重量比分别为5?6:1和0.01:1。
[0013]优先地，所述步骤(3)中活性炭反应温度为80?90°C，滤液结晶温度为O?5°C，结晶时间为5?10小时。
[0014]优选地，所述步骤(4)中的去离子水加入量与步骤(3)中结晶产物重量比为
0.1:1，去离子水温度为O?5°C。
[0015]优选地，所述步骤(5)中的结晶物料真空干燥的温度为40?60°C，时间为4?6小时。
[0016]本发明针对现有DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成的技术问题，提供一种DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成新工艺，其有益效果在于:本发明利用活泼的酰胺基化合物，尤其是氨基磺酸与DL-扁桃酸或D-扁桃酸一步法反应得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸，此种方法收率高、副产物少、纯度高、原材料简单易得、三废少，且可综合利用、极具生产价值的，实际应用和工业化前景好。
【具体实施方式】
[0017]为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面对本发明作进一步详细描述，应当理解，此处所描述的具体方案仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0018]以下为本发明的技术路线:
1、以DL-扁桃酸和活泼的酰胺基化合物，如氨基磺酸，氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺等为原料，一步反应得到DL-苯甘氨酸。
[0019]2、以D-扁桃酸和活泼的酰胺基化合物，如氨基磺酸，氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺等为原料，一步反应得到D-苯甘氨酸。
[0020]
将DL-扁桃酸或者D-扁桃酸I份，去尚子水5?8份，浓氨水0.5?I份，酰胺基化合物，如氨基磺酸等0.7?0.8份，加入到搪玻璃反应釜中，在20?60°C条件下，反应2?10小时，取样，HPLC分析，当原料DL-扁桃酸或者D-扁桃酸小于2%时，结束反应；加入去离子水5?6份，活性炭0.01份，升温至80?90°C，物料完全溶解后，过滤，滤液进结晶釜，在温度为O?5°C条件下，结晶5?10小时；结晶物料甩滤，用0.1份温度为O?5°C的去离子水洗涤，得到白色结晶物料进入减压烘箱，在温度为40?60°C，真空干燥4?6小时，即可得到0.85?0.9份DL-苯甘氨酸或者D-苯甘氨酸，产物收率为85?90%。甩滤的滤液中主要成分是铵盐，减压浓缩后，水循环套用，蒸干的硫酸铵等铵盐可以做复合肥。
[0021 ] 下边以四个实施例对本发明DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成做进一步详细描述。
[0022]实施例1 DL-扁桃酸150g，800g去离子水，含量为27%的浓氨水80g，108g氨基磺酸，加入3000ml三口瓶中，在50°C温度下反应6小时，取样，HPLC分析，原料DL-扁桃酸归一法含量为
1.2%时，结束反应，加入去离子水750g，活性炭1.5g，升温至80?90°C，物料完全溶解后，趁热过滤，滤液收集在三角瓶中放入冰箱，在O?5°C条件下过夜，甩虑，用15 g温度为O?5°C去离子水洗涤，得到白色结晶物料，放入减压烘箱，40?60°C，真空干燥6小时，即可得到133 g DL-苯甘氨酸，本实施例中，DL-苯甘氨酸收率为88.0%。
[0023]实施例2
D-扁桃酸150g，800g去离子水，含量为27%的浓氨水80g，106g氨基磺酸，加入3000ml三口瓶中，在温度40°C条件下反应10小时，取样，HPLC分析，原料DL-扁桃酸归一法含量为1.8%时，结束反应，加入去离子水750g，活性炭1.5g，升温至80?90°C，物料完全溶解后，趁热过滤，滤液收集在三角瓶中放入冰箱，在O?5°C温度条件下过夜，甩滤，用15 g温度为O?5°C去离子水洗涤，得到白色结晶物料，放入减压烘箱，40?60°C，真空干燥4小时，即可得到130g D-苯甘氨酸，本实施例中，D-苯甘氨酸收率为86.1%。
[0024]实施例3
DL-扁桃酸50 kg, 280 kg去离子水，含量为27%的浓氨水40 kg, 36 kg氨基磺酸，加入到1000L搪玻璃反应釜瓶中，在60°C条件下反应8小时，取样，HPLC分析，原料DL-扁桃酸归一法含量为1.6%时，结束反应，加入去离子水320 kg，活性炭0.5 kg，升温至80?90°C，物料完全溶解后，趁热过滤，滤液进入另一 1000L搪玻璃结晶釜中，夹套通入冷冻盐水，控制温度在O?5°C，结晶8小时，甩滤，用5 kg温度为O?5°C的去离子水洗涤，得到白色结晶物料，进入减压干燥箱，在温度万为40?60°C条件下，真空干燥4小时，即可得到43.4kg DL-苯甘氨酸，本实施例中，DL-苯甘氨酸收率为87.1%。
[0025]实施例4
D-扁桃酸60kg，300kg去离子水，含量为27%的浓氨水40 kg，42 kg氨基磺酸，加入到1000L搪玻璃反应釜瓶中，在50°C下反应10小时，取样，HPLC分析，原料D-扁桃酸归一法含量为1.5%时，结束反应，加入去离子水320 kg,活性炭0.6 kg,升温至80?90°C，物料完全溶解后，趁热过滤，滤液进入另一 1000L搪玻璃结晶釜中，夹套通入冷冻盐水，控制温度在O?5°C，结晶10小时，甩滤，用6 kg温度为O?5°C去离子水洗涤，得到白色结晶物料，进入减压干燥箱，40-60°C温度条件下，真空干燥5小时，即可得到50.8 kg D-苯甘氨酸，本实施例中，D-苯甘氨酸收率为85.2%。
[0026]以上所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本【技术领域】的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法包括以下步骤: (1)将DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物直接投料，装于搪玻璃反应釜中加热反应； (2)在步骤(I)所得生成物中加入去离子水和活性炭进行升温处理，物料完全溶解后，过滤，滤液进入结晶斧结晶； (3)结晶结束后，对步骤(2)中的结晶产物加入去离子水进行甩虑洗涤，得到白色结晶物料； (4)将步骤(3)所得的结晶物料装入减压烘箱进行真空干燥处理，即可得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸。
2.根据权利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤(1)中的DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去离子水、浓氨水和酰胺基化合物的重量比为1:5?8:0.5 ?1:07 ?0.8。
3.根据权利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤Cl)中反应温度为20?60°C，反应时间为2?10小时。
4.根据权利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤(O的酰胺基化合物，包括氨基磺酸，氨基甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺等，优选氨基磺酸。
5.根据权利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤(2)中加入的去离子水和活性炭与步骤(I)中DL-扁桃酸或者D-扁桃酸加入量的重量比分别为5?6:1和0.01:1。
6.根据权利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤(2)中活性炭反应温度为80?90°C，滤液结晶温度为O?5°C，结晶时间为5?10小时。
7.根据权利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤(3)中的去离子水加入量与步骤(3)中结晶产物重量比为0.1:1，去离子水温度为O?5°C。
8.根据权利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步骤(4)中的结晶物料真空干燥的温度为40?60°C，时间为4?6小时。
【文档编号】C07C229/36GK104370765SQ201310349045
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年8月13日 优先权日:2013年8月13日
【发明者】钟林, 陈鹏, 吴佳伟 申请人:成都化工股份有限公司