制备3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁亚胺的方法及所制产品的用途
【专利摘要】本发明公开了一种制备3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁亚胺的方法及所制产品的用途，所制得的3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亚胺收率为30—35%，纯度为99.0—99.5%（HPLC法检测），可以作为瑞格列萘胺制备过程中杂质检测的标准品，也可以经催化加氢后制备高纯度的瑞格列萘胺或者酸解制备3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁酮，所制得的3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁酮能够作为合成瑞格列萘胺或者3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亚胺的原料进行循环利用，避免了原料的浪费。本发明适用于瑞格列萘胺的合成。
【专利说明】制备3-甲基-1-[2- (1-哌啶基)苯基]丁亚胺的方法及所制产品的用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物中间体合成领域，涉及一种瑞格列萘胺合成中的重要杂质，具体涉及一种3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺的制备方法及所制产品的用途。
【背景技术】
[0002]瑞格列奈是非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，临床上主要用于治疗饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的II型糖尿病，疗效确切，剂量小，副作用较低。
[0003]瑞格列奈胺(3-甲基-1-[2_(1_哌唳基)苯基]丁胺)是合成抗糖尿病药物瑞格列奈的一种重要中间体。文献《中国医药工业杂志》曾报道了瑞格列奈胺的合成(2008，第39卷，第10期)，其中3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁肟经硼氢化钠和氯化镍还原制备瑞格列奈胺，其过程及结构如下图所示:
【权利要求】
1.一种制备3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺的方法，其特征在于它采用高压加氢的方法，化学反应式如下:
2.根据权利要求1所述的制备3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺的方法，其特征在于它按照以下步骤顺序进行: 将3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁肟溶解于93%乙醇中，充分搅拌使其溶解，与雷尼镍一起加入到高压釜中； 将高压釜密封，置换釜内的气体，氮气置换三次后，再用氢气置换三次，调转速为200-400r/min，温度为40_80°C，压力为3.0-5.0MPa，当体系压力2h内不变时，停止反应；将反应液从高压釜倒出，过滤催化剂并用无水乙醇洗涤，将滤液收集、浓缩，得到油状液体，柱层析得到淡黄色油状液体，即3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺。
3.根据权利要求2所述的制备3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺的方法，其特征在于:3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁肟与雷尼镍的重量比为5-25:1。
4.根据权利要求2所述的制备3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺的方法，其特征在于:3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁肟的重量与93%乙醇的体积比为1:50-60，比例关系为克:毫升。
5.3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺的一种用途，其特征在于:所述3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺由权利要求1-5中任一项所述的制备3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺的方法制得，它用于制备瑞格列萘胺或3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁酮。
6.根据权利要求5所述的3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺的用途，其特征在于它用于制备瑞格列萘胺的方法的化学式如下:
7.根据权利要求6所述的3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺的用途，其特征在于，瑞格列奈胺的制备按照以下步骤顺序进行: 将3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺加入到高压釜中，加入钯碳，并加入无水乙醇；保持反应温度40-60°C，反应压力为0.3-0.5MPa ;反应4_6h后，过滤，收集滤液，浓缩即得到瑞格列奈胺。
8.根据权利要求7所述的3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁亚胺的用途，其特征在于: 所述的3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺与钯/碳的重量份数比为20-50:1 ;所述的3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁亚胺的重量，与无水乙醇的体积比为1:8-10,其中重量与体积的比例关系为克:毫升。
9.根据权利要求5所述的3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁亚胺的用途，其特征在于它用于制备3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁酮的方法的化学式如下:
10.根据权利要求9所述的3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亚胺的用途，其特征在于，3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁酮的制备按照以下步骤顺序进行: 将5.0重量份的3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亚胺中加入40-60体积份的5-10%硫酸或5-10%磷酸，常温搅拌40min后，加入二氯甲烷进行萃取，合并有机相回收溶剂，得到3-甲基-l-[2-(l-哌啶 基)苯基]丁酮，其中重量与体积的比例关系为克:毫升。
【文档编号】C07D295/135GK103483295SQ201310457408
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月30日 优先权日:2013年9月30日
【发明者】张越, 宋海文, 于奕峰, 刘婷婷, 杜曼, 徐世霞 申请人:河北科技大学