一种药物中间体苯并噁嗪酮衍生物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种药物中间体苯并噁嗪酮衍生物的合成方法，所述合成方法为：在酸存在下，于有机溶剂中，苯并噁唑类化合物与芳甲酰基甲酸类化合物反应，从而得到所述药物中间体苯并噁嗪酮衍生物。所述合成方法具有诸多优点，例如易于操作、产物纯度和产率高、温度适宜等，为药物中间体苯并噁唑类衍生物的合成提供了新的反应路径，具有良好的研究价值与潜力。
【专利说明】一种药物中间体苯并噁嗪酮衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明提供了一种药物中间体的合成方法，更特别地，提供了一种药物中间体苯并[1，4]噁嗪-2-酮类衍生物的合成方法，属于杂环化合物的合成领域。
【背景技术】
[0002]苯并噁嗪衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的医药用途和其他用途，例如:
[0003]1.苯并[1，4]噁嗪-2-酮经过还原而制得的二氢苯并[1，4]噁嗪_2_酮在多种药物例如抗抑郁剂、钙拮抗剂、抗炎剂、抗菌剂和抗微生物剂等常用作重要的手性构建片段(Magnus Rueping 等人，“Remarkably Low Catalyst Loadingin BlOSted Acid Catalyzed Transfer Hydrogenat -1ons:EnantioselectiveReduction of Benzoxazines, Benzothiazines, and Benzoxazinones，，，Angew.Chem.1nt.Ed.，2006，45，6751-6755 ;Zhou_Yang Xue 等人，“The First General,HighlyEnantioselective Lewis Base Organocatalyzed Hydrosilylation of Benzoxazinonesand Quinoxalinon-es”，Adv.Synth.Catal., 2010, 352, 2132-2136)。
[0004]I1.由7-( 二乙氨基)-3-甲基-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-2-酮合成得到的7-( 二乙氨基)-3_甲基-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-2-硫酮可用于Hg(II)离子的灵敏性检测(Qian-Qian Zhang等人,“A selective, sensitive probe for mercury (II) ions based onoxazine-thione，，，Tetrahedron Letters, 52 (2011) 595-597)。
[0005]II1.与7_氨基香?素相比,7_ ( 二甲氨基)-3-取代-2H-苯并[b] [1，4] Il惡嗪-2-酮显不出了红移的强突光(Glaude Trebaul 等人，“Synthesis and FluorescenceAnalysis of3-Substituted7-Dialkylamino-2H-l, 4-benzoxaz-1n-2_ones，，，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1987，60，2657-2662)。
[0006]IV.7-羟基-3，8- 二甲基-1，4_苯并噁嗪_2_酮可用来制备用于PUVA中的制斑素(Psoralen),所述PUVA可用来治疗皮肤病(Adriana Chilin等人,“Synthesisof Furo[3, 2-g] [I, 4] Benzoxaz in-3-ones, New Psoralen Isosters，，，Eur.J.0rg.Chem.，2002，1937-1940)。
[0007]V.2H-1, 4-苯并噁嗪结构可引入到多种天然物质和生物活性化合物中，这些化合物可具有抗癌、抗菌、抗肿瘤和抗风湿活性，而2H-1，4-苯并噁嗪-2-酮也具有生物活性(Demetrios N.Nicolaides 等人，“Synthes-1s and BiologicalEvaluation of Benzo [7，8] chromeno [5，6_b] [1，4] oxazin-3-ones，，，J.HeterocylicChem.，2004，41，605-611)。
[0008]此外，苯并噁嗪衍生物还存在其它多种用途，也正是由于其作为多种药物中间体的优良性能，而得到了广泛的关注，人们对其合成方法进行了大量研究。
[0009]Zhou-Yang Xue 等人(“The First General, Highly Enantioselective LewisBase Organocatalyzed Hydrosilylation of Benzoxazinones and Quinoxalinones，，，Adv.Syn.&Cat.，2010)公开了 2_氨基苯酹与α -酮酯在无水乙醇中反应得到苯并噁嗪酮的合成方法。
[0010]Jamison Wolfer 等人(“ Ca t a I y t i c，A s ymme t r i c Synthesisof 1, 4-Benzoxazinones:A Remarkably Enantioselective Route to a—AminoAcidDerivatives from o-Benzoqu inone Imides，，，Angew.Chem.1nt.Ed.2006，45，7398-7400)公开了如下以金鸡纳生物碱为催化剂，制备1，4-苯并噁嗪酮的方
法:
[0011]
【权利要求】
1.一种(I)所示苯并噁嗪酮衍生物的合成方法，所述合成合法为:在酸存在下，于有机溶剂中，式(II)苯并噁唑类化合物与式(III)芳甲酰基甲酸类化合物反应，从而得到所述苯并n惡嗪酮衍生物:
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述酸为盐酸、乙酸、苯磺酸、对硝基苯甲酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸、苯甲酸或三氟乙酸，最优选为三氟乙酸。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1-3。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于:式(II)化合物与酸的摩尔比为 1:1-3。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于:所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、四氢呋喃(THF)、聚乙二醇、环己烷、乙酸乙酯、甲苯、1，4- 二氧六环、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、2_甲基四氢呋喃，优选为乙醇、四氢呋喃或1，4-二氧六环，最优选为乙醇。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:反应温度为60-100°C。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:反应时间为12-24小时。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法,其特征在于:反应氛围为空气氛围、氧气氛围或氮气氛围，优选为空气氛围。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于:反应结束后的后处理为:反应完毕后，将反应体系冷却至室温，析出固体，然后用抽滤漏斗过滤，将所得固体用乙醇冲洗2-5次，真空干燥，得到目标产物式(I)化合物。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于乂为!!、甲基、氯、对甲氧基苯基、对二氣甲基苯基、对甲基苯基或乙氧基擬基； R2为H、氯、甲氧基、氰基或硝基； @为亚苯基或亚萘基。
【文档编号】C07D265/36GK103739565SQ201410040659
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年1月27日 优先权日:2014年1月27日
【发明者】叶乐平, 李园, 朱雪琼, 苏苗赏 申请人:温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院