一种提高n-(4-甲氧基苯)-4-乙酰基-3-(1-羟基)乙基氮杂环丁酮-2合成转化率的方法
【专利摘要】本发明公开了一种提高N-(4-甲氧基苯)-4-乙酰基-3-(1-羟基)乙基氮杂环丁酮-2合成转化率的方法，其包括，氮气保护下依次加入三正丁基胺、二氯甲烷，控制温度在-35～-25℃，加入四异丙基氧钛后，在-35～-25℃下，加入酰胺物溶液并保温5小时，反应液加入与酰胺物等摩尔量且质量百分比为31％盐酸，温度控制在-5℃，料液搅拌30分钟，静置、分层，酸水层去废水处理，有机层再加入与酰胺物等摩尔量且质量百分比为31％盐酸进行第二次酸洗，静止分层，酸水去废水处理，有机层转至洗涤锅，再加入小苏打和水进行碱洗，搅拌1小时，静置1小时、分层，水层去废水处理，有机层料液经减压蒸馏，浓缩得固化物，再加DMF溶解后，直接用于下一步。本发明反应时间缩短，主反应转化率提高10～13％。
【专利说明】—种提高N-(4-甲氧基苯)-4-乙酰基-3-(1-羟基)乙基氮杂环丁酮-2合成转化率的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工领域，具体涉及一种提高碳烯青霉素中间体N-(4-甲氧基苯)-4-乙酰基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮-2转化率的方法。
【背景技术】
[0002]碳烯青霉素中间体N-(4-甲氧基苯)-4_乙酰基-3-(1-羟基)乙基氮杂环丁酮_2合成，原工艺采用三氯化铝作催化剂，用量为主原料的4个摩尔比。催化剂用量大，且萃取时，界面难以分清，操作可控性差，易产生跑料，造成生产性事故发生，废水中产生的固废多，给废水处理造成一定难度。
【发明内容】
[0003]本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
[0004]鉴于上述和/或现有提高N- (4-甲氧基苯)-4-乙酰基-3-(1-羟基)乙基氮杂环丁酮-2合成方法中存在的问题，提出了本发明。
[0005]因此，本发明的目的是提供一种提高碳烯青霉素中间体N- (4-甲氧基苯)-4-乙酰基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮-2合成转化率的方法，反应时间缩短，反应转化率提高11%，萃取分层界面清楚，操作可控性提高，同时固废产生量也大大减少。
[0006]为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案:一种提高N-(4_甲氧基苯)-4-乙酰基-3-(1-羟基)乙基氮杂环丁酮-2合成转化率的方法，包括，氮气保护下依次加入三正丁基胺、二氯甲烷，控制温度在-35~-25 °C，加入四异丙基氧钛后，在-35~_25°C下，加入酰胺物溶液并保温5小时，反应液加入与酰胺物等量且质量百分比为31 %盐酸，温度控制在-5°C，料液搅拌30分钟，静置、分层，酸水层去废水处理，有机层再加入与酰胺物等量且质量百分比为31%盐酸进行第二次酸洗，静止分层，酸水去废水处理，有机层转至洗涤锅，再加入小苏打和水进行碱洗，搅拌I小时，静置I小时、分层，水层去废水处理，有机层料液经减压蒸馏，浓缩得固化物，再加DMF溶解后，直接用于下一步。
[0007]作为本发明所述提高N-(4-甲氧基苯)-4_乙酰基-3-(1-羟基)乙基氮杂环丁酮-2合成转化率的方法的一种优选方案，其中:所述减压蒸馏其压力条件为-0.085MPa。
[0008]本发明的显著优点:
[0009]1、催化剂用量少；
[0010]2、反应时间缩短，主反应转化率提高10~13% ；
[0011]3、分层界面清楚，操作可控性强，不易发生跑料性生产事故，固废产生量小，废渣可作为副产品出售。
【专利附图】
【附图说明】
[0012]图1为本发明所述一种提高N-(4-甲氧基苯)-4_乙酰基-3-(1-羟基)乙基氮杂环丁酮-2合成转化率的方法流程示意图。
【具体实施方式】
[0013]为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的【具体实施方式】做详细的说明。
[0014]在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0015]其次，此处所称的“ 一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
[0016]实施例1
[0017]氮气保护下依次加入三正丁基胺、二氯甲烷，控制温度在-30°C左右，滴加四异丙基氧钛220g，滴加毕，在-30±5°C下，滴加上步制得的酰胺物溶液(含酰化物约0.75mol)，滴加毕，在-30±5°C保温5小时，反应液加入与酰胺物等摩尔量31 %盐酸，滴加温度控制在_5°C。料液搅拌30分钟，静置、分层，酸水层去废水处理，有机层再加入与酰胺物等摩尔量31 %盐酸进行第二次酸洗，静止分层，酸水去废水处理，有机层转至洗涤锅，再加入10g小苏打和50g水进行碱洗，搅拌I小时，静置I小时、分层，水层去废水处理，有机层料液经减压蒸馏(-0.085MPa)，浓缩得固化物240g，再加200gDMF溶解后，直接用于下一步，固化物含量 88.25%。
[0018]实施例2
[0019]氮气保护下依次加入三正丁基胺、二氯甲烷，控制温度在-30°C左右，滴加四异丙基氧钛240g，滴加毕，在-30±5°C下，滴加上步制得的酰胺物溶液(含酰化物约0.75mol)，滴加毕，在_30±5°C保温5小时，反应液加入与酰胺物等摩尔量31%盐酸，滴加温度控制在_5°C。料液搅拌30分钟，静置、分层，酸水层去废水处理，有机层再加入与酰胺物等摩尔量31 %盐酸进行第二次酸洗，静止分层，酸水去废水处理，有机层转至洗涤锅，再加入10g小苏打和50g水进行碱洗，搅拌I小时，静置I小时、分层，水层去废水处理，有机层料液经减压蒸馏(-0.085MPa)，浓缩得固化物240g，再加200gDMF溶解后，直接用于下一步，固化物含量 87.68%。
[0020]实施例3
[0021]氮气保护下依次加入三正丁基胺、二氯甲烷，控制温度在-30°C左右，滴加四异丙基氧钛260g，滴加毕，在-30±5°C下，滴加上步制得的酰胺物溶液(含酰化物约0.75mol)，滴加毕，在_30±5°C保温5小时，反应液加入与酰胺物等摩尔量31%盐酸，滴加温度控制在_5°C。料液搅拌30分钟，静置、分层，酸水层去废水处理，有机层再加入与酰胺物等摩尔量31 %盐酸进行第二次酸洗，静止分层，酸水去废水处理，有机层转至洗涤锅，再加入10g小苏打和50g水进行碱洗，搅拌I小时，静置I小时、分层，水层去废水处理，有机层料液经减压蒸馏(-0.085MPa)，浓缩得固化物250g，再加200gDMF溶解后，直接用于下一步，固化物含量 88.72%0
[0022]应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
【权利要求】
1.一种提高N-(4-甲氧基苯)-4-乙酰基-3-(1-羟基)乙基氮杂环丁酮-2合成转化率的方法，其特征在于:包括， 氮气保护下依次加入三正丁基胺、二氯甲烷，控制温度在-35~-25°C，加入四异丙基氧钛后，在-35~~-25°C下，加入酰胺物溶液并保温5小时，反应液加入与酰胺物等摩尔量且质量百分比为31%盐酸，温度控制在_5°C，料液搅拌30分钟，静置、分层，酸水层去废水处理，有机层再加入与酰胺物等摩尔量且质量百分比为31%盐酸进行第二次酸洗，静止分层，酸水去废水处理，有机层转至洗涤锅，再加入小苏打和水进行碱洗，搅拌I小时，静置I小时、分层，水层去废水处理，有机层料液经减压蒸馏，浓缩得固化物，再加DMF溶解后，直接用于下一步。
2.如权利要求1所述的提高N-(4-甲氧基苯)-4-乙酰基-3-(1-羟基)乙基氮杂环丁酮-2合成转化率的方法，其特征在于:所述减压蒸馏其压力条件为-0.085MPa。
【文档编号】C07D205/08GK104130173SQ201410308008
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年6月30日 优先权日:2014年6月30日
【发明者】赵小泉, 陆华, 朱家伍, 何蒲军, 匡立幸 申请人:江苏瑞克医药科技有限公司