含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物具有很好的抑制肿瘤发生和转移的活性，尤其是对前列腺癌细胞以及乳腺癌细胞有明显抑制作用，是优良的抗肿瘤先导化合物，可以进一步开发成抗肿瘤药物，用于肿瘤转移灶、晚期肿瘤、非实体肿瘤等癌症，在肿瘤治疗领域具有潜在、广阔的应用前景。本发明所述化合物采用卤代部分和伯胺部分在DMSO类溶剂里进行胺的烃化反应制备得到，方法简单，适合工业化生产。
【专利说明】含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含芳环的胺类化合物。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是影响人们健康的主要疾病。据WHO统计，全世界恶性肿瘤每年发病 1100多万人，病死800多万人，发达国家肿瘤年发病率高于300/10万。据统计，近两年来我 国城市居民恶性肿瘤占死亡原因的第1位，且每年新增患者约160-170万人，占致死疾病的 25. 47%。WHO最新发表的《世界癌症报告》说，到2020年，全球癌症发病率可能比现在增长 50%以上，新增肿瘤患者将达2000万人。恶性肿瘤的治疗以化疗为主要手段，但目前化疗 所使用的药物对肿瘤、癌症细胞的杀灭活性不高、选着性不强，且需要大剂量的药物，从而 对人体产生了很大的毒副作用，因此开发新的抗肿瘤药物是目前急需解决的问题。
[0003] 癌症转移是肿瘤患者死亡的最主要原因：临床上约有50%的肿瘤病人在确诊时 已发现转移，在临床治疗（手术、放化疗）后的3个月内转移的比例更高达69%，而一年内 复发转移的比例几乎达到整个转移病例的90%以上。其结果是90%肿瘤病人的最终死亡 原因都是由于肿瘤的复发、侵袭和转移。防治肿瘤的侵袭、转移是降低肿瘤死亡率的有效途 径之一，是抗肿瘤的关键。
[0004] 前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2012年我国肿瘤登记地区前列腺 癌发病率为9. 92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。前列腺癌的症状表现为压迫症 状和转移症状。压迫症状表现为逐渐增大的前列腺腺体压迫尿道可引起进行性排尿困难， 表现为尿线细、射程短、尿流缓慢、尿流中断、尿后滴浙、排尿不尽、排尿费力，此外，还有尿 频、尿急、夜尿增多、甚至尿失禁。肿瘤压迫直肠可引起大便困难或肠梗阻，也可压迫输精管 引起射精缺乏，压迫神经引起会阴部疼痛，并可向坐骨神经放射。转移症状表现为可侵及膀 胱、精囊、血管神经束，引起血尿、血精、阳痿。盆腔淋巴结转移可引起双下肢水肿。前列腺 癌常易发生骨转移，引起骨痛或病理性骨折、截瘫。前列腺癌也可侵及骨髓引起贫血或全血 象减少。
[0005] 乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，是威胁女性身心健康的常见肿瘤。 美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。据中国癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012 年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿 瘤的第1位，女性乳腺癌发病率（粗率）全国合计为42. 55/10万，城市为51. 91/10万，农 村为23. 12/10万。由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。 癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一类含芳环的胺类化合物。
[0007] 本发明的另一目的是提供一类含芳环的胺类化合物药学上可接受的盐。
[0008] 本发明的又一个目的是提供一类含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐的 制备方法。
[0009] 本发明的再一目的是提供一类含芳环的胺类化合物在制备预防或治疗抗肿瘤药 物中的应用。
[0010] 本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0011] 本发明I-V结构如下所示：
[0012]
【权利要求】
1. 含芳环的胺类化合物I-IV，其结构如下所示：
2. 含芳环的胺类化合物V，其结构如下所示：
3. 权利要求1或2所述的化合物药学上可接受的盐，其特征在于：药学上可接受的盐 为盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸 盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙 磺酸盐、天东氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐或鸟氨酸盐。
4. 权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：结构I-IV对映的伯胺和卤代烃 或酰卤化合物偶联得到所述化合物；化学反应式如下：
ο
5. 权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：结构V对映的伯胺和卤代烃或酰 卤化合物偶联得到所述化合物；化学反应式如下：
6. 如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：所述偶联反应的酰化试剂为二氯 亚砜、三氯化磷或三溴化磷。
7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：偶联反应的催化剂为吡啶或三乙胺，溶 剂为四氢呋喃；酰胺的还原使用LiAlH4。
8. 权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗抗肿瘤药物中 的应用。
9. 权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的 应用。
10. 如权利要求8或9所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为前列腺癌或乳腺癌。
【文档编号】C07C227/18GK104098479SQ201410362592
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年7月28日 优先权日:2014年7月28日
【发明者】李维莉, 马银海, 鞠海东, 黄文忠 申请人:昆明学院