一种卡非佐米中间体及其制备方法,以及一种卡非佐米的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种卡非佐米中间体，具有式(XIII)所示结构；所述中间体的制备过程简单，仅涉及氨基酸间的缩合、脱保护反应，反应条件温和可控。以所述中间体为原料制备卡非佐米，仅进行环氧化反应即可，并且采用的环氧化反应条件具有较高的选择性，提高了卡非佐米的收率以及纯度，制备的卡非佐米收率在35％以上，纯度为99％以上，为卡非佐米的制备提供了一条经济、环保的合成工艺。
【专利说明】一种卡非佐米中间体及其制备方法，以及一种卡非佐米的 制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化合物【技术领域】，尤其涉及一种卡非佐米中间体及其制备方法， 以及一种卡非佐米的制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡非佐米（Carfilzomib)，化学名称为（2S) -N-((S) -I-((S) -4-甲基-I-((R) -2-甲 基环氧乙烷-2-基）-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基）-2-苯乙基）-2- ((S) -2- (2-吗啉乙 酰胺基）-4-苯基丁酰胺基）-4-甲基戊酰胺，商品名为Kyprolis，分子式为C40H57N507,具 有式（I)所示结构：
[0003]
【权利要求】
1. 一种卡非佐米中间体，具有式（XIII)所示结构：
2. -种卡非佐米中间体的制备方法，包括： 在缩合剂和有机碱的作用下，式（XI)所示化合物，与式（XII)所示化合物，或者与式 (XII)所示化合物的盐进行缩合反应，得到式（XIII)所示化合物；
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式（XI)所示化合物、式（XII)所 示化合物、有机碱和缩合剂的摩尔比为I: (1. 05?2. 5) : (I. 1?20) : (I. 1?10)。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、 二异丙基碳二亚胺、1- (3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、4-N，N-二甲基吡 啶、1-羟基苯并三氮唑、0-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基）_二（二甲胺基）碳鎗六氟磷酸盐、 〇_(苯并三氮唑-1-基）_二（二甲胺基）碳鎗六氟磷酸盐、〇-(5_氯苯并三氮唑-1-基）_二 (二甲胺基）碳鎗六氟磷酸盐、〇_(苯并三氮唑-1-基）_二（二甲胺基）碳鎗四氟硼酸盐、 〇- (N- 丁二酰亚胺基）-二（二甲胺基）碳鐵四氟硼酸盐、〇- (N-end〇-5-降茨烯-2, 3-二碳 二酰亚胺）_二（二甲胺基）碳鎗四氟硼酸盐、0-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基）_二（四氢 吡咯基）碳鎗六氟磷酸盐、〇_(苯并三氮唑-1-基）_二（四氢吡咯基）碳鎗六氟磷酸盐和 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基中的任意一种或几种，所述有机碱选自三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、吡啶、吗啉和或N-甲基吗啉中的任意一种或几种。
5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式（XI)所示化合物按照以下方 法制备： a) 在缩合剂和有机碱的作用下，式（II)所示化合物和式（III)所示化合物发生缩合反 应，得到式（IV)所示化合物，再经脱氨基保护，生成式（V)所示化合物；
其中，R为羧基保护基； b) 在缩合剂和有机碱的作用下，式（V)所示化合物和式（VI)所示化合物或其盐进行缩 合反应，得到式（VII)所示化合物,再经脱羧基保护,生成式（VIII)所示化合物；
c) 在缩合剂和有机碱的作用下，式（VIII)所示化合物和式（IX)所示化合物进行缩合 反应,得到式（X)所示化合物,再经脱羧基保护,生成式（XI)所示化合物；
其中，R1为羧基保护基。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述KR1独立的选自第一基团，或者 第一基团的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；所述第 一基团为C1?C5的烷基。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第一基团为甲基，乙基，异丙基， 正丁基，异丁基或叔丁基。
8. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述式（II)所 示化合物、式（III)所示化合物、有机碱和缩合剂的摩尔比为1:(1. 05?2.5):(1.1? 20) : (I. 1?18);所述式（V)所示化合物、式（VI)所示化合物、有机碱和缩合剂的摩尔比为 I :(1. 05?2. 5) :(1. 1?20) :(1. 1?20);所述步骤c)中，所述式（VIII)所示化合物、式 (IX)所示化合物、有机碱和缩合剂的摩尔比为I: (1. 05?2. 5) : (I. 1?20) : (I. 1?20)。
9. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)、b)和步骤c)中，所 述缩合剂独立的选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 基碳二亚胺、羰基二咪唑、4-N，N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、0-(7-氮杂苯并三氮 唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鐵六氟磷酸盐、〇-(苯并二氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳 鎗六氟磷酸盐、0-(5-氯苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎗六氟磷酸盐、0-(苯并 三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎗四氟硼酸盐、〇-(N-丁二酰亚胺基）-二（二甲胺基） 碳鎗四氟硼酸盐、0-(N-end〇-5-降莰烯-2, 3-二碳二酰亚胺）-二（二甲胺基）碳鎗四氟 硼酸盐、〇-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基）_二（四氢吡咯基）碳鎗六氟磷酸盐、0-(苯并三氮 唑-1-基）-二（四氢吡咯基）碳鎗六氟磷酸盐和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯 烷基中的任意一种或几种；所述有机碱独立的选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、吗啉 和N-甲基吗啉中的任意一种或几种。
10. -种卡非佐米的制备方法，包括： 在氧化剂的作用下，将式（XIII)所示的化合物进行环氧化反应，得到式（I)结构所示 的卡非佐米；
11. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为过硫酸氢钾复合盐。
12. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述环氧化反应的温度为-15°C? (TC ;所述环氧化反应的时间为5?15h。
13. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，制备得到卡非佐米后，还包括对所 述卡非佐米进行柱层析和/或重结晶纯化。
【文档编号】C07K7/06GK104356197SQ201410532609
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年9月30日 优先权日:2014年9月30日
【发明者】姚全兴, 李靖, 纳特·芬妮, 翠茜·伯尔, 吴进, 喻威, 艾威 申请人:重庆泰濠制药有限公司