专利名称：新的二磷酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及新的二磷酸衍生物及其制备方法和含有所述衍生物的药用组合物。
联邦德国专利说明书1813659号描述了二磷酸衍生物，其中，1-羟基乙烷-1，1-二磷酸对佩吉特病的治疗已获得重大成功。
联邦德国专利说明书2534391号描述了氮原子上可被C1-3烷基取代的氨基烷-1，1-二磷酸，这类化合物对钙代谢有影响。
现在我们意外地发现在氨基烷-1，1-二磷酸分子的烷基链中插入一个氧原子后比迄今已知化合物具有更为明显的影响钙代谢的作用。因此这些化合物特别适用于各种钙代谢紊乱的治疗。特别是它们极适用于骨质形成和溶解失调的病例，即它们适用于治疗骨格系统的疾病，如骨质疏松疾，佩吉特病，别赫捷列夫关节炎等。基于上述性质，它们也适用于治疗骨转移瘤，尿石病以及预防异位移植骨化。此外，由于它们对钙代谢的影响，也为类风湿性关节炎、骨关节炎、和退化性关节炎的治疗提供了基础。
于是，根据本发明，提供了二磷酸酯及其药学上可接受的盐，其通式为
式中R1和R2各自独立为氢原子，直链或支链、饱和或不饱和烷基，该烷基含有多至9个碳原子，并可任意被下列基团取代，这些基团是羟基，C1-5烷氧基，C1-5烷硫基，苯基或C5-7环烷基，其中苯环，上可任意被C1-5烷基，C1-5烷氧基，羟基或卤素取代;还可为C5-7环基或苯基;R3是氢原子，任意被羟基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、巯基、苯基、3-吲哚基或4-咪唑基取代的直链或支链C1-5烷基，任意被羟基或C1-5烷氧基取代的苯基;R4、R6、R8和R9各自分别为氢原子或C1-5烷基;R5和R7各自为氢原子，C1-5烷基或可任意被羟基或C1-5烷氧基取代的苯基;X是氢原子，羟基或-NR19R11，其中R10和R11各自独立为氢原子或C1-5烷基;m和n是0或1;其中R1和R2及与它们相连的氮原子共同构成含4-9个碳原子的单环或双环，该环可部分或完全被氢化，并可任意被羟基，C1-5烷基或C1-5烷氧基取代，如果是单环时，环中可含氧、氮或硫原子;R1和R3及与它们相连的氮原子和碳原子可共同构成五元或六元环，该环可任意与另一个六元环稠合;R1和R5与它们相连的氮原子和碳原子一道，以及位于上述氮、碳原子之间的碳原子可共同构成五元或六元环;R3和R4及与它们相连的碳原子可共同构成五元或六元环;R4和R6及与它们相连的碳原子可共同形成五元或六元环;R5和R6及与它们相连的碳原子可共同构成五元或六元环;R7和R8及与它们相连的碳原子可共同构成五元或六元环。
所谓C1-5烷基，最好理解为甲基，乙基，异丙基和异丁基。
C1-5烷氧基和烷硫基最好分别是甲氧和甲硫基。
C5-7环氧基最好是环己基。
卤素最好是氯或溴原子。
在R1和R2中，多至9个碳原子的烷基链最好是甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，正戊基，正壬基，烯丙基或甲代烯丙基。
被任意取代苯基取代的烷基最好是苯甲基。
-NR10R11最好是氨基，二甲氨基或二乙氨基。
当R1和R2及与它们相连的氮原子共同构成环时，该环最好为吡咯烷，哌啶，二或八氢异二氢吲哚或十氢喹啉环。由杂原子掺入的环最好是哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
当R1和R3及与它们相连的氮原子共同构成环时，该环最好是2位取代的吡咯烷，哌啶，八氢吲哚。
当R1和R5及与它们相连的碳和氮原子，以及位于碳、氮原子之的碳原子共同形成一个环时，该环最好是3-位取代的吡咯烷环或哌啶环。
当R3和R4，或R5和R6，或R7和R8及与它们相连的碳原子共同形成一个环时，该环最好是环戊基环。
当R4和R6及与它们相连的碳原子共同形成一个环时，该环最好是环己基环或环戊基环。
X最好是氢原子或羟基。
式Ⅰ的优选化合物是具有下述基团的化合物，其中R1是氢或甲基，R2是氢或甲基，R3是氢或C1-5烷基，R4是氢或甲基，R5是氢或甲基，R6是氢，R7是氢，R8是氢，R9是氢，m和0或1，n是0，X是羟基，其中R1和R6与氮原子共同构成吗啉环，R1和R3及与它们相连的碳和氮原子共同构成吡咯烷或哌啶环，R1和R5及与它们相连的碳和氮原子共同构成哌啶环，R4和R6及与它们相连的碳原子共同构成环己基环，R5和R6及与它们相连的碳原子共同构成螺环戊烷环。
不对称碳原孕可有R或S构型，化合物可以以光学活性体形式存在或以外消旋混合物形式存在，它们均包括在本发明范围之内。
通式Ⅰ的化合物可通过已知方法，最好通过下列方法制备
Ⅰ.将式(Ⅱ)的化合物单烷基化或双烷基化，然后将生成的四酯皂化，得相应的式(Ⅰ)的二酯或酸，式(Ⅱ)为
式中R1，R3-R9，X，m和n的定义同前;或Ⅱ.当式(Ⅰ)中X是羟基时，a).将式(Ⅲ)的羧酸与亚磷酸或磷酸和卤化磷或磷酰卤的混合物反应，然后皂化成游离的二磷酸，式(Ⅲ)为
式中R1-R3，m和n的定义同前;或b).将式(Ⅳ)的酰氯与式(Ⅴ)的三烷基亚磷酸酯反应，得到的式(Ⅵ)酰基磷酸酯，再与式(Ⅶ)的二烷基亚磷酸酯反应，生成(Ⅷ)的二磷酸酯，然后肼解任意除去邻苯二甲酰基，并皂化生成
的四酯，得到相应的式(Ⅰ)的二酯或酸，在上述条件下，作为保护基的酰基或邻苯二甲酰基同时被除去，式(Ⅳ)为
式中R1-R8，m和n的定义同前，R1也可以是酰基，或R1与R2一起是用作保护基的邻苯二甲酰基;式(Ⅴ)为式中R′是含多至4个碳原子的烷基，最好是甲基，乙基，异丙基或异丁基;
式(Ⅵ)为
式中R1-R8，m和n和R′的定义同前，R1也可以是酰基，或R1与R2一起是邻苯二甲酰基;
式(Ⅶ)为
其中R′的定义同前;
式(Ⅷ)为
式中R1-R8，m和n和R′的定义同前，R1也可以是酰基，或R1与R2一起构成邻苯二甲酰基;
或c)当n是0时，将式(Ⅸ)的化合物与式(Ⅹ)的环氧化物反应，如果必要，将生成的式(Ⅺ)的二磷酸衍生物皂化成相应的二酯或酸，式(Ⅸ)为
式中R1-R6和m的定义同前;
式(Ⅹ)为
式中R7，R8和R′的定义同前;
式(Ⅺ)为
式中R1-R8，R′和m的定义同前;或Ⅲ.当式(Ⅰ)中X是-NR10R11时，将式(Ⅻ)的羧酸衍生物与式(ⅩⅢ)的磷化合物反应然后皂化，式(Ⅻ)为
式中R1-R8，m和n的定义同前，A是腈，亚氨基醚或-CONR10R11，其中R10、R11的定义同前;
式(ⅩⅢ)为式中T是卤素原子，羟基或OR′，R′的定义同前;或Ⅳ.当式(Ⅰ)中X是氢原子时，a)将式(ⅩⅠⅤ)的化合物与式(ⅩⅤ)的二磷酸衍生物反应，然后肼解除去邻苯二甲酰基，并将生成的四酯皂化，得到相应的二酯或酸，在上述条件下用作保护基的酰基或邻苯二甲酰基同时被裂解除去，式(ⅩⅠⅤ)为
式中R1-R6和m的定义同前，R1也可以是酰基，或R1与R2一起构成邻苯二甲酰基，U是反应活性基团，例如卤原子或硫酸酯基;
式(ⅩⅤ)为
式中R7，R8，R′和n的定义同前;或b)将式(ⅠⅩ)的化合物加入(ⅩⅤⅠ)化合物中反应，生成的四酯任意皂化，得到相应的二酯或酸，式(ⅠⅩ)为
式中R1-R6和m的定义同前;
式(ⅩⅤⅠ)为
式中R7，R8，R′的定义同前;或c)将式(ⅩⅤⅠⅠ)的化合物与式(ⅩⅤⅠⅠⅠ)的二磷酸衍生物反应，生成的四酯如果必要，肼解除去邻苯二甲酰基，然后任意皂化，得到相应的二酯或酸，在上述条件下，用作保护基的酰基或邻苯二甲酰基同时被裂解除去，式(ⅩⅤⅠⅠ)为
式中R1-R8，U，m和n的定义同前，R1也可以是酰基，或R1与R2一起构成邻苯二甲酰基;
式(ⅩⅤⅠⅠⅠ)为
式中R′的定义同前;或d) 当R8是氢原子时，将式(ⅩⅠⅩ)化合物催化氢化，如果必要的话，将生成的四酯皂化成相应的二酯或酸，在反应中，分子中存在的酰基可同时被裂解除去，如果需要，将得到的游离酸转变成药理上可接受的盐，式(ⅩⅠⅩ)为
式中R1-R7，R9，m和n的定义同前，R1也可以是酰基。
在还原烷化(方法Ⅰ)中，在氢化催化剂如钯-炭或镍的存在下，用大气压或高于大气压的氢气处理式(Ⅱ)的伯胺或仲胺和羰基化合物或乙缩醛的混合物，或用甲酸作为还原剂。此外，式(Ⅰ)仲胺的烷化最好是用硫酸二烷基酯以相转移方法进行。
将方法Ⅱa)中用的式(Ⅱ)羧酸与1-2摩尔，最好是1.5摩尔的亚磷酸或磷酸和1-2摩尔，最好是1.5摩尔的三卤化磷或磷酰卤反应，反应温度为80-130℃，最好为100-110℃。该反应也可在一种稀释剂例如卤代烃，特别是氯苯，四氯化碳或环丁砜或二噁烷的存在下进行。通过与水，最好是与浓度适中的盐酸或溴氢酸一起煮沸进行水解反应。至于上述方法中的三卤化磷可采用例如三氯化磷或三溴化磷，而磷酰卤最好采用磷酰氯。
在方法Ⅱb)中，将式(Ⅳ)酰氯与式(Ⅴ)三烷基磷酸酯在0-60℃，最好是20-40℃反应。反应可以不用溶剂或用惰性溶剂如乙醚，四氢呋喃，二噁烷或卤代烃如二氯甲烷的存在下进行。作为中间体得到的式(Ⅵ)的酰基磷酸酯可分离出来，也可直接进行下一步反应。其后的反应在弱碱，最好是仲胺例如二丁基胺存在下，于0-60℃，最好是10-30℃进行。当R1和R2一起构成保护基邻苯二甲酰基时，通过肼解或水解将其除去。肼解时，在乙酸或乙醇中使用肼并于20-80℃反应。用浓度适中的盐酸煮沸能很好地进行酸水解。用酸水解可除去用作保护基的酰基，最好是乙酰基。
在方法Ⅱc)中，式(Ⅸ)的醇通常以其碱金属盐的形式，(最好是其钠盐)用于反应。
至于溶剂，最好用甲苯，二噁烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺，反应在20-80℃进行。
在方法Ⅲ中，将式(Ⅻ)的腈与亚磷酸在110-180℃下进行反应。该反应不用溶剂或用非质子极性溶剂如二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚。然而，该腈也可与三卤化磷如三溴化磷或三氯化磷在任意加水的惰性溶剂如二噁烷或四呋喃中于20-80℃下进行反应。式(Ⅻ)的亚氨基醚与二烷基亚磷酸酯的反应最好在等克分子量的钠存在下于惰性溶剂如乙醚，二噁烷或苯中进行，通常反应在所用溶剂的回流温度下开始。式(Ⅻ)的酰胺与五卤化磷/亚磷酸的混合物或草酰氯/三烷基亚磷酸酯的混合物的反应可在惰性溶剂如卤代烃或醚如乙醚中进行。
在方法Ⅳa)中，式(ⅩⅤ)的二磷酸衍生物用其钠盐或钾盐。为此目的，将其与金属钠，钾或相应的氢化物在惰性溶剂如苯，甲苯，或二甲基甲酰胺中于0-40℃，最好是25℃反应，生成的碱金属盐不分离，直接与适合的卤化物或磺酸酯反应，反应温度为20-110℃。
如果R1和R2互起形成邻苯二甲酰基作为保护基，或R1是酰基，最好是乙酰基时，按方法Ⅱb)中描述的方法将它们裂解除去。
在方法Ⅳb)中，反应采用式(Ⅸ)醇的碱金属盐，最好是它们的钠盐。为此目的，将它们与钠或氢化钠在惰性溶剂如苯，甲苯，二噁烷或二甲基甲酰胺中于0-60℃，最好是约25℃下反应，生成的碱金属盐一般不分离，直接与适合的式(Ⅻ)的二磷酸酯反应，反应的温度为20-80℃。
在方法Ⅳc)中，反应采用式(ⅩⅧ)亚甲基二磷酸酯的钠盐或钾盐，为此，将它们与钠，钾或相应的氢化物在惰性溶剂如苯，甲苯或二甲基甲酰胺中于0-4℃最好是约25℃下反应，生成的金属盐不分离，直接与适宜的卤化物或硫酸酯反应，反应温度为20-110℃。
方法Ⅳd)中的氢化反应在贵金属催化剂如钯-炭或铂的存在下，用醇如甲醇或乙醇或水作溶剂进行反应，然而在碱性介质中也可以用镍。N-酰基的裂解可在碱性条件下进行，但最好是在酸性条件下如用6N盐酸进行反应。
式(Ⅰ)的光学活性化合物通常用光学活性的起始原料制得。
方法Ⅱa)中用的氨基噁烷羧酸通常用下法制备用适宜的氨基烷醇与例如卤乙酸酯反应，得氨基噁烷羧酸酯，根据链的长度和氮原子上的取代基，可以将氨基噁烷羧酸酯环合成噁内酰胺，将得到的羧酸酯用常规方法在酸性或碱性条件下皂化。在生成环的情况下，将其与氢氧化钡液一道煮沸使内酰胺环开环，用硫酸将氨基噁烷羧酸酯的钡盐转变成游离羧酸。
上述方法中及方法Ⅱc)和Ⅳb)中用的氨基烷醇通常可以从文献中查到，或将适宜的氨基酸或其酯还原(如用氢化锂铝还原)可容易地制得。
将适宜的氨基烷醇与卤代乙腈或卤乙酰胺反应可合成方法Ⅲ中用的氨基噁烷腈或酰胺。通过常规方法如在HCL气存在下与低级醇反应，用得到的腈可制备相应的亚氨基醚。
通过氨基烷醇与卤化磷如三氯化磷或三溴化磷反应，或与脂肪族或芳香族磺酰氯如甲磺酰氯或苯磺酰氯的反应，可制得方法Ⅳa)中用的式ⅩⅣ化合物。
通过H-Y基团的消除反应可制得方法Ⅳb)中用的式ⅩⅨ化合物，其中Y是例如卤原子，最好是溴原子或氯原子，或酰氧基，最好是乙酰氧基或丙酰氧基。消除反应在碱如叔胺，最好是三乙胺，吡啶或二氮双环十一烷存在下于惰性溶剂如醇，醚(如二噁烷或四氢呋喃)中进行。在消除乙酸或丙酸时，最好用相应的二磷酸的四钠盐或四钾盐，并加热至180-240℃，用酸性离子交换剂(如Amberlite IR120，H+)处理上述的四碱金属盐可得其游离酸。
上述起始化合物可用其外消旋体或对映体，光学活性化合物一般由相应的具有光学活性的氨基酸制得。
上述方法中获得的四烷基酯可皂化成二酯或游离四酸。通常用碱金属卤化物，最好用碘化钠于适宜的溶剂如丙酮中室温下处理四烷基酯，可将其皂化成二酯。生成的对称二酯/二钠盐通过酸性离子交换剂被转变成二酯/二酸。四酯与浓度适中的盐酸或溴氢酸一起煮沸通常可使其皂化成游离二磷酸，然而用三甲基硅甲烷卤化物，最好是溴化物或碘化物也可以进行裂解消除反应。另一方面游离二磷酸与原甲酸烷基酯煮沸可将其再转变成四烷基酯。式(Ⅰ)的游离二磷酸可以游离酸或以其单或双碱金属盐的形式被分离出来。通常于水/甲醇或水/丙酮中进行重沉淀可纯化该碱金属盐。
作为药学上可接受的盐，特别是有用的碱金属盐和铵盐，可用常规方法制得，例如用无机或有机碱如碳酸氢钠或钾，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，氨水溶液或胺如三甲胺或三乙胺中和上述化合物即可制得其盐。
根据本发明，式(Ⅰ)的新化合物可以以液体或固体形式通过肠道或非肠道给药，为此，它们可以常规的剂型给药，如片剂，胶囊，糖衣丸，糖浆，溶液，混悬液等。作为注射介质，最好是水，其中可含有注射溶液中常用的添加剂，如稳定剂，助溶剂和缓冲剂。这类添加剂包括例如酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂，乙醇，复合成形剂(乙二胺四乙酸及其无毒盐)，及调节粘性的高分子量聚合物(如液体聚环氧乙烷)。注射溶液的液体载体物必须是无菌的，最好是灌入瓶中。固体载体物包括例如，淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纤维素，滑石，高分散硅酸，高分子量脂肪酸(如硬酯酸)，明胶，琼脂，磷酸钙，硬脂酸镁，动植物脂肪和固体高分子量聚合物(如聚乙二醇)。如果必要，适合于口服给药的组合物可含有调味剂和甜味剂。
给药剂量取决于各种因素，如给药方式，种类，病人的年令和(或)健康状况。给药的日剂量为约0.1-100mg/人类，最好是1-20mg/人类，可一次或分几次给药。
在本发明范围内，除了下述实施例中描述的化合物和权利要求书中所有权项所限定的那些化合物外，优选的化合物还包括下列二磷酸酯，及其钠盐和甲基，乙基及异丙基酯5-N，N-二甲氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-N-甲基-N-丙氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-N-甲基-N-壬氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-N-苄氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-N-异丁基-N-甲氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-N-甲代烯丙基-N-甲氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-N-(2-甲氧乙基)-N-甲氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-N-(2-羟乙基)-N-甲氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，
5-N-(2-甲硫乙基)-N-甲氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-N-(2-甲苯苄基)-氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-N-(2-氯苄基)-氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-N-环己基-N-甲氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-氨基-7-甲基-3-氧杂辛烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-氨基-6-苯基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-氨基-6-(3-吲哚基)-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-氨基-6-(4-咪唑基)-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-氨基-6-羟基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-氨基-7-甲硫基-3-氧杂庚烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-N-甲基-N-丙氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-N-甲基-N-戊氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-N-烯丙基-N-甲氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-氨基-6-(4-羟基苯基)-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-氨基-4，4-二甲基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，
5-氨基-4-苯基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-氨基-2-甲基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-氨基-2，2-甲基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-氨基-2-苯基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-(1-吡咯烷基)-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-(1-哌啶基)-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-(3-羟基-1-吡咯烷基)-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-(3，4-二甲氧基-1-吡咯烷基)-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-(2，3-二氢异二氢吲哚-1-基)-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-(八氢异二氢吲哚啉-1-基)-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-(十氢喹啉-1-基)-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-(1-哌嗪基)-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，5-(4-硫代吗啉基)-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸5-(4-羟基-1-哌啶基)-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸S-4-(2-吡咯烷基)-3-氧杂丁烷-1-羟基-1，1-二磷酸
4-(2-哌啶基)-3-氧杂丁烷-1-羟基-1，1-二磷酸4-(1-甲基-2-哌啶基)-3-氧杂丁烷-1-羟基-1，1-二磷酸5-(1-甲基-2-哌啶基)-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸4-(八氢二氢吲哚-2-基)-3-氧杂丁烷-1-羟基-1，1-二磷酸4-(1-乙基-2-吡咯烷基)-3-氧杂丁烷-1-羟基-1，1-二磷酸3-(3-吡咯烷基)-3-氧杂烷-1-羟基-1，1-二磷酸5-氨基-5，5-亚丁基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸5-N，N-二甲氨基-5，5-亚戊基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸4-(2-氨基环己基)-3-氧杂丁烷-1-羟基-1，1-二磷酸3-(2-氨基环戊基)-3-氧杂丙烷-1-羟基-1，1-二磷酸4-(2-氨基环戊基)-3-氧杂丁烷-1-羟基-1，1-二磷酸4-(2-N，N-二甲氨基环己基)-3-氧杂丁烷-1-羟基-1，1-二磷酸5-氨基-4，4-亚丁基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸6-氨基-2，2-亚丁基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸
5-N，N-二甲氨基-2，2-亚戊基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸1，5-二氨基-3-氧杂戊烷-1，1-二磷酸5-氨基-1-N，N-二甲氨基-3-氧杂己烷-1，1-二磷酸5-氨基-3-氧杂己烷-1，1-二磷酸R-5-氨基-3-氧杂己烷-1，1-二磷酸S-5-氨基-3-氧杂己烷-1，1-二磷酸5-N，N-二甲氨基-3-氧杂戊烷-1，1-二磷酸R-5-氨基-7-甲基-3-氧杂辛烷-1-羟基-1，1-二磷酸R-5-氨基-6-苯基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸S-5-氨基-6-苯基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸R-5-氨基-6-(3-吲哚基)-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸S-5-氨基-6-(3-吲哚基)-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸R-5-氨基-6-(4-咪唑基)-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸S-5-氨基-6-(4-咪唑基)-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸R-5-氨基-1，6-二羟基-3-氧杂己烷-1，1-二磷酸S-5-氨基-1，6-二羟基-3-氧杂己烷-1，1-二磷酸R-5-氨基-7-甲硫基-3-氧杂庚烷-1-羟基-1，1-二磷酸
S-5-氨基-7-甲硫基-3-氧杂庚烷-1-羟基-1，1-二磷酸R-5-N-甲基-N-丙氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸S-5-N-甲基-N-丙氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸R-5-N-甲基-N-戊氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸S-5-N-甲基-N-戊氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸R-5-N-烯丙基-N-甲氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸S-5-N-烯丙基-N-甲氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸R-5-氨基-6-(4-羟基苯基)-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸S-5-氨基-6-(4-羟基苯基)-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸R-5-氨基-4-苯基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸S-5-氨基-4-苯基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸R-5-氨基-2-甲基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸S-5-氨基-2-甲基-3-氧杂庚烷-1-羟基-1，1-二磷酸
R-5-氨基-2-苯基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸S-5-氨基-2-苯基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸5-氨基-2-甲基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸6-氨基-3-氧杂庚基-1-羟基-1，1-二磷酸6-氨基-5-甲基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸6-氨基-4-甲基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸下述实施例给出合成本发明化合物所采用的部分方法，然而本发明并不局限于这些方法。通常得到的化合物为高熔点固体产物(单或双钠盐)，它们的结构已被H，P及13CVNMR光谱(可能时)证实。对纯净化合物进行了C，H，P，S和Na等元素分析及薄层电泳(纤维素，草酸盐缓冲液，PH4.0)。对于每个化合物的特征，给出Mrel值(相对迁移率)，并以焦磷酸盐为对照(Mrel＝1)。
实施例1R，S-5-氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸将0.67g(5mmol)R，S-5-氨基-3-氧杂己酸在100℃与0.82g(10mmol)亚磷酸共熔化，移去油浴，将1ml(11mmol)三氯化磷滴入，内温保持100℃，继续加热24小时后冷却，将反应混合物与10ml水混合，煮沸回流45分钟，抽滤，将滤液浓缩至一半，用10N的NaOH液调PH至5后与20ml甲醇混合，置于冰浴中冷却，将析出的沉淀减压过滤，用甲醇洗，干燥，将所得固体溶于少量水中，于离子交换剂柱(35g Amberlite-IT120，H+型)上纯化，得0.49g(34%收率)目标化合物，含0.5分子给晶水，m.p.240--260℃Mrel＝0.40。
用下法制备用作起始原料的R，S-5-氨基-3-氧杂己酸将R，S-5-甲基吗啉-3-酮(m.p.62-64℃)与氢氧化钡共沸，得其钡盐，然后，于PH5的硫酸液中制得其游离酸，m.p.190-193℃。
用类似的制备方法，将亚磷酸和三氯化磷与下述起始原料反应，可制得下述化合物a)用R，S-5-N，N-二甲氨基-3-氧杂己酸(m.p.108-110℃，R，S-5-氨基-3-氧杂己酸经甲酸/甲醛法的还原性甲基化而制得)为起始原料，可制得R，S-5-N，N-二甲氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含一分子结晶水的游离酸(产率36%)，m.p.约270℃，Mrel＝0.40。
实施例2用类似于实施例1的方法，用下述原料制备了下述化合物a)原料5-氨基-3-氧杂戊酸(m.p.188-190℃)产物5-氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率31%，m.p.255-260℃，Mrel＝0.30。
b)原料6-(N-乙酰氨基)-3-氧杂己酸(油)，产物6-氨基)-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率23%，m.p.125-130℃，Mrel＝0.30。
c)原料5-N-甲氨基-3-氧杂戊酸(m.p.242-245℃)，产物5-N-甲氨基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率28%，m.p.155-160℃，Mrel＝0.35。
d)原料6-N，N-二甲氨基-3-氧杂己酸盐酸盐(油)产物6-N，N-二甲氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率22%，m.p.115-120℃Mrel＝0.30。
e) 原料R-5-氨基-3-氧杂己酸(m.p.182-185℃，[α]20D＝-30.5℃，C＝1.5水)产物R-5-氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，m.p.118-123℃，[α]20D＝-22.6°(C＝0.8，水)，Mrel＝0.30。
f)原料S-5-氨基-3-氧杂己酸(m.p.180-182℃[α]20D＝-28.5°(c＝1.4 水)，产物S-5-氨基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率34%，m.p.115-120℃，[α]20D＝+21.2°(C＝0.8，水)，Mrel＝0.30。
g)原料5-氨基-6-甲基-3-氧杂庚酸(油)产物5-氨基-6-甲基-3-氧杂庚烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率22%，m.p.135-140℃，Mrel＝0.35。
h) 原料S-5-氨基-6-甲基-3-氧杂庚酸(m.p.140-145℃，[α]20D＝+23.9°(C＝1，水)，产物S-5-氨基-6-甲基-3-氧杂庚烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率27%，m.p.245-250℃，[α]20D＝+19.3°(C＝1.0，水)，Mrel＝0.30。
i) 原料R-5-氨基-6-甲基-3-氧杂庚酸(m.p.143-147℃，[α]20D＝-24.3°(C＝1.1，水)，产物R-5-氨基-6-甲基-3-氧杂庚烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率26%，m.p.245-250℃，[α]20D＝-18.9°(C＝1.0，水)，Mrel＝0.30。
j) 原料S-5-氨基-7-甲基-3-氧杂辛烷，m.p.148-150℃，[α]20D＝+17.7°(C＝1.2，水)产物S-5-氨基-7-甲基-3-氧杂辛酸-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率31%，m.p.250-255℃，[α]20D＝+14.8°(C＝1.2，水)，Mrel＝0.30k)原料5-氨基-5-甲基-3-氧杂己酸(m.p.243-245℃)，产物5-氨基-5-甲基-3-氧杂己烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率27%，m.p.155-160℃，Mrel＝0.40。
l)原料5-氨基-4-甲基-3-氧杂戊酸(m.p.213-215℃)，产物5-氨基-4-甲基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率33%，m.p.145-150℃，Mrel＝0.30。
m)原料5-(4-吗啉基)-3-氧杂戊酸盐酸盐(油)，产物1-羟基-5-(4-吗啉基)-3-氧杂戊烷-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率28%，m.p.135-140℃，Mrel＝0.35。
n)原料3-(N-乙酰基-3-哌啶基)-3-氧杂丙酸(油)，产物1-羟基-(3-哌啶基)-3-氧杂丙烷-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率15%，m.p.185-190℃，Mrel＝0.30。
o)原料3-(2-氨基环己基)-3-氧杂丙酸(218-220℃)，产物3-(2-氨基环己基)-3-氧杂丙烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率19%，m.p.215-220℃，Mrel＝0.25。
p)原料5-氨基-4，4-亚戊基-3-氧杂戊酸(m.p.203-205℃)，产物5-氨基-4，4-亚戊基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率29%，m.p.235-240℃，Mrel＝0.30。
q) 原料S-4-(2-吡咯烷基)-3-氧杂丁酸(m.p.152-155℃)，[α]20D＝+20.3°(C＝1.3，水)，产物S-4-(2-吡咯烷基)-3-氧杂丁烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率26%，m.p.120-125℃，[α]20D＝+18.0°(C＝0.9，水)，Mrel＝0.30。
r) 原料R-5-氨基-4-甲基-3-氧杂戊酸(m.p.210-212℃，[α]20D＝-97.0°，C＝1，水)，产物R-5-氨基-4-甲基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率23%，m.p.140-145℃，[α]20D＝-22.5°，C＝1，水，Mrel＝0.30。
s) 原料S-5-氨基-4-甲基-3-氧杂戊酸(m.p.212-214℃，[α]20D＝+97.8°，C＝1，水)，产物S-5-氨基-4-甲基-3-氧杂戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率15%，m.p.145-150℃，[α]20D＝+22.9°，C＝1，水，Mrel＝0.30。
t)原料4-(2-哌啶基)-3-氧杂丁酸(m.p.158-160℃)，产物1-羟基-4-(2-哌啶基)-3-氧杂丁烷-1，1-二磷酸，含1分子结晶水，产率24%，m.p.175-180℃，Mrel＝0.30。
实施例2a)中用的5-氨基-3-氧杂戊酸通过下法制备在氢化钠的存在下，将乙醇胺与氯乙酸乙酯反应，得吗啉-3-酮(m.p.100-102℃)，然后将其与氢氧化钡一起加热，再用硫酸处理，便得到所期望的酸。
同法制备了下表列出的中间体，并将它们用于类似的反应中。
表实施例号吗啉酮 m.p.(℃) [α]20D(CH3OH)2cN-甲基吗啉-3-酮油-2eR-5-甲基吗啉-3-酮60-62-3.7°2fS-5-甲基吗啉-3-酮59-61+3.1°2g5-异丙基吗啉-3-酮86-88-2hS-5-异丙基吗啉-3-酮86-88+3.9°2iR-5-异丁基吗啉-3-酮87-89-4.3°
2jS-5-异丁基吗啉-3-酮70-72-4.0°2k5，5-二甲基吗啉-3-酮123-35-2l6-甲基吗啉-3-酮96-98-2o2-氧杂-5-氮杂双环174-76-[4.4.0]-癸烷-4-酮2p1-氧杂-4-氮杂双环螺93-95-[5.5]+-烷-4-酮2qS-3-氧杂双环64-66-[4.3.0]壬烷-5-酮2rR-6-甲基吗啉-3-酮96-98-134.1°2sS-6-甲基吗啉-3-酮95-97+131.1°2t3-氧杂-6-氮杂双环油-[4.4.0]-癸烷-5-酮在实施例2b)和n)中，先将起始原料氨基醇的氮原子乙酰化，接着在氢化钠的存在下与溴乙酸乙酯反应，得相应的烷氧乙酸乙酯，然后用NaOH水溶液将其皂化。制得的所有中间体均为油状。
在实施例2d)和2m)中，将叔氨基醇在氢化钠存在下与溴乙酸乙酯(2m))，或与氯乙酸钠(2d))反应，后者(2d)反应后再用乙醇/硫酸将其酯化成相应的乙基酯。最后将两个实例中得到的酯用2N盐酸皂化。同样，得到的所有中间体均为油状。
实施例35-氨基-3-氧杂戊烷-1，1-二磷酸将144mg(6mmol)氢化钠混悬于5ml无水甲苯中，将1.73g(6mmol)甲烷二磷酸四乙基酯滴入，氢气逸尽后再搅拌30分钟，然后将1.7g(6mmol)N-(2-溴乙氧乙基)-邻苯二甲酰亚胺(m.p.83-85℃)滴入，室温下搅拌反应混合物24小时，然后与水混合，用2NHCL液调水相至PH5，分出有机相，干燥，蒸发，将得到的残留物于250g硅胶上层析纯化(洗脱剂二氧甲烷/甲醇，4∶1V/V)，得0.35g(收率12%)5-邻苯二甲酰亚胺基-3-氧杂戊烷-1，1-二磷酸四乙基酯油状物。然后将该酯于10mlV6NHCL液中回流12小时，冷却，减压滤除沉淀出来的邻苯二甲酸，滤液溶于水中，用2NNaOH液调PH至5，于冰浴冷却下将其与大量甲醇混合，将析出的沉淀减压过滤，干燥，得0.125g(收率7.2%)标题化合物的单钠盐，含1分子结晶水，m.p.＞300℃，Mrel＝0.30。
权利要求
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐和光学异构体的制备方法，式(I)为
式中R1和R2各自独立为氢原子，直链或支链、饱合或不饱合烷基，该烷基含有多至9个碳原子，并可任意被下列基团取代，这些基团是羟基，C1-5烷氧基，C1-5烷硫基，苯基或C5-7环烷基，其中苯环上可任意被C1-5烷基，C1-5烷氧基，羟基或卤素取代；还可为C5-7环烷基或苯基；R3是氢原子，任意被羟基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、巯基、苯基、3-吲哚基或4-咪唑基取代的直链或支链C1-5烷基，任意被羟基或C1-5烷氧基取代的苯基；R4、R6、R8和R9各自独立为氢原子或C1-5烷基；R5和R7各自独立为氢原子，C1-5烷基可共同构成五元或六元环；R3和R4及与它们相连的碳原子可共同构成五元或六元环；R4和R6及与它们相连的碳原子可共同形成五元或六元环；R5和R6及与它们相连的碳原子可共同构成五元或六元环；R7和R8及与它们相连的碳原子可共同构成五元或六元环；该制备方法的特征在于I.将式(II)的化合物单烷基化或双烷基化，然后将生成的四酯皂化，得相应的式(I)的二酯或酸，式(II)为
式中R1，R3-R9，X，m和n的定义同前；或Ⅱ.当式(Ⅰ)中X是羟基时，a) 将式(Ⅲ)的羟酸与亚磷酸或磷酸和卤化磷或磷酰卤的混合物反应，然后皂化成游离的二磷酸，式(Ⅲ)为
式中R1-R8，m和n的定义同前;或b) 将式(Ⅳ)的酰氯与式(Ⅴ)的三烷基亚磷酸酯反应，得到的式(Ⅵ)，酰基磷酸酯再与式(Ⅶ)的三烷基亚磷酸酯反应，生成式(Ⅷ)的二磷酸酯，然后肼解任意除去邻苯二甲酰基，并皂化生成的四酯，得到相应的式(Ⅰ)的二酯或酸，在上述条件下，作为保护基的酰基或邻苯二甲酰基同时被除去，式(Ⅳ)为
式中R1-R8，m和n的定义同前，R1也可以是酰基，或R1与R2一起是用作保护基的邻苯二甲酰基;式(Ⅴ)为式中R′是含多至4个碳原子的烷基，最好是甲基，乙基，异丙基或异丁基;式(Ⅵ)为
式中R1-R8，m，n和R′的定义同前，R1也可以是酰基，或R1与R2一起是邻苯二甲酰基;式(Ⅶ)为
其中R′的定义同前;式(Ⅷ)为
式中R1-R8，m，n和R′的定义同前，R①也可以是酰基，或R1与R2一起构成邻苯二甲酰基;或c) 当n是0时，将式(Ⅸ)的化合物与式(Ⅹ)的环氧化物反应，如果必要，将生成的式(Ⅺ)的二磷酸衍生物皂化成相应的二酯或酸，或(Ⅸ)为
式中R1-R6和m的定义同前;式(Ⅹ)为
式中R7，R8和R′的定义同前;式(Ⅺ)为
式中R1-R8，R′和m的定义同前;或Ⅲ.当式(Ⅰ)中X是-NR19R11时，将式(Ⅶ)的羟酸衍生物与式(ⅩⅢ)的磷化合物反应，然后皂化，式(Ⅻ)为
式中R1-R2，m和n的定义同前，A是腈，氨基醚或-CONR10R11，其中R10，R11的定义同前;式(ⅩⅢ)为式中T是卤素原子，羟基或OR′，R′的定义同前;或Ⅳ.当式(Ⅰ)中X是氢原子时，a) 将式(ⅩⅠⅤ)的化合物与式(ⅩⅤ)的二磷酸衍生物反应，然后肼解除去邻苯二甲酰基，并将生成的四酯皂化，得相应的二酯或酸，在上述条件下用作保护基的酰基或邻苯二甲酰基同时被裂解除去，式(ⅩⅠⅤ)为
式中R1-R6和m的定义同前，R1也可以是酰基或R1与R2一起构成邻苯二甲酰基，U是反应活性基团，例如卤原子或硫酸酯基;式(ⅩⅤ)为
式中R7，R8，R′和n的定义同前;或b) 将式(Ⅸ)化合物加入式(ⅩⅥ)化合物中反应，生成的四酯任意皂化，得相应的二酯或酸，式(Ⅸ)为
式中R1-R2和m的定义同前;式(ⅩⅥ)为
式中R7，R8和R′的定义同前;或c) 将式(ⅩⅦ)化合物与(ⅩⅧ)的二磷酸衍生物反应，生成的四酯如果必要，肼解除去邻苯二甲酰基，然后任意皂化，得相应的二酯或酸，在上述条件下，用作保护基的酰基或邻苯二甲酰基同时被裂解除去，式(ⅩⅦ)为
式中R1-R8，U，m和n的定义同前，R1也可以是酰基，或R1与R2一起构成邻苯二甲酰基;式(ⅩⅧ)为
式中R′的定义同前，或d) 当R8是氢原子时，将式(ⅩⅨ)化合物催化氢化，按照需要，将生成的四酯皂化成相应的而酯或酸，在反应中，分子中存在的酰基可同时被裂解除去，如果需要，将得到的游离酸转变成药学上可接受的盐，式(ⅩⅨ)为
式中R1-R7，R9，m和n的定义同前，R1也可以是酰基。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物及其制备方法和药用组合物。式(I)化合物用于钙代谢紊乱的治疗，其结构为
文档编号C07F9/6509GK1039248SQ8910467
公开日1990年1月31日 申请日期1989年7月5日 优先权日1988年7月5日
发明者埃尔马·波西斯, 哈拉尔德·齐尔奇 申请人:曼海姆泊灵格股份公司