专利名称：脲衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有镇痛作用等的医药上有用的脲衍生物及其盐。
临床上对疼痛的治疗，使用镇痛药是从弱作用药物开始逐级使用，最终使用强作用药吗啡。众所周知，吗啡能形成依赖性。
近年来，由于阿片受体研究的进展，揭示了μ、κ、δ、σ等众多亚型。吗啡等强镇痛药的作用是激活μ-受体而呈现镇痛作用。此受体激动剂的缺点是表现出依赖性。选择性激活κ-受体的药物无依赖性，正被期待成为中枢性镇痛剂。
至今，例如欧洲专利No.261，842记载了κ-受体激动2-氨基乙胺衍生物。
在该公报对广泛化合物的一般性记载中，提到了某些脲化合物，但对该脲化合物并无任何具体的揭示。
本发明者们进行潜心研究的结果，证实显示能与吗啡相匹敌的强镇痛活性、且无依赖性、毒性又低的选择性κ-受体激动剂，是能达到临床目的的药物，从而完成了本发明。
本发明化合物是与上述公知化合物在化学结构上明显区别、没有吗啡等强作用药所确认的依赖性、毒性又低的化合物。而且，还是显示良好的口服吸收及具有持久、优良的κ-受体激动剂活性的新颖化合物。
本发明涉及以如下通式表示的新颖的脲衍生物及其盐。
式中基团表示如下R1、R2低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基，或R1与R2一起，与氮原子共同形成环状基团;
R3、R4氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基，或R3与R4成一体的低级亚烷基、低级亚链烯基，或式
表示的基团，(式中，X为氧原子或硫原子，n为1至5的整数);
R5可被取代的碳环基，或可被取代的与苯环缩合的含1-2个氧原子和/或硫原子的杂环基;
R6可被取代的苯基X氧原子或硫原子。
然而，X为氧原子时，R3、R4为连在一起，可有取代基的低级亚烷基、低级亚链烯基或式
表示的基团。(以下同样)图1为用醋酸扭体法比较本发明化合物(实施例21的化合物)与对照化合物(欧洲专利No.261，842实施例1的化合物)的镇痛效果的持续性。
本发明化合物-○-，对照化合物-□-(20mg/kg) (1mg/kg)
下面进一步描述本发明化合物。
本说明书中通式的定义在不预先特别限定时，所谓“低级”是指碳原子数1-6个的直链或支链碳链。
因此，“低级烷基”，具体地可举出诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等，较佳的为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
“低级链烯基”为碳原子数2-6个的直链或支链链烯基，具体地可为乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基烯丙基、1，1-二甲基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基烯丙基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，1-二甲基-1-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基等，较佳的为乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基等。
“低级炔基”可有碳原子数为2-6个的直链或支链炔基乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-丙炔基、2-戊烯基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等，较佳的为乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
“低级亚烷基”可有碳原子数为2-6个的直链或支链碳链，具体地可举出亚乙基、亚丙基、亚丁基、2-甲基-亚丙基、1-乙基-亚乙基、1，5-亚戊基、1，2-二乙基-亚乙基等。
“低级亚链烯基”可有碳原子数为2-6个的直链或支链碳链，具体地如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、1-甲基-亚乙烯基、2-甲基-亚丙烯基等。
“环烷基”可有碳原子数为3-8个的，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
R1与R2“连在一起，与氮原子共同形成环的基团”可有吡咯烷基、1-哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等5-7元含氮饱和杂环基等。
“碳环基”可有如苯基、萘基、茚基、芴基、茚满基、联亚苯基、蒽基、菲基等。
“含有1-2个氧原子和/或硫原子的与苯环缩合的杂环基”可举出以下代表性的基团
这些“碳环基”或“杂环基”的苯环上可被取代，取代基有卤原子、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基硫代基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰氧基、低级烷基磺酰氧基、低级烷基磺酰胺基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、低级酰胺基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基甲酰基、磺酰基、低级烷醇基、低级酰基甲氨基、一或二烷基取代的氨基、一或二烷基取代的氨基羰基、一或二烷基取代的氨基磺酰基等。
其中，“卤原子”为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子;“低级烷氧基”为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(正戊醚基)、异戊氧基、叔-戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等;“低级链烯氧基”为2-6个碳原子的直链或支链链烯氧基，具体地可为羟基(OH基)的氢原子被上述低级链烯基取代所得的基团;
而“低级烷基硫代基”具体地可为巯基(SH基)的氢原子被上述低级烷基取代所得的基团，例如，甲基硫代基、乙基硫代基、丙基硫代基、丁基硫代基、异丁基硫代基、戊基硫代基等;“低级烷基亚磺酰(氧)基”可为甲基亚磺酰(氧)基、乙基亚磺酰(氧)基、丙基亚磺酰(氧)基、异丙基亚磺酰(氧)基、丁基亚磺酰(氧)基、异丁基亚磺酰(氧)基、仲丁基亚磺酰(氧)基、叔丁基亚磺酰(氧)基、戊基亚磺酰(氧)基、己基亚磺酰(氧)基等;“低级烷基磺酰(氧)基”可为甲基磺酰(氧)基、乙基磺酰(氧)基、丙基磺酰(氧)基、异丙基磺酰(氧)基、丁基磺酰(氧)基、异丁基磺酰(氧)基、仲丁基磺酰(氧)基、叔丁基磺酰(氧)基、戊基磺酰(氧)基、己基磺酰(氧)基等;
“低级烷基磺酰胺基”可为甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、丙基磺酰胺基、异丙基磺酰胺基、丁基磺酰胺基、异丁基磺酰胺基、仲丁基磺酰胺基、叔丁基磺酰胺基、戊基磺酰胺基等;“低级酰胺基”可为乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、异戊酰胺基等;“低级酰基”可为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基等;“低级酰基甲氨基”可为乙酰甲氨基、丙酰甲氨基、丁酰甲氨基、戊酰甲氨基、异戊酰甲氨基等;
而“低级烷氧基羰基”可为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等;“一或二烷基取代的氨基”、“一或二烷基取代的氨基羰基”或“一或二烷基取代的氨基磺酰基”中的烷基可为上述低级烷基;“芳基”可为苯基、萘基等;“芳烷基”可为苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等。
这些基团的取代基可为在“碳环基”或“杂环基”的苯环的任意位置上的1至n个，最好为1至3个取代基。
R6表示的苯基上可取代的取代基可列举上述碳环基或杂环基上的取代基，较佳的为硝基、氨基、羟基、卤原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、三氟甲基、氰基、低级烷氧基等。
本发明化合物中，较佳的化合物是R1、R2为低级烷基或两者连在一起，与氮原子共同形成饱和单环式含氮杂环的基团;R3、R4为氢原子、低级烷基;R3与R4成一体，为低级亚烷基或以
表示的基团;R5为可被卤原子、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基硫代基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、低级酰胺基、低级烷基磺胺基、硝基、氨基、氰基、芳基取代的碳环基或含1至2个与苯环缩合的氧原子的杂环基;R6为可被硝基或氨基取代的苯基化合物或其盐。更佳的为如下化合物或其盐R1、R2成一体，与氮原子共同形成环的基团;R3、R4相同或不同地为氢原子、低级烷基或成一体地为低级亚烷基;R5为以低级烷基、卤原子、三氟甲基取代的苯基或3，4-亚甲基二氧苯基;R6为苯基。
本发明化合物(Ⅰ)中，存在基于不对称碳原子的光学异构体，非对映异构现象。随着取代基种类的不同，还存在几何异构体、互变异构体等。根据不同情况，也存在各种异构体的水合物、溶剂合物。本发明化合物中含有这些异构体的分离出来的单体及其混合物等全部化合物。而且，较好的立体异构体形式为在通式(Ⅰ)中，取代基R6所处的碳原子为(S)配位的化合物。
本发明化合物(Ⅰ)中，基于不对称碳原子而存在光学异构体，又由于取代基的种类不同而存在几何异构体。本发明化合物中，含有这些异构体的分离出来的单体及其混合物。
本发明化合物(Ⅰ)形成盐，这样的盐可列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等矿物酸和甲基、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐。其中较好的盐为与盐酸、草酸、马来酸、富马酸等形成的盐。以及随取代基的种类不同，可为与钠、钾等碱金属、镁等碱土金属形成的盐，与氨、三甲胺等有机碱形成的盐。
可利用用其基本骨架及取代基的特征，用各种合成法制备本发明化合物(Ⅰ)。以下列出其代表性的制法。
制法1
(式中，R1、R2、R3、R5、R6及X定义如上)。
本发明化合物(Ⅰa)可通过通式(Ⅱ)表示的胺与通式(Ⅲ)表示的化合物进行反应而加以制备。
此反应是在惰性溶剂中将化合物(Ⅱ)与反应对应量的异氰酸酯或异硫氰酸酯混合而进行的。惰性溶剂可为诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、乙腈、二甲亚砜等及其混合溶剂，这些溶剂按应用的方法进行适当的选择。
此外，此反应在室温以至冷却下很容易进行。
制法2
(式中，Y为上述卤原子，R1、R2、R3、R5及R6定义如上。)
通过将通式(Ⅱ)表示的胺与通式(Ⅳ)表示的胺及通式(Ⅴ)表示的羰基二卤化物进行反应，可制备本发明化合物(Ⅰa)。
此反应是在上述惰性溶剂中，在室温以至加温下，将化合物(Ⅱ)与反应对应量的化合物(Ⅳ)及化合物(Ⅴ)进行反应。
制法3
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6及X定义如上。)将通式(Ⅱ)表示的胺与通式(Ⅳ)表示的胺及通式(Ⅵ)表示的二氧化碳或二硫化碳进行反应，可制备本发明化合物(Ⅰa)。
此反应是在上述惰性溶剂中，最好是在加热下，将化合物(Ⅱ)与反应对应量的化合物(Ⅳ)及化合物(Ⅵ)进行反应。
制法4
(式中，R1、R2、R3、R5及R6定义如上。R7为上述低级烷基。)将通式(Ⅱ)表示的胺与通式(Ⅶ)表示的氨基酸酯进行反应，可制备本发明化合物(Ⅰc)。此反应是将化合物(Ⅱ)与反应对应量的化合物(Ⅶ)在路易斯酸存在下，在上述惰性溶剂中，最好是在加热下进行的。
制法5
(式中，Z为卤原子或磺酰基。R1、R2、R3、R5及R6定义如上。)此制法是在通式(Ⅰ)中，R4为低级烷基、低级链烯基、低级炔基及环烷基的目的产物的制法。
本制法的反应是由式(Ⅷ)表示的卤化物或磺酸酯进行的置换反应，将反应对应量的原料化合物在合适的惰性溶剂中，在氢化钠等碱的存在下，通常在冷却下以至室温下，根据不同情况可在加热下进行反应。
制法6
(式中，A为2-6个碳原子数的亚烷基、2-6个碳原子数的亚链烯基;R1、R2、R5、R6及Z为如上所定义的。)本制法是在通式(Ⅰ)中R3、R4连成一体所形成的亚烷基或亚链烯基团的化合物的制法。
此反应是将通式(Ⅰd)所示化合物与反应对应是ω，ω′-二卤代(或二磺酰基)烷(或链烯)进行反应而完成的。反应条件与制法5相同。
制法7
(式中，X、Y、R1、R2、R5、R6及A为如下所定义的。)将通式(Ⅹ)表示的胺与通式(Ⅺ)表示的光气(硫光气)或羰基二咪唑(CDI)或硫羰基二咪唑进行反应，可制备本发明化合物(Ⅰe)。
本反应是将化合物(Ⅹ)与反应对应量的如上化合物在上述惰性溶剂中，在冰冷却或室温以至加热下进行的。
制法8
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6及Ar为如上所定义的。)作为制备硫脲衍生物目的化合物的另一种方法，是将脲衍生物转变为硫脲衍生物的方法。
通过将脲衍生物(Ⅰc)与五硫化磷或Lawesson′s试剂共热，可容易地进行此变换反应。
制法9
本制法是将通式(Ⅰg)表示的化合物还原，制备通式(Ⅰ)所示化合物的方法。是以氢化锂铝、甲硼烷-四氢呋喃配位化合物进行还原，溶剂为乙醚、四氢呋喃、苯等。
如上所制得的本发明化合物，以游离形式或按常法进行成盐处理得到其盐，再分离，精制。
分离、精制采用提取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作。用适当的原料化合物，或用一般的消旋分拆法[例如，引入与一般的旋光性酸(酒石酸等)形成的非对映异构体盐，用光学分拆方法等]，可将消旋化合物转变为立体化学上纯的异构体。
本发明化合物(Ⅰ)口服吸收良好，同时具有在选择性和持续性上均好的激活κ-受体活性。而且，由于对其它阿片受体的亲和力极低，预期很少现出基于μ-受体而形成的吗啡等的依赖性，以及基于σ-受体而产生的不快感，幻觉等副作用。
从而，本发明化合物作为无依赖性的持续作用的中枢性镇痛剂是有用的。而且，本发明化合物(Ⅰ)中，除镇痛活性之外，还含有显示抗炎症作用、利尿作用、神经细胞保护作用等药理作用的化合物。这样的化合物，作为抗炎症剂、利尿剂、神经细胞保护剂也是有用的。本发明化合物的药理活性用以下试验方法加以证实。
1.小鼠夹尾试验按高本等的方法进行(Japan J.Pharmacol.，16287，1966)。
体重约25g的雄性ICR小鼠(SLC)，每组采用10-12只。用压力调整为500g的夹子夹住小鼠尾的起始部(肛门侧)，将由此引起的咬啮尾根部及夹子的反应作为指标，判断镇痛效果。预先使用此法，剔除在2秒钟内不表现咬啮反应的小鼠。将被检化合物溶于生理盐水，作皮下注射或经口投与后，测定15分钟及30分钟时的镇痛效果。判断标准如下。
完全镇痛(+)夹夹子后6秒钟以上也不产生咬啮反应。为了防止组织损害，用夹子限于15秒钟。
部分镇痛(±)夹夹子后2-6秒咬啮。
不镇痛(-)2秒以内咬啮。
计算在各用量下显示完全镇痛的动物数/使用动物数，用プロビツト法求出ED50。
2.受体亲和性试验a.脑膜标本的制备按制备粗P2部分的一般方法制备脑膜标本。
将体重350g左右的Hartley系雄性土拨鼠(SLC)除去小脑后的全脑在10倍体积冰冷却的0.32M蔗糖溶液中制成匀浆，然后，于900×g下离心10分钟。将上清液于11，500×g离心20分钟，所得的颗粒悬浮在0.05M Tris缓冲液(pH7.4)中。然后，于11，500×g离心20分钟，将颗粒再悬浮于0.05M Tris缓冲液(pH7.4)。将其于37℃培育30分钟后，于11，500×g离心20分钟。将这样得到的颗粒悬浮在0.05M Tris缓冲液(pH7.4)中，保存于-80℃。使用时融解，供实验用。
b.与κ-受体的结合按Gillan & kosterlitz方法(Br.J.Pharmacol.，77461，1982)，进行受体结合试验。
将H3标记的5nM的U-69563作为配基，测定与此脑膜标本的结合及被检化合物拮抗结合的活性。非特异结合由添加远远过量的(10μM)Dynorphin(1-17)而测出。
将脑膜标本与标记、非标记配基及被检化合物在0.5ml 0.05M Tris缓冲液(pH7.4)中，在37℃下培育30分钟后，加入5ml冰冷的0.05M Tris缓冲液(pH7.4)，在减压下用Whatman GF/B滤纸过滤，洗涤三次。用液体闪烁计数器测定结合在滤纸上的标记配基的放射活性。由50%拮抗标记配基结合的浓度计算Ki(nM)值，得出本发明化合物对κ-受体的亲和力。
c.与μ-受体的结合与μ-受体的结合试验也按上述κ-受体结合实验的方法进行。配基使用H3标记的3nM DAGO([D-Ala2，Gly-015]enk)。
d.与σ-受体的结合关于σ-受体的结合试验，系将上述κ-受体结合试验的培育温度与时间改为25℃、45分钟。配基使用H3标记的3nM DTG(1，3-二甲苯基胍)。
汇集以上实验结果，列于下表。结果清楚地表明，本发明化合物与盐酸吗啡或比较化合物相比，镇痛活性相同或较高，并显示良好的κ-选择性。
化合物ⅠUS 4，145，435中记载的(-)-反-2-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺马来酸盐3.持续性试验醋酸扭体法体重27-31g的雄性ICR小鼠，每组6-9只。受检化合物在给醋酸50分钟、110分钟或170分钟前经口给予。对照组经口给予蒸馏水，代替被检化合物。每10g体重腹腔注射0.6%w/v醋酸溶液0.1ml。计算给与醋酸后5-15分钟的10分钟之内出现的扭体次数。按下式求出每鼠的扭体抑制率，计算出各组的平均值与标准误。给药组的显著性测验采用Wilcoxon U-Test。结果见图1。
抑制率(%)＝(1- (给予受检药物个体的测定值)/(对照组的平均测定值) )×100从结果明显地看出，比较化合物经口投与180分钟后显示出明显的镇痛作用消失倾向，与之相反，本发明化合物显示出持续的镇痛效果。
4.自发运动量测定试验体重28-35g的雄性6周龄ICR小鼠，每组25只。用实验动物运动量测定装置(ANIMEX ⅢA;SHIMADZU公司制)测定运动量之前，皮下给予被检化合物。对照组用含10%DMSO的生理盐水代替被检化合物皮下注射。测定注射被检化合物后10-20分钟的10分钟内的自发运动量。
测定后的值按下式求出各给药组的自发运动抑制率，计算出各组的平均值及标准误。再由被检化合物的给药量与自发运动抑制率，用プロビツト法计算50%抑制用量(ID50)。
抑制率(%)＝(1- (被检药物组的平均测定值)/(对照组的平均测定值) )×100结果实施例No. ID50(mg/kg. s.c.)32 0.2353 0.28比较化合物0.012比较化合物EP 261，842实施例1的化合物通过本实验，提示被检化合物对小鼠有无镇静作用及镇静作用的强弱。
从以上结果表明，本发明化合物与比较化合物相比，对自发运动抑制作用小。
含有本发明化合物(Ⅰ)或其盐1种或2种以上作为有效成分的制剂，用通常所用的制剂用载体、赋形剂、其它添加剂等等，制成片剂、含片、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂，口服溶液剂(包括糖浆剂)、注射剂、栓剂等，经口或非经口地投与。
制剂用的载体、赋形剂等可为固体或液体状的非毒性医药用物质。作为例子，可举出诸如乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可豆脂、乙二醇等及其它常用的物质。
本发明化合物的临床投与量在考虑用药患者的疾病、体重、年令、性别、给药途径等之后加以适当调整，通常口服剂量为成人每天0.1-200mg，较好地为0.5-50mg，静注剂量为成人每天0.01-100mg，较好地为0.1-10mg，一次投与或分2-4次投与。
以上说明了本发明化合物及其制备方法，以下以实施例作更详细的说明。
本发明的原料化合物中含新化合物，其制法见参考例。
在表示物理化学性质的记号中，IR为红外吸收光谱;MS为质谱;mp为熔点;Anal.为元素分析值，以及1H NMR为核磁共振谱。
参考例1
在10.0g(S)-2-苯基-2-苄氧羰酰胺基-N，N-二甲基乙酰胺的200ml乙酸乙酯溶液中，加入10%钯炭1.0g，在常温常压下接触还原。滤去催化剂后，减压浓缩，得(S)-2-苯基-2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺5.56g，其理化性质如下理化性质MS(FAB)179(M++1)IR(KBr)cm-13488，16421H NMR(CDCl3，TMS内部标准)
δ2.04(2H，s)，2.85(3H，s)，2.99(3H，s)，4.72(1H，s)，7.33(5H，s)参考例2
在7.08g三乙胺和11.3g3，4-二氯苯胺的100ml二氯甲烷溶液中，于-10℃下滴加三甲基一氯硅烷8.9ml，搅拌30分钟后，于-10℃下加入メルドラム酸7.99g，室温下搅拌3小时。减压浓缩溶剂后，在残渣中加入氯仿，用1N盐酸洗净后，用无水硫酸镁干燥有机层。
滤去硫酸镁，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)提纯残渣，得N-(3，4-二氯苯基)氨基甲酰乙酸8.23g。其理化性质如下。
1H NMR(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.38(2H，s)，7.35-7.65(2H，m)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，10.42(1H，s)，12.70(1H，brs)参考例3
在5.34g(S)-2-苯基-2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺、8.12g N-(3，4-二氯苯基)氨基甲酰乙酸及4.45g1-羟基苯并三唑的200ml二氯甲烷溶液中，于-5℃下加入N，N′-二环己基碳化二亚胺6.74g，于室温下搅拌26小时。
滤去不溶物后，加入乙酸乙酯，再次滤去不溶物。用1N盐酸、1N氢氧化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/1)提纯，得(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-(1-苯基-2-氧-2-二甲胺基)乙基丙二酰胺11.35g，为无色无定形物质，其理化性质如下。
理化性质MS(FAB)408，410(M++1)IR(KBr)cm-13320，1648，1596，1532，14801H NMR(CDCl3，TMS内部标准)δ2.91(3H，s)，2.99(3H，s)，3.37(2H，dd，J＝27，17Hz)，5.83(1H，d，J＝7Hz)，7.25-7.40(7H，m)，7.77(1H，d，J＝2Hz)，7.95(1H，d，J＝7Hz)，9.95(1H，s)参考例4
在100ml 1M甲硼烷-THF溶液中，加入5.00g(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-(1-苯基-2-氧-2-二甲胺基)乙基丙二酰胺，加热回流7.5小时。加入35ml甲醇，加热回流30分钟，加入35ml浓盐酸加热回流。
减压浓缩溶剂，用乙醚洗净残渣后，加1N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯提取。以无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层后，滤去硫酸镁，滤液减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝20/1)提纯，得(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-(1-苯基-2-二甲胺基乙基)丙二胺3.05g，为黄色油状物，其理化性质如下。
理化性质MS(FAB)366，368(M++1)IR(Neat)cm-13448，3328，1604，1500，1476，1350，11541H NMR(CDCl3，TMS内部标准)δ1.6-2.3(2H，m)，1.99(1H，brs)，2.28(6H，s)，2.4-2.7(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.5-3.8(2H，m)，4.54(1H，brs)，6.37(1H，dd，J＝9.2Hz)，6.60(1H，d，J＝3Hz)，7.14(1H，d，J＝9Hz)，7.2-7.4(1H，m)，7.31(5H，s).
参考例5
在氢氧化钠(60%)0.71g的N，N-二甲基甲酰胺50ml悬浊液中，加入1-(5-苯并呋喃基)-2-氧-嘧啶烷3.25g，于45℃下搅拌1.5小时后，于30分钟内滴加2-(1-吡咯烷基羰基)苄基溴4.53g的N，N-二甲基甲酰胺10ml溶液。室温下搅拌2.5小时后，将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。有机层经水洗、无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法提纯，得1-(5-苯并呋喃基)-2-氧-3-[2-氧-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基嘧啶烷3.23g，为黄色油状物。其理化性质如下。
理化性质MS(FAB)404(M++1)333，305IR(Neat)cm-11636，1438，12061H NMR(CDCl3，TMS内部标准)δ1.70-1.95(5H，m)，2.13-2.19(1H，m)，2.87-3.02(2H，m)，3.46-3.85(6H，m)，6.50(1H，s)，6.73(1H，s)，7.22-7.62(9H，m)参考例6
将(S)-α-(1-吡咯烷基羰基)苄胺6.90g和N-(4-硝基苯基)丙烯酰胺7.40g在50ml甲醇中，于115℃下搅拌一夜。减压浓缩反应液，所得残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝49/1)提纯，得(S)-1-氧-N-(4-硝基苯基)-N′-[α-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-1，3-丙二胺10.02g，为黄色油状物。其理化性质如下。
理化性质MS(FAB)397(M++1)，2981H-NMR(CDCl3，TMS内部标准)δ1.73-1.96(4H，m)，2.51-2.69(2H，m)，2.80(1H，brs)，2.88-3.12(3H，m)，3.44-3.62(3H，m)，4.44(1H，s)，7.33-7.44(5H，m)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，8.13(2H，d，J＝9.3Hz)，11.41(1H，s)参考例7
在室温下，于30分钟内，在80ml 1M甲硼烷-THF溶液中，滴加8.70g(S)-1-氧-N-(4-硝基苯基)-N′-[α-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-1，3-丙二胺的60ml四氢呋喃溶液，然后加热回流6小时。在反应液中加入甲醇100ml，加热回流1小时后，加入1N盐酸100ml，再加热回流1小时。减压浓缩溶剂后，加入1N氢氧化钠水溶液，用氯仿提取，水洗。用无水硫酸镁干燥有机层后，滤去硫酸镁，减压浓缩滤液。残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝49/1)提纯，得(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺7.05g，为黄色油状物。其理化性质如下。
理化性质
MS(FAB)369，(M++1)，1741H NMR(CDCl3，TMS内部标准)δ1.72-1.86(6H，m)，3.00(1H，dd，J＝12.2，3.4Hz)，2.42-2.92(9H，m)，3.12-3.35(2H，m)，3.68(1H，dd.J＝12.4，3.4Hz)5.98(1H，brs)，6.45(2H，d，J＝9.3Hz)，7.21-7.35(5H，m)，8.05(2H，d，J＝8.8Hz)参考例8
在30.0g浓硫酸中于室温下滴加4.5ml浓硝酸，在室温下搅拌1小时。将所的混合酸于冰冷却下加到(S)-α-(1-吡咯烷基羰基)苄胺12.1g的浓硫酸60.0g溶液中，于冰冷却下搅拌30分钟。将反应液倾入冰水中，加氢氧化钠，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，滤液减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法(氯记/甲醇＝40/1)提纯，得(S)-3-硝基-α-(1-吡咯烷基羰基)苄胺6.41g，为淡橙色油状物，其理化性质如下。
理化性质MS(FAB)250(M++1)IR(Neat)cm-13400，1644，1534，1448，13541H-NMR(CDCl3，TMS内部标准)δ1.76-2.04(4H，m)，2.60(2H，brs)，
3.05-3.12(1H，m)，3.40-3.52(1H，m)，3.53-3.64(2H，m)，4.78(1H，brs)，7.55(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，8.16(1H，d，J＝7.9Hz)，8.25(1H，d，J＝1.2Hz)参考例9
将无水琥珀酸5.00g、3，4-二氯苯胺8.00g、磷酸1滴的50ml苯溶液加热回流3小时。加磷酸2滴及苯50ml，再加热回流5.5小时，滤取析出的结晶，得-N-(3，4-二氯苯基)琥珀酰胺酸10.6g，其理化性质如下。
理化性质MS(EI)261，263(M+)IR(KBr)cm-13308，1708，16681H-NMR(DMSO-d6，TMS内部标准)δ2.56(4H，s)，7.26-8.00(3H，m)，10.24(1H，brs)，11.5(1H，brs).
参考例10
于冰冷却下，在(S)-α-(1-吡咯烷基羰基)苄胺6.13g、N-3，4-二氯苯基)琥珀酰胺酸8.65g、1-羟基苯并三唑4.45g的二氯甲烷200ml溶液中，加入N，N′-二环己基碳二亚胺6.74g，于室温下搅拌3小时。滤去不溶物后，减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯，滤去不溶物。乙酸乙酯层以1N盐酸、1N氢氧化钠依次洗净后，用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁，滤液减压浓缩，残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝50/1)提纯，得(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-[α-(1-吡咯烷基羰基)苄基]琥珀酰胺10.5g，为淡黄色油状物。其理化性质如下。
理化性质MS(FAB)449IR(Neat)cm-13432，3320，1634，1594，1532，14781H-NMR(TMS内部标准)δ1.73-1.93(4H，m)，2.55-2.75(4H，m)，3.00-3.07(1H，m)，3.37-3.58(3H，m)，5.69(1H，d，J＝6.8Hz)，7.22-7.40(7H，m)，7.48(1H，d，J＝6.8Hz)，9.20(1H，brs)参考例11
在100ml 1M甲硼酸-THF溶液中，加入(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-[α-(1-吡咯烷基羰基)苄基]琥珀酰胺5.39g，加热回流8小时。在反应液中加入35ml甲醇，加热回流1小时后，加浓盐酸35ml，加热回流1小时。溶剂减压浓缩。加1N氢氧化钠水溶液，用氯仿提取。氯仿层用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，滤液减压浓缩，残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝20/1)提纯，得(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，4-琥珀酰二胺4.45g，为淡黄色油状物。其理化性质如下。
理化性质MS(FAB)406，408(M++1)IR(Neat)cm-13448，3324，1608，1476，1324，11341H-NMR(CDCl3，TMS内部标准)δ1.52-1.73(4H，m)，1.75-1.85(4H，m)，2.28(1H，dd，J＝12.0，3.2Hz)，2.42-2.58(4H，m)，2.59-2.68(2H，m)，2.85(1H，t，J＝11.5Hz)，2.96-3.07(2H，m)，3.68-3.74(1H，m)，6.38(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.61(1H，d，J＝2.9Hz)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.38(5H，m)实施例1将(S)-1-[(2-甲氨基-2-苯基)乙基]吡咯烷1.50g和异硫氰酸2-氯苯酯1.30g在15ml 1，2-二氯乙烷中，于室温下搅拌一夜。反应液减压浓缩，残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝49/1)提纯，得(S)-1-(2-氯苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲1.88g，为淡黄色油状物。
将(S)-1-(2-氯苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲1.88g用4N氯化氢-乙酸乙酯溶液2ml处理后，所得结晶从乙醇-乙醚中重结晶，得(S)-1-(2-氯苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐1.90g，为无色针状晶体。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例2用异硫氰酸4-氯苯酯代替实施例1中记载的异硫氰酸2-氯苯酯，与实施例1同样地进行处理，得(S)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例3用异硫氰酸4-甲基苯酯代替实施例1中记载的异硫氰酸2-氯苯酯，与实施例1同样地进行处理，得(S)-1-甲基-3-(4-甲基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例4用异硫氰酸4-溴苯酯代替实施例1中记载的异硫氰酸2-氯苯酯，与实施例1同样地进行处理，得(S)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例5用异硫氰酸3-氯苯酯代替实施例1中记载的异硫氰酸2-氯苯酯，与实施例1同样地进行处理，得(S)-1-(3-氯苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例6用异硫氰酸4-甲氧苯酯代替实施例1中记载的异硫氰酸2-氯苯酯，与实施例1同样地进行处理，得(S)-1-(4-甲氧苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例7用异硫氰酸4-硝基苯酯代替实施例1中记载的异硫氰酸2-氯苯酯，与实施例1同样地进行处理，得(S)-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例8用异硫氰酸1-萘酯代替实施例1中记载的异硫氰酸2-氯苯酯，与实施例1同样地进行处理，得(S)-1-甲基-3-(1-萘基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例9用异硫氰酸4-氟苯酯代替实施例1中记载的异硫氰酸2-氯苯酯，与实施例1同样地进行处理，得(S)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例10用异硫氰酸苯酯代替实施例1中记载的异硫氰酸2-氯苯酯，与实施例1同样地进行处理，得(S)-1-甲基-3-苯基-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例11用异硫氰酸3，4-二甲基苯酯代替实施例1中记载的异硫氰酸2-氯苯酯，与实施例1同样地进行处理，得(S)-1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例12用异硫氰酸4-甲基苯酯代替实施例1中记载的异硫氰酸2-氯苯酯，及用(S)-N，N，N′-三甲基-2-苯基乙二胺代替(S)-1-[(2-甲氨基-2-苯基)乙基]吡咯烷，与实施例1同样地进行处理，得(S)-1-(2-二甲氨基-1-苯乙基)-1-甲基-3-(4-甲基苯基)硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例13a)将(S)-1-[(2-甲氨基-2-苯基)乙基]吡咯烷0.61g及异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯0.55g在10ml 1，1，2，2-四氯乙烷中，于室温下搅拌1天。反应液减压浓缩，所得残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝49/1)提纯，得(S)-1-甲基-3-(3，4-甲二氧基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲1.01g，为淡褐色油状物。
b)将(S)-1-甲基-3-(3，4-甲二氧基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲1.01g用4N氯化氢-乙酸乙酯溶液处理后，所得结晶从水-乙醇中重结晶，得(S)-1-甲基-3-(3，4-甲二氧基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐0.52g，为无色针状结晶。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例14用异硫氰酸5-茚满酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-(5-茚满基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性见下表。
实施例15用异硫氰酸2-萘酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-甲基-3-(2-萘基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例16用异硫氰酸2-甲基苯酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-甲基-3-(2-甲基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例17用异硫氰酸3-甲基苯酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-甲基-3-(3-甲基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例18用异硫氰酸4-乙基苯酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-(4-乙基苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例19用异硫氰酸4-丙基苯酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-甲基-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(4-丙基苯基)硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例20用异硫氰酸4-丁基苯酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-(4-丁基苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲马来酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例21用异硫氰酸4-仲丁基苯酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得1-(4-仲丁基苯基)-3-甲基-3-[(1S)-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例22用异硫氰酸3，4-二甲氧基苯酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例23用异硫氰酸3，4，5-三甲氧基苯酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-甲基-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例24用异硫氰酸3，4-二氯苯酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例25用异硫氰酸4-氰基苯酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-(4-氰基苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例26用异硫氰酸4-叔丁基苯酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲马来酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例27
用异硫氰酸5-苯并呋喃酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-(5-苯并呋喃基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例28用异硫氰酸2，3-二氢-5-苯并呋喃酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例29用异硫氰酸4-苯并呋喃酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-(4-苯并呋喃基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例30用异硫氰酸2-芴酯代替实施例13中记载的异硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，与实施例13同样地进行处理，得(S)-1-(2-芴基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲盐酸盐。其化学结构及理化性质见下表。
实施例31在1.0g(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-(1-苯基-2-二甲基氨基乙基)丙二胺和0.8ml三乙胺的15ml二氯甲烷溶液中，加入280mg三光气，于室温下搅拌3小时。再加入270mg三光气，于室温下搅拌2小时后，在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液，用氯仿提取。有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝50/1)提纯，得(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-(1-苯基-2-二甲基氨基乙基)嘧啶烷0.86g，为淡黄色油状物。
将0.86g(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-(1-苯基-2-二甲基氨基乙基)嘧啶烷溶于乙醇，加入254mg马来酸，减压浓缩，所得结晶从乙醇、乙醚中重结晶，得(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-(1-苯基-2-二甲基氨基乙基)嘧啶烷马来酸盐659mg。
该化合物的化学结构式及理化性质见下表。
实施例32在冰冷却下，在0.36g氢化钠(60%)的85ml N，N-二甲基甲酰胺悬浊液中，滴加(S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]脲3.46g的N，N-二甲基甲酰胺3ml溶液，于5℃下搅拌30分钟后，经30分钟时间滴加1，3-二溴丙烷2.00g的N，N-二甲基甲酰胺5ml溶液。在室温下搅拌1.5小时，60℃搅拌1小时后，在冰冷却下再加入氢化钠(60%)0.36g，在室温下搅拌5天。将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯提取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁，滤液减压浓缩，残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝24/1)提纯，得(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷0.46g，为淡黄色油状物。
将(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷0.46g溶于5ml乙醇中，加0.13g富马酸后，减压浓缩溶剂。所得残渣用乙腈结晶，再从乙腈中重结晶，得(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富马酸盐0.41g，为无色结晶。该化合物的化学结构式及理化性质见下表。
实施例33在5分钟内，在68mg氢化锂铝的8ml四氢呋喃悬浮液中，滴加500mg 1-(5-苯并呋喃基)-2-氧-3-[2-氧-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷的8ml四氢呋喃溶液，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，滤去不溶物，滤液减压浓缩。残渣中加入20ml水，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁，滤液减压浓缩，所得残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝29/1)提纯，所得结晶从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得1-(5-苯并呋喃基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷181mg，为无色针状结晶。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例34用1-(4-苯并呋喃基)-2-氧-3-[2-氧-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷代替实施例33中记载的1-(5-苯并呋喃基)-2-氧-3-[2-氧-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷，与实施例33同样地进行处理，然后用富马酸处理，得1-(4-苯并呋喃基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富马酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例35在冰冷却下，在6.50g(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺与11.60g三乙胺的65ml二氯甲烷溶液中，加入1.91g三光气，搅拌40分钟后再加入1.50g三光气，于室温下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液100ml，用氯仿提取，水洗，无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，减压浓缩滤液，残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝49/1)提纯，得1-(4-硝基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷4.85g，为黄色油状物。将1.20g1-(4-硝基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷溶于20ml乙醇中，加0.27g草酸后，减压浓缩溶剂。所得结晶从乙醇-水中重结晶，得1-(4-硝基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐0.75g，为淡黄色针状结晶。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例36用(S)-N-(4-乙基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(4-乙基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例37用(S)-N-(4-甲基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(4-甲基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例38用(S)-N-(4-甲磺酰基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(4-甲磺酰基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐乙醇合物。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例39用(S)-N-(4-甲磺酰基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(4-甲磺酰氧基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐乙醇合物。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例40用(S)-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N′-(2，3，4-三氟苯基-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-2-氧-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(2，3，4-三氟苯基)嘧啶烷草酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例41用(S)-N-(4-甲氧基羰基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(4-甲氧基羰基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富马酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例42用(S)-N-(1-萘基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-萘基-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例43用(S)-N-(3-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(3-硝基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例44用(S)-N-(2-萘基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(2-萘基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例45
用(S)-N-(4-氯苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(4-氯苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富马酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例46用(S)-N-(3，4-二氟苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(3，4-二氟苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例47用(S)-N-(3，4-二甲氧基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例48用(S)-N-(4-氟苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(4-氟苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例49用(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例50用(S)-N-(4-碘苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(4-碘苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富马酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例51用(S)-N-(4-甲基硫代苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(4-甲基硫代苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐乙醇合物。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例52用(S)-N-(4-苯基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-2-氧-1-(4-苯基苯基)-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例53用(S)-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N′-(4-三氟甲基苯基)-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-2-氧-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)嘧啶烷富马酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例54用(S)-N-(3，4-二甲基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例55用(S)-N-(3，4-甲二氧基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(3，4-甲二氧基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例56用(S)-N-(4-溴苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(4-溴苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富马酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例57用(S)-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N′-(4-丙基苯基)-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-2-氧-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(4-丙基苯基)嘧啶烷草酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例58用N-(4-仲丁基苯基)-N′-[(1S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得1-(4-仲丁基苯基)-2-氧-3-[(1S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例59用(S)-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N′-(3，4，5-三氯苯基)-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-2-氧-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(3，4，5-三氯苯基)嘧啶烷草酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例60用(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-[1-(3-硝基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替实施例35中记载的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，与实施例35同样地进行处理，得(S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-[1-(3-硝基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-氧嘧啶烷富马酸盐。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例61于-20℃下，在1.4g氢化锂铝的50ml四氢呋喃悬浊液中，加入6.9g(S)-N-(5-苯并呋喃基)-1-氧-N′-[α-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-1，3-丙二胺的40ml四氢呋喃溶液，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、1N氢氧化钠水溶液，滤去不溶物后，用氯仿提取滤液，氯仿层用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩滤液。残渣作硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝40/1)，得粗制的(S)-N-(5-苯并呋喃基)-1-氧-N′-[α-(1-吡咯烷基苄基)]-1，3-丙二胺2.1g，为淡黄色油状物。此物质不加处理直接用于下面的反应。
于冰冷却下，在2.1g粗制的(S)-N-(5-苯并呋喃基)-1-氧-N′-[α-(1-吡咯烷基)苄基]-1，3-丙二胺2.1g与1.6ml三乙胺的20ml的目的，适应了广大业余摄影爱好者的消费水平。
对本实用新型
如下图1是本实用新型的结构示意2是构成控制部件的比较放大器电子原理3是电热控温管构造中(1)控制部件(2)电热及测温部件(3)电热体导线(4)温度传感器导线(5)硬质玻璃管体(6)温度传感器(7)电热体图1中的控制部件就是由图2所示的比较放大器构成，它是一个由运算放大器F007组成的恒温电路，采用电容降压，并由一个双向可控硅控制负载，这一部分元件可置于一个小型塑料合中，设有发光二极管指示工作状态。图3中的电热控温管内，温度传感器(6)与电热体(7)相互隔离绝缘安置，确保温度传感器接受的温度为被加热液体的实际温度(误差∠±0.5℃)。管内用填充物(如石膏粉、水泥或环氧树脂)塞实固定。温度传感器(6)和电热体(7)引出线分别按图导2中的
和“负载”两端。
实际应用时，将电热控温管置于盛有液体的显影盘内一侧(用夹具或胶纸稍加固定)然后将插头接220V电源就进入自动工作状态。随着照片显影操作，液体处于搅动状态促使热量的均匀扩散，从而确保显影效果。
实施例64将5.30g(S)-1-(4-硝基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷在50ml乙醇液中，在0.80g10%钯炭粉末存在下，进行常温常压接触还原。滤去钯炭粉末后，将滤液减压浓缩，残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝19/1)提纯，得(S)-1-(4-氨基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷2.77g，为黄色无定形物质。
将0.64g(S)-1-(4-氨基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷溶于10ml乙醇中，加入富马酸0.20g后，减压浓缩溶剂。所得残渣以乙腈结晶化后，从乙腈-乙醇中重结晶，得(S)-1-(4-氨基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富马酸盐0.41g，为黄色结晶。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例65在3.25g(S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-[1-(3-硝基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-氧-嘧啶烷的30ml甲醇溶液中，加入3.42g氯化铵的30ml水溶液，然后在冰冷却下加入4.18g锌粉，在冰冷却下搅拌3小时后，在室温下搅拌2小时。
滤去不溶物后，将滤液减压浓缩，加入1N氢氧化钠水溶液，用氯仿提取。氯仿层用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，滤液减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)提纯，得(S)-1-[1-(3-氨基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-2-氧-嘧啶烷500mg，为淡黄色油状物。
将(S)-1-[1-(3-氨基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-2-氧-嘧啶烷422mg溶于甲醇中，加入87mg草酸后，减压浓缩，所得结晶从乙腈中重结晶，得(S)-1-[1-(3-氨基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-2-氧-嘧啶烷草酸盐263mg。
该化合物的化学结构式及理化性质见下表。
实施例66将1.60g(S)-1-(4-氨基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷溶于3ml浓盐酸，在冰-甲醇冷却下，于5分钟内滴加0.36g亚硝酸钠的8ml水溶液。于-5℃下搅拌15分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液将反应液的pH调整为8，于冰冷却下，在15分钟内滴加到1.02g氯化亚铜和2.28g氰化钾的水-乙酸乙酯混合液中。
再搅拌15分钟后，于室温下搅拌2.5小时，分离有机层。用饱和氯化钠洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，减压浓缩滤液。所得残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝49/1)提纯，得(S)-1-(4-氰基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷1.41g，为红色油状物。
将(S)-1-(4-氰基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷1.41g溶于30ml乙醇中，加草酸0.33g后，减压浓缩溶剂。所得残渣在乙腈-乙醚中结晶化后，从乙腈中重结晶，得(S)-1-(4-氰基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸盐0.58g，为淡红色结晶。
该化合物的化学结构式及理化性质见下表。
实施例67在0.85g(S)-1-(4-氨基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷的8ml吡啶溶液中，于冰冷却下加入0.2ml甲磺酰氯，搅拌1.7小时。将反应液减压浓缩后，加入30ml氯仿和30ml饱和碳酸氢钠水溶液，然后剧烈搅拌。分离有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁，滤液减压浓缩，残渣经硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝491)提纯，得(S)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷0.83g，为黄色油状物。
将(S)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷0.83g溶于15ml乙醇中，加入富马酸0.22g。滤取析出的结晶，从乙醇-水中重结晶，得(S)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富马酸盐0.51g，为淡黄色结晶。其化学结构式及理化性质见下表。
实施例68用乙酰氯代替实施例67中记载的甲磺酰氯，与实施例67同样地进行处理，得(S)-1-(4-乙酰胺基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷盐酸盐水合物。其化学结构式及理化性质见下表。
处方例下面列举本发明化合物的医药处方例。
(1)片剂实施例13的化合物(以下表示为化合物A) 5.0mg乳糖 106.4mg玉米淀粉 43.0mg羟丙基纤维素 5.0mg硬脂酸镁 0.6mg160.0mg/片将化合物A5.0g、乳糖106.4g及玉米淀粉43g混合均匀，在其中加入羟丙基纤维素10%水溶液43ml，用制粒机制粒。在制粒后的颗粒中加入硬脂酸镁0.6g，压成160mg的片(1000片)。
实施例32的化合物(以下表示为化合物B) 1.0mg乳糖 106.4mg玉米淀粉 48.0mg羟丙基纤维素 4.0mg硬脂酸镁 0.6mg160.0mg/片将化合物B1.0g、乳糖106.4g及玉米淀粉48g混合均匀，在其中加入羟丙基纤维素10%水溶液40ml，用制粒机制粒。在制粒后的颗粒中加入硬脂酸镁0.6g，压成160mg的片(1000片)。
(2)散剂化合物A 5.0mg甘露糖醇 770.0mg玉米淀粉 195.0mg聚乙烯吡咯烷 30.0mg1000.0mg
将化合物A5.0g、甘露糖醇770g及玉米淀粉195.0g混合均匀，加入10%聚乙烯吡咯烷水溶液300ml，用制粒机制粒，制成散剂(1kg)。
化合物B 1.0mg甘露糖醇 770.0mg玉米淀粉 191.0mg聚乙烯吡咯烷 30.0mg1000.0mg将化合物B1.0g、甘露糖醇770g及玉米淀粉191.0g混合均匀，加入10%聚乙烯吡咯烷水溶液300ml，用制粒机制粒，制成散剂(1kg)。
(3)胶囊剂化合物A 5.0mg玉米淀粉 195.0mg硬脂酸钙 1.0mg200.0mg将化合物A5.0g、米淀粉195.0g、硬脂酸钙1g混合均匀，在3号胶囊中各充填200mg，制成胶囊剂(1000个胶囊)。
化合物B 1.0mg玉米淀粉 191.0mg硬脂酸钙 1.0mg200.0mg将化合物B1.0g、玉米淀粉191.0g、硬脂酸钙1g混合均匀，在3号胶囊中各充填200mg，制成胶囊剂(1000个胶囊)。
(4)静注用注射剂化合物A 0.2mg氯化钠 9mg注射用蒸馏水加至 1.0ml
将化合物A200mg、氯化钠9g溶于注射用蒸馏水，并调整至1000ml。此溶液过滤后各充填1ml到安瓿中，制成注射剂。在充填时，用氮气充满安瓿的空间。
接着，在高压釜中将安瓿加热灭菌(1000安瓿)。
化合物B 0.2mg氯化钠 9mg注射用蒸馏水加至 1.0ml将化合物B200mg、氯化钠9g溶于注射用蒸馏水，并调整至1000ml。此溶液过滤后各充填1ml到安瓿中，制成注射剂。在充填时，用氮气充满安瓿的空间。
接着，在高压釜中将安瓿加热灭菌(1000安瓿)。
权利要求
1.以如下通式表示的新颖脲衍生物或其盐，
其特征在于，其中R1、R2低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基，或R1与R2一起，与氮原子共同形成环状基团；R3、R4氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基，或R3与R4成一体的低级亚烷基、低级亚链烯基，或式
表示的基团，式中，X为氧原子或硫原子，n为1至5的整数；R5可被取代的碳环基，或可被取代的与苯环缩合的含1-2个氧原子和/或硫原子的杂环基；R6可被取代的苯基X氧原子或硫原子但是，X为氧原子时，R3、R4为连在一起的可有取代基的低级亚烷基、低级亚链烯基或式
表示的基团。
2.按权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，其中X为氧原子;R3、R4为成一体的低级亚烷基、低级亚链烯基或式
表示的基团。
3.按权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，其中X为硫原子。
4.按权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，其中R5的取代基为卤原子、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基硫代基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰氧基、低级烷基磺酰氧基、低级烷基磺酰胺基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、低级酰胺基、羧基、低级烷氧羰基、芳基、芳烷基、氨基甲酰基、磺基、低级烷醇基、低级酰基甲氨基、一或二烷基取代的氨基、一或二烷基取代的氨基羰基、一或二烷基取代的氨基磺酰基。
5.按权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，其中R1、R2为低级烷基或两者连在一起，与氮原子共同形成饱和单环含氮杂环的基团;R3、R4为氢原子、低级烷基、R3与R4成一体的低级亚烷基或式
表示的基团;R5为可被卤原子、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基硫代基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、低级酰胺基、低级烷基磺酰胺基、硝基、氨基、氰基、芳基取代的碳环基或与苯环缩合的含1-2个氧原子的杂环基;R6为可被硝基或氨基取代的苯基。
6.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，其中R1、R2为成一体，与氮原子共同形成环的基团;R3、R4相同或不同地为氢原子、低级烷基或连成一体的可有取代基的低级亚烷基;R5为低级烷基、卤原子、三氟甲基取代的苯基或3，4-甲二氧基苯基;R6为苯基。
7.按权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于，其中R1、R2连成一体，与氮原子共同成为吡咯烷基;R3、R4成一体为亚丙基;R5为卤原子或三氟甲基取代的苯基;R6为苯基。
8.按权利要求3所述的化合物或其盐，其特征在于，其中R1、R2成一体、与氮原子共同成为吡咯烷基;R3、R4不相同地为氢原子或低级烷基;R5为低级烷基取代的苯基或1，3-甲二氧基苯基;R6为苯基。
9.(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷或其盐
10.(S)-2-氧-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)嘧啶烷或其盐
11.(S)-1-甲基-3-(3，4-甲二氧基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲或其盐
12.1-(4-仲丁基苯基)-3-甲基-3-[(1S)-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲或其盐
13.以如下通式表示的新颖脲衍生物或其盐的制备方法
其中R1、R2低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基，或R1与R2一起与氮原子共同形成环状基团;R3、R4氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基，或R3与R4成一体、可有取代基的低级亚烷基、低级亚链烯基，或式
表示的基团，式中，X为氧原子或硫原子，n为1至5的整数;R5可被取代的碳环基，或可被取代的与苯环缩合的含1-2个氧原子和/或硫原子的杂环基;R6可被取代的苯基X氧原子或硫原子但是，X为氧原子时，R3、R4为连在一起的可有取代基的低级亚烷基、低级亚链烯基或式
表示的基团方法特征在于1)通式(Ⅱ)
所表示的胺化合物与通式(Ⅲ)所表示的化合物进行反应;2)通式(Ⅱ)表示的胺化合物与通式(Ⅳ)所表示的化合物及通式(Ⅴ)式中Y为卤原子，表示的化合物进行反应;3)通式(Ⅱ)表示的胺化合物与通式(Ⅳ)表示的化合物及通式(Ⅵ)表示的二氧化碳或二硫化碳进行反应;4)通式(Ⅰ)表示的化合物中，下述通式(Ⅰb)表示的化合物的制备
是将通式(Ⅱ)表示的胺化合物与通式(Ⅶ)R5-NHCOOR7(Ⅶ)表示的氨基甲酸酯进行反应;5)通式(Ⅰ)表示的化合物中，下述通式(Ⅰc)表示的化合物的制备
是将通式(Ⅰb)表示的化合物与通式(Ⅷ)式中Z为卤原子或磺酰基，表示的化合物进行反应;6)通式(Ⅰ)表示的化合物中，下述通式(Ⅰe)表示的化合物的制备
式中A为2-6个碳原子数的亚烷基或亚链烯基，是将通式(Ⅰd)
表示的化合物与通式(Ⅸ)表示的化合物进行反应，或通式(Ⅹ)
表示的化合物与通式(Ⅺ)表示的卤化物或碳酰二咪唑进行反应;7)通式(Ⅰ)表示的化合物中，下述通式(Ⅰf)表示的化合物的制备
是对上述通式(Ⅰc)表示的化合物用五硫化磷或Lawesson′s试剂进行反应8)将通式(Ⅰg)
表示的化合物进行还原，所构成的方法。
14.按权利要求1所述的化合物或其盐，以及与制药上允许的载体组成的医药组合物。
15.以权利要求1所述化合物或其盐作为有效成分的κ-受体激动剂。
16.以权利要求1所述化合物或其盐作为有效成分的中枢性镇痛剂。
全文摘要
以如上通式(Ⅰ)表示的新颖脲衍生物或其盐，具有k-受体激活作用，作为中枢性镇痛剂是有用的。
文档编号C07D243/04GK1069490SQ9210928
公开日1993年3月3日 申请日期1992年8月7日 优先权日1991年8月8日
发明者竹内诚, 高山和久, 恩田健一, 本家弘之, 矾村八洲男 申请人:山之内制药株式会社