专利名称：三唑化合物、及其作为多巴胺d的制作方法
技术领域：
本发明涉及三唑化合物其这类化合物的应用。所述化合物具有治疗价值，可用于治疗应答多巴胺D3受体配位体的疾病。
本发明论述的化合物和其具有的生理活性都是已知的。US-A4338453，4408049和4577020记载了具有抗过敏活性的三唑化合物。
神经元尤其是通过G-蛋白偶合受体接受它们的信息。有许多物质通过这些受体发挥作用。其中之一是多巴胺。
多巴胺的存在和其作为神经递质的生理功能已得到证实。应答多巴胺的细胞与神经分裂症和帕金森氏症的病因学有关。这些和其它疾病可使用与多巴胺受体相互作用的药物进行治疗。
至1990年，已对两种亚型的多巴胺受体，即D1和D2受体下了清楚的药理学定义。
Sokoloff等人在自然杂志(Nature 1990，347146-151)上发表了第三种亚型，即D3受体。它们主要是在边缘系统表达。该D3受体在结构上不同于D1和D2受体，有约半数的氨基酸残基是不同的。
一般说来，神经安定作用归因于它们与D2受体的亲和性。新近的受体结合研究证实了这一点。据此，大多数多巴胺拮抗剂如神经安定剂与D2受体高度亲和，但与D3受体的亲和性较弱。
我们意外地发现，本发明的化合物与D3受体高度亲和，而与D2受体的亲和性较低。因此，它们是选择性的D3配位体。
本发明涉及式I的三唑化合物及其与生理可耐受酸的盐
其中A是直链或支链的C1-C18-亚烷基，所述亚烷基可至少包含一个基团，该基团选自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO，C3-C6环亚烷基或双键或者三键，B是下式的基团
或
R1是H，CO2R3，NR3R4，OR4，C3-C6环烷基或C1-C8烷基，它是未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或卤素取代；R2具有R1所示含义，或者是CF3，SR3，卤素或CN；R3是H或C1-C8烷基，所述烷基是未取代的或被OH、OC1-C8烷基、苯基或卤素取代的；R4与所示R3定义相同，或者是COR3或CO2R3；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一至四个取代基，取代基彼此独立地选自OR4、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、NR3R4、SO2NR3R4、SR3、CF3、CHF2，5或6元芳香-或非芳香碳环和具有1-4个选自O、S和N杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环，其中碳环或杂环是未取代的或被C1-C8烷基、卤素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述定义的碳环或杂环稠合。
本发明使用的化合物是选择性多巴胺D3受体的配位体，它在边缘系统中进行区域选择性干扰，并且由于其与D2受体的低亲和性，副作用比传统的神经安定药、D2受体拮抗剂要小。因此，这些化合物可用于治疗应答多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的疾病，如治疗中枢神经系统疾病，尤其是精神分裂症、抑郁症、神经官能症和精神病。另外，它们可用于治疗睡病和恶心，并可作为抗组胺药。
在本发明范围内，下列术语的定义如下所示烷基(也指烷氧基、烷基氨基中的烷基)指具有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可带有一个或多个取代基，所述取代基彼此独立地选自OH、OC1-C8烷基。
烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
亚烷基代表优选具有2-15碳原子，更优选具有3-10个碳原子的直链或支链基团。
亚烷基可以至少包含一个上述的基团。这个基团，正像所述的双键或三键，可排在亚烷基链的任意位置或链的末端，如此与三唑残基的链连接。后者是优选的。当亚烷基包含双键或三键时，其链具有至少3个碳原子。
卤素是F、Cl、Br和I，尤其是Cl、Br和I。
R1和R2彼此独立地优选是H，C1-C8烷基，NR3R4或OR4。
Ar可带有一、二、三或四个取代基。取代基优选彼此独立地选自卤素，CF3，CHF2，NR3R4，OR4，NO2，C1-C8烷基，OC1-C8烷基，SR3和CN，其中R3和R4具有上述定义。
如果Ar的取代基之一是C1-C8烷基，优选支链基团、尤其异丙基或叔丁基。
Ar优选具有至少一个取代基，尤其是
其中，D1、D2和D3彼此独立地是CR或N，且R、X和Y是H或是有如上或如下所示Ar基团的取代基。
Ar优选是未取代或取代的苯基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4(6)-或5-嘧啶基。
当Ar的取代基之一是5或6元杂环时，其例子是吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吡啶、嘧啶、三嗪、吡咯、噻吩、三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、吡唑或噻二唑基团。
当Ar的取代基之一是碳环基团时，它尤其优选是苯基，环戊基或环己基。
当Ar与碳环或杂环基稠合时，Ar尤其优选是萘、二-或四氢萘、喹啉、二-或四氢喹啉、吲哚、二氢吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻二唑、苯并吡咯或苯并三唑基团。
B优选是
或
一种优选实施方案包括其中A是C3-C10亚烷基的式I化合物，A可包含至少一个选自O、S、NR3、环亚己基尤其是1，4-环亚己基、和双键或三键的基团，其中R3定义如上。
另一种优选实施方案包括这些式I化合物，其中R1是H，OR4(其中R4是H或C1-C8烷基)或C3-C6环烷基或者未取代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H、苯基-C1-C8烷基或C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A如权利要求3中所定义；Ar是苯基，吡啶基或嘧啶基，它们可具有一、二、三或四个取代基，取代基选自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或者OR4，其中R4是H，未取代的或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基、或者CHF2，CF3，CN，卤素，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，苯基，萘基和具有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环基。
另一个优选的实施方案包括这些式I化合物，其中R1是H，或者未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H或C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A 是可包含一个氧或硫原子或NR3基团的C1-C10亚烷基，其中R3是定义如上；Ar是可具有一至四个取代基的苯基，取代基选自H，CN，SR3，卤素，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，苯基，萘基，OR4，NO2，NR3R4，CHF2和CF3，其中R3和R4具有上述含义。
与此有关的、特别优选的是这些式I化合物，其中A 是SC3-C10亚烷基，OC3-C10亚烷基或NR3-C3-C10亚烷基，其R1是H或C1-C8烷基；R2具有上述含义；B 是
或
Ar是带有一至四个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自H，C1-C8烷基、OC1-C8烷基、CHF2、CF3或CN。
Ar尤其在3，5位带有二个取代基，其中一个取代基是CF3，CHF2或C1-C8烷基，另一个取代基是H或C1-C8烷基。
另一个优选的实施方案包括这些式I化合物，其中Ar是带有一至三个取代基的嘧啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、C3-C6环己基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CN、CF3、CHF2和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元杂环芳香基团；R1是H或者未取代或被OH、OC1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，NR3R4或OR4，其中R3和R4彼此独立地是H，C1-C8烷基或苯基-C1-C8烷基；A是可包含至少一个选自O，S，NR3的、其中R3是C1-C8烷基的C1-C10亚烷基，和双键或三键；并且B定义如上。
本发明的另一个优选实施方案包括这些式I化合物，其中Ar是带有一至四个取代基的吡啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CF3、CN、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元杂环芳香基团；R1是H，C1-C8烷基，C3-C6环烷基或OR4，其中R4是H或者未取代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；且R2，A和B定义如上。
本发明还包括式I化合物与生理可耐受酸的加成盐。适宜的生理可耐受有机和无机酸的例子是盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可用的酸记载于药物研究进展(Fortschritte der Arzneimittelforschung)，第10卷，第224页始，Birkhauser出版社，巴塞尔和斯图加特，1966。
式I化合物可具有一个或多个不对称中心。因此，本发明不仅包括外消旋体，还涉及对映体和非对映体。本发明还包括各种互变异构体形式。
式I化合物可通过所述的常规方法进行制备，例如Houben Weyl，“有机化学手册”，第4版。Tieme出版社，斯图加特1994，第E8/d卷，479页。和A.R.Katritzky，C.W.Rees(编辑)“综合杂环化学”，第1版和其中引用的文献。该化合物的制备方法包括i)使通式II化合物
其中Y1是常见的离去基团，与通式III化合物H-B-Ar反应；ii)为了制备其中A包含氧或硫原子或NR3的式I化合物，a)使通式IV化合物
其中Z1是O、S或NR3，且A1是C0-C18亚烷基，与通式VI化合物Y1-A2-B-Ar反应，其中Y1具有上述含义，A2是C1-C18亚烷基，其中A1和A2共具有1-18个碳原子；iii)为了制备其中A包含COO或CONR3的式I化合物a)使通式VII化合物
其中Y2是OH，OC1-C4烷基，Cl或，与CO一起是一个活泼羧基，且A1具有上述含义，与式VIII化合物Z1-A2-B-Ar反应，其中A2具有上述含义，Z1是OH或NHR3iV)为了制备其中A包含OCO或NR3CO的式I化合物a)使式IV化合物
其中Z1是O或NR3，与式X化合物Y2CO-A2-B-Ar反应，其中B和Y2具有上述含义，并且其中R1，R2，A，B和Ar具有上述含义。
上述反应通常在溶剂中和在室温至所用溶剂的沸点温度下进行。可用的溶剂是，例如乙酸乙酯，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯或酮类，如丙酮或甲基乙基酮。
如果需要，可存在有酸受体。适宜的酸受体是无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钾或有机碱，如三乙胺或吡啶。后者还可用作溶剂。
粗产物可采用常规方式进行分离，如过滤，蒸馏除去溶剂或萃取反应混合物。所得化合物可采用常规方式进行纯化，如在溶剂中重结晶，色谱法或将其转化成酸加成化合物。
酸加成盐可采用常规方式进行制备，可在有机溶剂的溶液中，将游离碱与适宜的酸混合，所述溶剂例如是低级醇，如甲醇、乙醇或丙醇；醚，如甲基叔丁基醚；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或酯，如乙酸乙酯。
为治疗上述疾病，可以常见口服或经非胃肠道方式(皮下、静脉内、肌内、腹膜内)服用本发明的化合物。也可用蒸汽或喷雾经鼻咽腔给药。
剂量取决于或者年龄、病症和体重及给药方式。原则上，对于每位或者而言，该化学成分的每日口服剂量是约10-1000毫克，每日经非胃肠道给药的剂量是约1-500毫克。
本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。这些组合物呈常见固体或液体药物服用形式，如片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖衣片剂、栓剂、乳液和喷雾。在此，活性物质可与常用药物辅剂一起加工，常用药物辅剂是例如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、助流剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、乳剂、缓释剂、抗氧剂和/或抛射剂(参见H.Sucker等，制药技术，Thieme-出版社，斯图加特，，1978)。以此方式获得的药物剂型一般含1-99％wt的活性物质。
下列实施例用以进一步说明本发明，而非限制。实施例14-甲基-3-[3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基巯基]-4H-1，2，4-三唑
a)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪将30g(0.013mol)间三氟甲基苯基哌嗪，23g(0.146mol)1，3-溴氯丙烷和15g(0.148mol)三乙胺在200毫升THF中回流4小时。冷却后吸滤并浓缩。将粘稠残余物溶于乙酸乙酯，用水洗，MgSO4干燥然后浓缩。所得残余物包括39g黄色油状产物(定量产率)。b)4-甲基-3-[3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基巯基]-4H-1，2，4-三唑将1.15g(10mmol)3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑，3.1g(10.1mmol)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和1.5g(15mmol)三乙胺在5毫升DMF中于100℃搅拌1小时。然后将混合物倾入5％浓度盐酸中并用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠溶液将水相调至碱性，然后再用乙酸乙酯萃取，有机相经MgSO4干燥并浓缩。残余物经色谱纯化(流动相CH2Cl2/CH3OH＝95/5)。得到黄色油状产物2.1g(＝55％产率)。H-NMR[δ，ppm]2.02(2H)；2.55(2H)；2.61(4H)；3.23(6H)；3.33(2H)；3.61(3H)；7.06(3H)；7.33(1H)；8.12(1H)实施例24-甲基-3-[5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巯基]-4H-1，2，4-三唑
a)3-(5-氯代戊基巯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑将2.88g(25mmol)3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑，4.64g(25mmol)1，5-溴氯戊烷和5.58g(25.5mmol)三乙胺在100毫升THF中回流4小时。冷却后吸滤并浓缩。粘稠残经色谱纯化(流动相CH2Cl2/CH3OH＝95/5)。得到1.9g产物(＝35％产率)。b)4-甲基-3-[5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巯基]-4H-1，2，4-三唑将1.9g(8.66mmol)2a)产物，2.19g(9.52mmol)间三氟甲基苯基哌嗪和0.96g(9.52mmol)三乙胺在5毫升DMF中于90℃搅拌5小时。然后将混合物倾入5％强度盐酸并用二氯甲烷萃取三次。有机相经MgSO4干燥并浓缩。将残余物与甲基叔丁基醚搅拌，吸滤，浓缩母液。经色谱纯化(流动相CH2Cl2/CH3OH＝95/5)。得到2.1g产物(＝59％产率)。熔点70-76℃。
以类似方式制备下列化合物
以类似方式制备下表1-3中汇总的本发明化合物。同样可以类似方式获得下表4-8中汇总的化合物。
实施例号R1R2R6X-YA B16 CH3NH2iProp CH2-NS-(CH2)3-17 CH3NH2CF3CH2-NS-(CH2)2CH＝CH(CH2)2-18 CH3NH2CF3CH2-NS-(CH2)2-19 CH3NH2CF3CH2-NS-CH2C(CH3)＝CHCH2-20 CH3CH2NH2CF3CH2-NS-(CH2)3-21 CH3NH2CF3CH2-NS
22 nProp NH2CF3CH2-NS-(CH2)3-23 iProp NH2CF3CH2-NS-(CH2)3-24 CH3CH2NH2CHF2CH2-NS-(CH2)3-25 nProp NH2CHF2CH2-NS-(CH2)3-26 CH3CH2NH2iProp CH2-N S-(CH2)3-27 nProp NH2iProp CH2-NS-(CH2)3-28 iProp NH2iProp CH2-NS-(CH2)3-29 CH3NH2CF3CH2-NS-(CH2)7-
表1(续)实施例号R1R2R6X-Y AB30 CH3NH2CF3CH2-NS-(CH2)2-31 CH3NH2iPropCH2-NS-(CH2)932 CH3NH2CF3CH2-NS-(CH2)4O(CH2)4-33 CH3NH2iPropCH2-NS-(CH2)4O(CH2)4-34 CH3NHCH3CF3CH2-NS-(CH2)3-35 CH3NH2iPropCH2-NS-CH2C(CH3)＝CHCH2-36 CH3NH2CF3CH＝N S-(CH2)3-37 CH3NHCH3CHF2CH2-NS-(CH2)3-
表2
实施例号R1R2R6D R8X-Y AB38 CH3NH2CF3CHHCH2-NS-(CH2)3-39 CH3NH2Cl CHCF3CH2-NS-(CH2)3-40 CH3NH2tBut N CF3CH2-NS-(CH2)3-41 CH3NH21-吡咯基 N CH3CH2-NS-(CH2)3-42 CH3NH2tBut N CF3CH2-NS-CH2C(CH3)＝CHCH2-43 CH3NH2tBut N CF3CH2-NS-(CH2)3-44 CH3NH2tBut N tBut CH2-NS-(CH2)3-45 CH3NH2iPropC-CN iPropCH2-NS-(CH2)3-.
表3实施例16-45化合物的物理数据实施例号Mp.℃1H-NMR161，2(6H)；1，9(2H)；2，5(6H)；2，8(1H)；3，2(6H)；3，5(3H)；4，4(2H)；6，7(3H)；7，1(1H)17194-196°二盐酸盐18109-110°盐酸盐19132-134°201，3(3H)；2，0(2H)；2，5(6H)；3，2(6H)；3，8(2H；4，6(2H)；7，0(3H)；7，4(1H)21154-155°221，0(3H)；1，8(2H)；2，0(2H)；2，5(6H)；3，1(6H)；3，7(2H)；4，4(2H)；7，0(3H)；7，3(1H)231，2(6H)；2，0(2H)2，3(6H)；3，1(6H)；4，1(2H)；4，3(1H)；7，0(3H)；7，2(1H)241，2(3H)；1，8(2H)；2，4(2H)2，5(4H)；2，9(2H)；3，1(4H)；3，8(2H)；6，0(2H)；6，9(1H)；7，0(3H)，7，3(1H)
表3(续)实施例号Mp.℃1H-NMR25 1，0(3H)；1，7(2H)；2，0(2H)；2，5(2H)；2，6(4H)；3，0(6H)，3，7(2H)，4，6(2H)；6，6(1H)；7，0(3H)；7，4(1H)26 1，2(9H)；1，9(2H)；2，5(2H)；2，6(4H)；2，9(1H)；3.15(6H)；3，8(2H)；6，8(3H)；7，2(1H)27 0，9(3H)；1，2(6H)，1，7(2H)；1，9(2H)；2，5(2H)；2，6(4H)；2，8(1H)；2，9(2H)；3，2(4H)；3，4(2H)；6，8(3H)；7，3(1H)28 1，2(6H)；1，5(6H)；1，9(2H)；2，4(2H)；2，5(4H)；2，8(1H)；3，2(6H)，4，3(3H)；6，75(3H)，7，15(1H)29118-119°30164-166°富马酸盐31 1，2(6H)；1，4(14H)，1，7(2H)；2，4(2H)，2，6(4H)，2，8(1H)；3，0(2H)；3，2(4H)，3，4(3H)，4，6(2H)，6，8(3H)；7，2(1H)
表3(续)实施例号Mp.℃1H-NMR32 1，7(8H)；2，4(2H)；2，6(4H)；3，0 2H；3，3(4H)；3，5(7H)；4，8(2H)；7，1(3H)；7，3(1H)33 1，2(6H)；1，6(8H)；2，4(2H)；K2，6(4H)；2，9(1H)；3，1(2H)；3，2(4H)；3，3(7H)；4，8(2H)；6，8(3H)；7，2(1H)34234-270°三盐酸盐35126-129°3693-100°37234-235°二盐酸盐38153-155°39116-118°4051-60°4165-67°4267-72°43121-126°44180-183°富马酸盐45130-133°
表4(续)实施例号No. R1R2 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B62 CH3NH2H nPropCN tButHCH＝C-CH2- -(CH2)3-63 CH3NH2H CF3CN iProp HCH2-NS -(CH2)3-64 CH3NH2H Ph C＝CH tButHCH＝C-CH2- -(CH2)3-65 CH3NH2OMetBut CN H HCH＝C S -(CH2)3-66 CH3NH2H tBut CN CF3OM CH2-NNH -(CH2)3-67 CH3NH2OMenPropF tButHCH2-NS -(CH2)3-68 CH3NH2H Ph CN tButMe CH2-NO -(CH2)3-69 CH3NH2OMetBut F H HCH＝C S -(CH2)3-70 CH3NH2H iPropH H OMe CH2-NS -(CH2)3-71 iProp NH2H tBut H Me HCH2-NS -(CH2)3-72 iProp NH2H tBut H Ph HCH2-NNH -(CH2)4-73 iProp NH2H tBut H 1-吡咯基 HCH2-NS -(CH2)4-74 iProp NH2H iPropH 2-萘基HCH2-N -CH2- -(CH2)3-75 iProp NH2H El H tButHCH2-NS -(CH2)5-76 iProp NH2OMetBut H H HCH2-NO -(CH2)5-77 iProp NH2OMeCF3H H HCH＝C NH -(CH2)4-78 iProp NH2H CF3H tButHCH2-N -CH2- -(CH2)4-79 iProp NH2OiProp iPropH H HCH＝C S -(CH2)3-
表4(续)实施例号R1 R2 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B80 iPropNH2HH CN tButHCH2-NNH-(CH2)3-81 iPropNH2HH F tButHCH2-NS -(CH2)3-82 iPropNH2HH Cl iProp HCH＝C-CH2- -(CH2)3-83 iPropNH2HtButH H OMe CH2-NS -(CH2)3-84 iPropNH2OMe tButH tButHCH2-NS -(CH2)4-85 iPropNH2OMe tButH CF3HCH2-NS -(CH2)3-86 iPropNH2OMe CF3H tButHCH2-NNH-(CH2)5-87 iPropNH2HnProp CN tButHCH＝C-CH2- -(CH2)3-88 iPropNH2HCF3CN iProp HCH2-NS -(CH2)4-89 iPropNH2HPh C＝CH tButHCH＝C-CH2- -(CH2)3-90 iPropNH2OMe tButCN H HCH＝C S -(CH2)6-91 iPropNH2HtButCN CF3OMe CH2-NNH-(CH2)3-92 iPropNH2OMe nProp F tButHCH2-NS -(CH2)5-93 iPropNH2HPh CN tButMe CH2-NO -(CH2)3-94 iPropNH2OMe tButF H HCH＝C S -(CH2)4-95 iPropNH2HiProp H H OMe CH2-NS -(CH2)3-96 iPropNHMeHtButH Me HCH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-97 iPropNHMeHtButH Ph HCH2-N -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-98 iPropNHMeHtButH 1-吡咯基 HCH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-
表4(续)实施例号R1 R2 R5 R6 R7 R8R9 X-Y A B99 iPropNHMeH iProp H 2-Napht HCH2-NNH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-100 iPropNHMeH Et H tBut HCH2-NS -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-101 iPropOH OMe tButH H HCH2-N -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-102 iPropOH OMe CF3H H HCH2-NNH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-103 iPropOH H CF3H tBut HCH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-104 iPropOH OiProp iProp H H HCH＝C-CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-105 iPropOMe H H CN tBut HCH＝C-CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-106 iPropOMe H H F tBut HCH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-107 iPropOMe H H Cl iProp HCH＝C O -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-108 iPropOMe H tButH H OMe CH＝C NH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-109 iPropNHMeOMe tButH tBut HCH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-110 iPropNHMeOMe tButH CF3HCH2-N -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-111 iPropNHMeOMe CF3H tBut HCH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-112 iPropNHMeH nProp CN tBut HCH2-NNH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-113 iPropNHMeH CF3CN iProp HCH2-NS -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-114 iPropOH H Ph C＝CH tBut HCH2-N -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-115 iPropOH OMe tButCN H HCH2-NNH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-116 iPropOH H tButCN CF3OMe CH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-
表4(续)实施例号R1 R2 R5 R6 R7R8 R9X-Y A B117 iPropOH OMenPropF tBut H CH＝C -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-118 iPropOMeH Ph CNtBut MeCH＝C -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-119 iPropOMeOMetBut F H H CH＝CS -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-120 iPropOMeH iPropH H OMe CH＝CS -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
表5(续)实施例号R1 R2R6 R8R9 X-Y A B134 CH3NH2tButCF3OMeCH2-NS -(CH2)3-135 CH3NH2tButHCH3CH2-NS -(CH2)3-136 iPropNH2tButPhH CH2-NS -(CH2)3-137 iPropNH2tBut2-萘基H CH＝C NH-(CH2)3-138 iPropNH2tBut1-吡咯基 H CH2-NO -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-139 iPropNH2tButcHex H CH2-N -CH2- -(CH2)3-140 iPropOH tButnHex H CH2-NS -(CH2)4-141 nPropOH tButH OMeCH＝C S -(CH2)4-142 nPropOMe iProp H OMeCH2-N -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-143 nPropOMe H CH3OMeCH2-N -CH2- -(CH2)3-144 nPropNCH2Ph H iProp OMeCH2-NS -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-145 iPropOH tButtBut OMeCH2-N -CH2- -(CH2)4-146 iPropOH tButiProp OMeCH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-147 iPropOMe Ph tBut Cl CH2-NS -(CH2)5-148 nPropOMe 2-萘基 tBut Me CH＝C -CH2- -(CH2)3-149 nPropNCH2Ph tButCF3OMeCH2-N S -(CH2)4-150 nPropNHMetButH CH3CH＝C S -(CH2)3-
表6
实施例号R1 R2 R5 R7R8 R9 X-Y A B151 CH3NH2OMeH tButH CH2-N S -(CH2)3-152 CH3OH OMeH CF3H CH2-N S -(CH2)3-153 iPropNHMeOMeH tButH CH2-N NH-CH2-CH＝CH-CH2-154 CH3NH2H CNtButH CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-155 CH3NHMeH F tButH CH2-N S -(CH2)3-156 cPropNH2Me CliProp H CH＝C -CH2- -(CH2)3-157 CH3NHMeH H iProp OMeCH＝C S -(CH2)3-158 CH3NH2H H tButOMeCH2-N NH-CH2-CH＝CH-CH2-159 iPropNH2CN H CF3H CH2-N S -(CH2)4-160 OH NHMeH CN H OMeCH2-N O -(CH2)3-161 CH3OH H H tBu OEtCH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-162 Et NH2H CNtButH CH2-N-CH2- -(CH2)3-163 CH3NH2Me H iProp H CH2-N S -(CH2)3-164 iPropNH2OMeCNtButH CH2-N S -(CH2)4-165 CH3NH2OMeMetButH CH2-N S -(CH2)3-
表6(续)实施例号R1 R2 R5 R7R8 R9 X-Y A B166 CH3NHMe H CNtButOMe CH2-NNH -CH2-CH＝CH-CH2-167 CH3NH2Me H tButOMe CH＝C-CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-168 iProp NH2H ClCF3MeCH2-NS -(CH2)5-169 OH NHMe OMeCNtButMeCH＝C-CH2- -(CH2)3-170 CH3OH Me MeiProp MeCH＝C S -(CH2)4-171 CH3OH OMeH iProp H CH2-NS -(CH2)3-
表7
表7(续)实施例号R1 R2 R5 R7 R8 R9 X-Y A B187 Et NH2Me tButnProp H CH＝C-CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-188 CH3NH2Me tButH OMeCH2-NS -(CH2)5-189 CH3NH2OMetButtButOMeCH＝C-CH2- -(CH2)3-190 iPropNH2Me CF3tButOMeCH＝C S -(CH2)4-191 CH3OH H nProp tButH CH2-NS -(CH2)3-
表8
实施例号 R1 R2 R6 R7 R8 R9X-Y A B192 CH3NH2tButH tButH CH2-NS -(CH2)3-193 CH3OH tButCN H H CH2-NS -(CH2)3-194 iProp NHMetBut H H OMe CH2-NNH-CH2-CH＝CH-CH2-195 CH3NH2H CNtBu H CH＝C-CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-196 CH3NHMeCF3H tButH CH2-NS -(CH2)3-197 cProp NH2nPorp H iProp H CH＝C-CH2- -(CH2)3-198 CH3NHMeH H iProp OMe CH＝C S -(CH2)3-199 CH3NH2tButH tButH CH2-NNH-CH2-CH＝CH-CH2-200 iProp NH2tButCN H H CH2-NS -(CH2)4-201 OH NHMetButH H OMe CH2-NO -(CH2)3-202 CH3OH H CNtBu H CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-203 Et NH2CF3H tButH CH2-N -CH2- -(CH2)3-204 CH3NH2nPropH iProp H CH2-NS -(CH2)3-205 CH3NH2nProp CNtButH CH2-NS -(CH2)4-206 CH3OH CF3CNiProp H CH2-NS -(CH2)3-
表8(续)实施例号 R1 R2R5 R7 R8R9X-Y A B207 iProp NHMe Ph C＝CH tButH CH2-N NH-CH2-CH＝CH-CH2-208 CH3NH2tBut CN tButH CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-209 CH3NHMe tBut H nProp OMe CH2-N S -(CH2)3-210 cProp NH2Ph H tButOMe CH＝C -CH2- -(CH2)5-211 CH3NHMe CF3H tButOMe CH＝CS -(CH2)3-212 CH3NH2tBut F H MeCH2-N NH-CH2-CH＝CH-CH2-213 iProp NH2nProp CN tButMeCH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-214 CH3OHnProp C＝CH tButOMe CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-215 iProp NHMe tBut CN H OMe CH2-N S -(CH2)4-216 CH3OHH H iProp OMe CH2-N S -(CH2)3-药剂的实施例A) 片剂在压片机中以常规方式压制下列组成的片剂40mg 实施例1的物质120mg玉米淀粉13.5mg 明胶45mg 乳糖2，25mg Aerosil(亚显微粒分散的化学纯硅胶)6.75mg 土豆淀粉(强度6％的糊)B)糖衣片剂20mg实施例4的物质60mg核芯成分70mg包衣成分核芯成分包含9份玉米淀粉，3份乳糖和1份乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯60∶40共聚物。糖衣成分包含5份蔗糖，[缺漏]份玉米淀粉，2份碳酸钙和1份滑石。然后对以此方式生产的糖衣片剂进行肠溶衣包衣。生物学观测-受体结合研究1)D3结合测定使用从国际生物制剂保藏机构(Res.Biochemicals Internat.OneStrathmore Rd.，Natick，MA01760-2418 USA)得到的克隆了的人D3受体表达的CCL1.3小鼠成纤维细胞进行结合研究。
细胞制备使D3-表达的细胞在含10％胎牛血清(GIBCO No.041-32400N)；100u/ml青霉素和0.2％链霉素(GIBCO BRL，Gaithersberg，MD，USA)的RPMI-1640中生长。48小时后，用PBS洗并与含胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后用培养基中和，于300×g离心收集细胞。为溶解细胞，将细胞团粗略地用溶解缓冲液(5mM Tris-HCl，PH7.4，含10％甘油)洗，然后在4℃和107细胞/毫升溶解缓冲液的浓度下培养30分钟。使细胞在200×g离心10分钟，将细胞团贮藏在液氮中。结合测定为测定D3受体结合，将膜以106细胞/250微升测定混合物的浓度悬浮于培养缓冲液(50mM tris-HCl，PH7.4，含120mM NaCl，5mM KCl，2mMCaCl2，2mM MgCl2，10μm羟基喹啉，0.1％抗坏血酸和0.1％BSA)中，并在30℃下与0.1nM125吲哚止呕灵，在有或没有待测物质存在下进行培养。使用10-6M螺哌隆测定非特异性结合。
60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)在Skatron细胞收集器(Skatron，Lier，挪威)中分离游离的和结合的放射性配位体，滤液用冰冷的PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
采用LIGAND程序通过非线性回归分析确定Ki值。2)D2受体结合膜制品a)尾状核(牛)从牛脑取出尾状核并用冰冷的0.32M蔗糖溶液洗。称重后，使用Potter-Evehjem匀浆器在5-10倍体积的蔗糖溶液中捣碎和匀化该物质。匀浆液在3,000×g下离心15分钟(4℃)，然后将所得上清液再在40,000×g下离心15分钟。将残余物通过再悬浮和离心，用50mM PH7.4的tris-HCl洗两次。将膜贮藏在液氮中待用。
b)纹状体(大鼠)将Sprague-Dawley大鼠的纹状体放在冰冷的0.32M蔗糖溶液中洗。称重后，使用Potter-Elvehjem匀浆器在5-10倍体积的蔗糖溶液中匀化部分脑(500rpm)。匀浆液在40,000×g下离心10分钟(4℃)。将残余物通过再悬浮和离心，用50mM PH7.4的tris-HCl、0.1mMEDTA和0.01M抗坏血酸(PH7.4)洗数次。将洗涤残余物再悬浮于上述缓冲液中并在37℃培养20分钟(以破坏内源性多巴胺)。然后将膜用缓冲液洗两次并分份冷冻在液氮中。膜制品的最长稳定期可达一周。结合测定a)3H-螺哌隆(D2低)将尾状核膜溶解在培养缓冲液(mMtris-HCl 50，NaCl 120，KCl5，MgCl21，CaCl2，PH7.4)中。制备每份1毫升的各种混合物-总结合400μg膜+0.2nmol/l 3H-螺哌隆(Du Pont deNemours，NET-565)。
-非特异性结合总结合测定混合物+10μm(+)-丁克吗。
-试验物质总结合测定混合物+试验物质的增高浓度。
在25℃培养60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)在Skatron细胞收集器(Zinsser，法兰克福)中过滤混合物，滤液用冰冷的50mM PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
采用LIGAND程序通过非线性回归分析，或通过使用Cheng和Prusoff式转化IC50值确定Ki值。
b)3H-ADTN(D2高)将纹状体膜溶于培养缓冲液(50mM tris-HCl，PH7.4，1mM MnCl2和0.1％抗坏血酸)。
制备每份1毫升的各种混合物-总结合400μg湿重+1nM3H-ADTN(Du Pont de Nemours，用户合成)+100nM SCH 23390(D1受体占据)。
-非特异性结合总结合测定混合物+50nm螺哌隆。
-试验物质总结合测定混合物+试验物质的增高浓度。
在25℃培养60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)在Skatron细胞收集器(Zinsser，法兰克福)中过滤混合物，滤液用冰冷的50mM PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
如a)中进行评价。
在该测定中，本发明的化合物对D3受体表现出很强的亲和性和高度选择性。下表9汇总了使用代表性的化合物得到的结果。
表9受体结合
为进行比较，对下式化合物
(US4577020；实施例3)进行上述D3结合研究。发现Ki是4100[nM]；即该化合物与D3受体基本上没有亲和性。
权利要求
1.式I的三唑化合物及其与生理可耐受酸的盐
其中A是直链或支链的C1-C18-亚烷基，所述亚烷基可至少包含一个基团，该基团选自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO，C3-C6环亚烷基或双键或者三键，B是下式的基团
或
R1是H，CO2R3，NR3R4，OR4，C3-C6环烷基或未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2具有所示R1含义，或者是CF3，SR3，卤素或CN；R3是H或C1-C8烷基，所述烷基是未取代的或被OH、OC1-C8烷基、苯基或卤素取代；R4与所示R3定义相同，或者是COR3或CO2R3；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一至四个取代基，所述取代基彼此独立地选自OR4、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、NR3R4、SO2NR3R4、SR3、CF3、CHF2，5或6元芳香-或非芳香碳环和具有1-3个选自O、S和N杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环，其中碳环或杂环可是未取代的或被C1-C8烷基、卤素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述定义的碳环或杂环稠合。
2.如权利要求1的式I化合物，其中R1是H，CO2R3，NR3R4，OR4，未取代或者被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R3是H或C1-C8烷基，所述烷基是未取代的或被OH、OC1-C8烷基、或卤素取代；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一或二个取代基，所述取代基彼此独立地选自OR4、C1-C8烷基、卤素、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、NR3R4、SO2NR3R4、SR3、CF3、CHF2，5或6元芳香-或非芳香碳环和具有1-3个选自O、S和N杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环，其中碳环或杂环可是未取代的或被C1-C8烷基、卤素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述定义的碳环或杂环稠合，并且A，B，R2和R4具有权利要求1中所述含义。
3.如权利要求1或2的式I化合物，其中A是C1-C10亚烷基，它可包含至少一个选自O、S、NR3、环亚己基和双键或三键的基团。
4.如权利要求1-3任一项的式I化合物，其中R1是H，其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者C3-C6环烷基或者未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H、苯基-C1-C8烷基或C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；并且Ar是苯基，吡啶基或嘧啶基，它们可具有一、二、三或四个取代基，所述取代基选自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，其中R4是H、未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基的OR4，或者CHF2，CF3，CN，卤素，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环己基，苯基，萘基和具有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环基。
5.如权利要求1-3任一项的式I化合物，其中R1是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H或C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A是可包含氧或硫原子或NR3基团的C1-C10亚烷基，其中R3是定义如上；Ar是可具有一至四个取代基的苯基，取代基选自H，CN，SR3，卤素、未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或苯基，萘基，OR4，NO2，NR3R4，CHF2和CF3，其中R3和R4具有上述含义。
6.如权利要求5的式I化合物，其中A是SC3-C10亚烷基，OC3-C10亚烷基或NR3-C3-C10亚烷基，其中R3是H或C1-C8烷基；R1是H或C1-C8烷基；R2具有权利要求5中所述含义；B 是
或
Ar是带有一至四个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自H，C1-C8烷基、OC1-C8烷基、CHF2、CF3或CN。
7.如权利要求6的式I化合物，其中Ar在3位和5位带有一或二个取代基，其中之一是CF3，CHF2或C1-C8烷基，另一个取代基是H或C1-C8烷基。
8.如权利要求1的式I化合物，其中Ar是带有一至三个取代基的嘧啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、C3-C6环己基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CN、CF3、CHF2和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元芳香杂环基团；R1是H或者未取代或被OH、OC1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，NR3R4或OR4，其中R3和R4彼此独立地是H，C1-C8烷基或苯基-C1-C8烷基；A是包含至少一个选自O、S、其中R3是C1-C8烷基的NR3基团的C1-C10亚-烷基，和双键或三键；并且B如权利要求1中所定义。
9.如权利要求1的式I化合物，其中Ar是带有一至四个取代基的吡啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CF3、CN、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元芳香杂环基团；R1是H，C1-C8烷基，C3-C6环烷基或OR4，其中R4是H或者未取代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；且R2，A和B具有权利要求8中所述定义。
10.一种制备前述任一项权利要求的化合物的方法，它包括i)使通式II化合物
其中Y1是常见的离去基团，与通式III化合物H-B-Ar反应；ii)为了制备其中A包含氧或硫原子或NR3的式I化合物，a)使通式IV化合物
其中Z1是O、S或NR3，且A1是C0-C18亚烷基，与通式VI化合物Y1-A2-B-Ar反应，其中Y1是具有上述含义，A2是C1-C18亚烷基，其中A1和A2共具有1-18个碳原子；iii)为了制备其中A包含COO或CONR3的式I化合物a)使通式VII化合物
其中Y2是OH，OC1-C4烷基，Cl或，与CO一起是活泼羧基，且A1具有上述含义，与式VIII化合物Z1-A2-B-Ar反应，其中A1具有上述含义，Z1是OH或NHR3，iv)为了制备其中A包含OCO或NR3CO的式I化合物a)使式IV化合物，
其中Z1是O或NR3，与式X化合物Y2CO-A2-B-Ar反应，其中B和Y2具有上述含义，并且其中R1，R2，A，B和Ar具有上述含义。
11.一种药物组合物，含有至少一种如权利要求1-9中任一项的式I化合物，含或不合生理可接受载体和/或辅助物质。
12.至少一种如权利要求1-9中任一项的式I化合物的应用，用于生产治疗应答多巴胺D3受体配位体的疾病的药物组合物的应用。
13.一种治疗应答多巴胺D3受体配位体的疾病的方法，其中给需此治疗的患者服用有效量的如权利要求1-9任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及下式三唑化合物其中R
文档编号C07D401/06GK1152919SQ95194148
公开日1997年6月25日 申请日期1995年7月14日 优先权日1994年7月15日
发明者比特·海伦达尔, 安妮葛瑞特·兰斯基, 雷纳·姆索尔, 西佛德·拜洛詹, 莉莲·亚格, 哈斯-乔根·德西多夫, 卡斯登·威奇, 卡拉·翠西尔 申请人:巴斯福股份公司