专利名称：一种拉唑类化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种拉唑类化合物及其制备方法与应用。
本发明所提供的化合物是S-构型的非消旋体式(I)化合物及其该化合物的盐或R-构型的非消旋体式(II)化合物及其该化合物的盐。
本发明化合物所形成的盐，其性质没有特殊限制，只有当它们作治疗用途时，应该是药学上可接受的。当用作治疗用途时，可与碱形成盐，例如，与碱金属，如钠、钾或锂形成的盐；与碱土金属如钡或钙成的盐；与其它金属，如镁或铝形成的盐；也可与有机碱形成盐，如与二环己基胺，胍或三乙胺形成的盐；还可与碱性氨基酸形成盐，如与赖氨酸或精氨酸形成的盐。同时，由于本发明化合物分子中含有碱性基团，因而可形成酸加成盐。这类酸加成盐的例子包括与无机酸，尤其是氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸形成盐；与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸或一磺酸形成盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸形成盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸形成盐。上述盐类可以通过公知的普通手段，用酸或碱来处理，转化成药学上可接受的盐。
本发明的第二个目的是提供一种方便有效的生产本发明拉唑类化合物的方法。
为实现这个目的，本发明采用以下技术方案一种制备5-甲氧基-2-[(s)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶的方法，是将2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶与异丙氧基钛、异丙基苯过氧化物，在(-)-D-酒石酸二乙酯存在下反应得到目的产物。
一种制备5-甲氧基-2-[(R)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶的方法，是以细胞生物水解酶I固定化硅胶(CBH I-Silica)为手性载体，NaH2PO4(pH4)/CH3CN(1∶1)为流动相分离消旋体5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶得到目的产物。
在上述制备方法中，原料2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以在市场上购买或按照下面的反应式进行合成 在上述反应中，aHNO3，H2SO4；bNH3/C2H5OH；cNaOCH3/THF；dH2/兰尼镍/THF；e磺原酸钾/C2H5OH；f2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鎓氯化物，NaOH/C2H5OH；g异丙氧基钛，异丙基苯过氧化物，(-)-D-酒石酸二乙酯，DIEA。
本发明化合物为光学活性体，能改善给药一致性，并提高疗效。本发明化合物对H+/K+ATP酶、胃酸分泌有很好的抑制作用，因而以其为活性成分的药物可用于预防或治疗消化系统疾病，作为胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐-艾氏综合症等与胃酸分泌失调有关的疾病。
需要的时候，在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。
本发明的药物可以制成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液及注射液等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药物的用量一般为每天1-100mg/kg体重。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
2、制备2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶在250ml的三颈圆底烧瓶中，加入无水乙醇100ml，冰浴下通入氨气，近饱和后，加入3-硝基-2，6-二氯吡啶20g，搅拌，固体迅速溶解。搅拌约30分钟后，有固体析出，室温继续搅拌3小时后，静置过夜。次日过滤，固体用乙醇洗涤3次，用水洗3次，烘干得固体。乙醇浓缩至适量体积后，倒入2倍量体积的水中，过滤，处理同上，合并共得黄色固体2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶15.5g，产率86.1％，m.p.196.5-197℃。
3、制备2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶在1000ml的三颈圆底烧瓶中，加入四氢呋喃450ml，搅拌下加入2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶82g，分次加入甲醇钠，放热并迅速的变成红色，共加入甲醇钠40g。加毕，室温搅拌0.5小时后，慢慢升温回流3小时。静置冷却，过滤，固体用四氢呋喃洗涤3次，再水洗3次得红色固体。四氢呋喃溶液浓缩，冷却后倒入水中又有固体析出，过滤并水洗。共得固体65.0g，产率81.5％，m.p.213-6℃。
4、制备2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶100g，四氢呋喃1000ml，兰尼镍100g，在20大气压下，通氢至不吸氢为止，冷却，过滤，浓缩得棕色油状物80g。
5、制备2-巯基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在250ml单颈圆底烧瓶中，加入2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶47.5g，磺原酸钾100g，乙醇600ml。在油浴80-90℃回流3小时后，冷却静置过夜，活性碳脱色，加冰乙酸酸化至PH3-4，静置过滤，冰水洗涤，晾干得固体38g，产率61.8％。m.p.235-7℃。元素分析C7H6N3OS计算值C 46.67％ H 3.33％ N 23.33％ S17.78％，测定值C46.52％ H 3.21％ N 23.44％ S 17.82％。
6、制备2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在1000ml三颈圆底烧瓶中，加入2-巯基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶26g，乙醇300ml，水30ml，氢氧化钠10.4g，冰浴冷却至10℃以下，加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鎓氯化物32g，30分钟后，补加氢氧化钠2g，乙醇75ml，继续搅拌2小时，室温放置过夜，加水稀释后，加冰乙酸析出固体，氯仿萃取，有机层用碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得棕色油状物，乙醇重结晶，得白色固体48g，m.p.156~8℃。MS(FAB)330.9(M+H)+.元素分析C16H18N4O2S计算值C58.38％ H 5.45％ N 16.97％ S 9.7％，测定值C 58.32％ H 5.36％ N 16.88％ S 9.81％。
7、制备5-甲氧基-2-[(s)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶在1000ml三颈圆底烧瓶中，加入2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶4g，异丙氧基钛10g，异丙基苯过氧化物2g，(-)-D-酒石酸二乙酯1g，DIEA 2g，氯仿10ml，反应3小时。混合物浓缩得剩余物经柱层析得产物5-甲氧基-2-[(s)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶3g，产率71.53％。m.p.170-2℃。MS(FAB)347.2(M+H)+。元素分析C16H18N4O3S计算值C 55.49％ H 5.20％ N16.24％ S 9.25％，测定值C 55.43％ H 5.13％ N 16.24％S 9.32％。证实所得化合物正确。
实施例2、制备5-甲氧基-2-[(R)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶在250ml三颈圆底烧瓶中，加入原料2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶1.0g，氯仿100ml，冷却至0℃后，加入间氯过氧苯甲酸0.76g，加毕，搅拌反应0.5小时。碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，用乙酸乙酯重结晶得消旋体0.8g，产率76.3％，m.p.173-4℃。取上述消旋体适量，制备色谱柱，以CHBI-Silica为手性载体，磷酸二氢钠(PH＝4)/乙腈(1∶1)为流动相，分离得到5-甲氧基-2-[(R)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶0.3g，产率37.5％，m.p.173-4℃。元素分析C16H18N4O3S计算值C 55.49％H 5.20％ N 16.24％ S 9.25％，测定值C 55.35％ H 5.13％ N 16.24％ S9.32％。证实所得化合物正确。
实施例3、本发明化合物对H+/K+ATP酶的抑制作用以奥美拉唑和泰妥拉唑为对照，分别加本发明式(I)化合物与式(II)化合物于蛋白质基质的含有200-400ug H+/K+ATP酶的溶液中，其中H+/K+ATP酶从猪胃中提取，本发明化合物溶于乙醇中，将溶液加入反应系统中，使试验化合物浓度为1×10-3M。通过混合MgCl2和KCl与培养反应混合物，然后加三磷酸腺苷，并在37℃培养15-30分钟，通过比色法测定释放无机磷酸根离子浓度，来确定H+/K+ATP酶的活性。结果如表1所示，从表中的数据可以看出，本发明的式(I)化合物具有高于奥美拉唑和泰妥拉唑的对H+/K+ATP酶的抑制作用，式(II)化合物对H+/K+ATP酶的抑制作用高于奥美拉唑而与泰妥拉唑相当。
表1本发明化合物对H+/K+ATP酶的抑制效果(1×10-3M)
实施例4、本发明化合物对胃酸分泌的抑制作用雄性Wistar大鼠，重150g，每组8只，大鼠禁食一晚，以奥美拉唑和泰妥拉唑为对照，本发明化合物悬浮在羟甲基纤维素钠中，大鼠结扎前30分钟灌服，剂量80mg/kg，然后结扎大鼠幽门。6小时后，收集胃液，采用0.2N氢氧化钠中和滴定，测定每只大鼠的总酸量。结果如表2所示，从表中的数据可以看出，本发明的化合物具有高于奥美拉唑对胃酸分泌的抑制作用，而与泰妥拉唑对胃酸分泌的抑制作用相当。
表2试验化合物对胃酸抑制效果
权利要求
1.S-构型的非消旋体式(I)化合物及其该化合物的盐或R-构型的非消旋体式(II)化合物及其该化合物的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述式(I)化合物或式(II)化合物的盐为药学上可接受的无机碱盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述无机碱盐为钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、钡盐或镁盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述式(I)化合物或式(II)化合物的盐为药学上可接受的无机酸盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述无机酸盐为盐酸盐、硫酸盐、氢卤酸盐、硝酸盐、或磷酸盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述式(I)化合物或式(II)化合物的盐为药学上可接受的有机酸盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于所述有机酸盐为乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐或柠檬酸盐。
8.一种制备5-甲氧基-2-[(s)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶的方法，是将2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶与异丙氧基钛、异丙基苯过氧化物，在(-)-D-酒石酸二乙酯存在下反应得到目的产物。
9.一种制备5-甲氧基-2-[(R)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶的方法，是以CBHI-Silica为手性载体，NaH2PO4(pH4)/CH3CN(1∶1)为流动相分离消旋体5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶得到目的产物。
10.一种治疗胃酸分泌失调的药物，它的活性成分是权利要求1所述的S-构型的非消旋体式(I)化合物及其药学上可接受的盐或R-构型的非消旋体式(II)化合物及其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明公开了一种拉唑类化合物及其制备方法与应用。本发明的目的是提供一种具有较强H
文档编号A61P1/04GK1453278SQ0211763
公开日2003年11月5日 申请日期2002年5月10日 优先权日2002年4月23日
发明者李庶心, 赵砚瑾, 郭金华 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所