专利名称：包含唑化合物的抗结核组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物。
背景技术：
已知由下通式(1)表示的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，1-b]噁唑化合物，其光学活性形式及其药理学可接受的盐(下文将它们简称为噁唑化合物(I))对抗酸菌(结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，多重耐药的结核分枝杆菌和不典型抗酸菌)具有极佳的杀菌作用(JP-A-2004-149527和WO2005-042542)。
其中R1表示氢原子或C1-6烷基。n表示0-6的整数。R2表示下通式(A)-(G)中的任意基团。
由通式(A)表示的基团为
其中R3表示如下(1)-(6)中的任意基团。
(1)苯氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)； (2)苯基C1-6烷氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)； (3)-NR4R5基团，其中R4表示氢原子或C1-6烷基和R5表示苯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)； (4)苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)； (5)苯氧基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；和 (6)苯并呋喃基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代)； 由通式(B)表示的基团为
其中R6表示苯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
由通式(C)表示的基团为
其中R7表示苯基C2-10链烯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)或联苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
由通式(D)表示的基团为
其中R8表示苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
由通式(E)表示的基团为
其中R8如上述所定义。
由通式(F)表示的基团为
其中R8如上述所定义。
由通式(G)表示的基团为
其中R6如上述所定义。
在抗酸菌中，人结核分枝杆菌广泛已知并且认为三分之一的人受到感染。此外，非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)，牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)和田鼠分枝杆菌(Mycobacteriummicroti)与结核分枝杆菌一起称作结核杆菌群中的成员并且为对人具有强烈致病性的分枝杆菌。
对这些结核而言，使用分类为第一代抗结核药的那些药物进行治疗，即三种药物，包括利福霉素族抗菌药(例如利福平、利福布汀、利福喷汀等)，异烟肼和盐酸乙胺丁醇(或链霉素)；或四种药物，包括上述那些加吡嗪酰胺。
然而，需要极为长期的药物治疗来治疗结核病，这导致相当数量的病例造成依从性差而使治疗失败。就感染结核分枝杆菌的多药抗药性和多重耐药的结核分枝杆菌导致的结核病而言，使用的是第二代抗结核药，包括卡那霉素、恩维霉素、卷曲霉素、对氨基水杨酸、环丝氨酸、氨硫脲；由于其体外有效的喹诺酮抗菌药，包括氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等；和大环内酯抗菌药，包括克拉霉素和阿奇霉素等。然而，它们具有强烈的副作用和低功效。
此外，对第一代抗结核药报导了下列副作用肝病，全综合征(fullsyndrome)，药物过敏症，对利福霉素和相关抗菌药而言因与P450相关的酶诱导导致的与其它药物的不相容性；周围神经病，因与利福平异烟肼伴随应用而诱导严重的肝病；就盐酸乙胺丁醇而言因视神经紊乱导致的视力低减；就链霉素而言第8脑神经障碍导致的听力减退；就吡嗪酰胺而言，肝病，与尿酸水平增加相关的痛风发作和呕吐等(AClinician′s Guide To Tuberculosis，Michael D.Iseman 2000 byLippincott Williams & Wilkins，printed in the USA，ISBN0-7817-1749-3；Kekkaku 2nd edition(1992)，Humiyuki Kuse和Takahide Izumi，Igakushoin；Kekkaku Vol.7477-82(1999))。
实际上，有报告显示因这些副作用而不能进行标准化疗的病例在全部病例(在进行研究的全部228个住院病例)中占停止用药病例的70％(约23％，52个病例)(Kekkaku Vol.7477-82(1999))。
特别地，已知在5种同时在上述第一线使用的药物中的利福霉素和相关抗菌药，异烟肼和吡嗪酰胺中常见的肝毒性副作用发生得最为频繁。另一方面，表现出对抗结核药抗性且已经成为多重耐药的结核分枝杆菌正在增加，从而使得治疗更难以进行。
根据WHO的研究结果(1996-1999)，宣告在全世界分离的结核分枝杆菌中，表现出对现存抗结核药中的任意种的抗性的那些的比例达到19％，并且表现出多药抗药性的那些的比例为5.1％。感染了这些多重耐药的结核分枝杆菌的携带者在全世界据推断达到6千万，并且值得关注的是在未来多重耐药的结核分枝杆菌会进一步增加(2001年4月，作为期刊Tuberculosis的增刊，″Scientific Blueprint for TB drugdevelopment″)。
此外，据报导AIDS患者的大量死亡因肺结核导致且混合感染肺结核和HIV的人数在1997年时已经达到1千零70万(Global Alliancefor TB drug development)。此外，认为混合感染包括肺结核的发病风险高于其它病至少30倍。
此外，已知对人具有致病性的细菌包括近来导致MAC病增加的鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)和细胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)(鸟-胞内分枝杆菌复合菌组)和其它不典型抗酸菌，诸如堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)，疬分枝杆菌(Mycobacterium marinum)，猿分枝杆菌(Mycobacterium simiae)，瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)，斯氏分枝杆菌(Mycobacterium szulgai)，蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)，玛尔摩分枝杆菌(Mycobacterium malmoense)，嗜血分枝杆菌(Mycobacterium haemophilum)，溃疡分枝杆菌(Mycobacteriumulcerans)，石氏分枝杆菌(Mycobacterium shimoidei)，偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)，龟分枝杆菌(Mycobacteriumchelonae)，Mycobacterium smegmatis和金色分枝杆菌(Mycobacterium aurum)。
目前我们结束了对这些不典型抗酸细菌病的治疗药的希望，并且在目前状态下，将第一代抗结核药，诸如利福霉素和相关抗菌药、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺和抗微生物病的常用治疗药，包括喹诺酮抗菌药或抗生素以组合形式应用。
发明内容
然而，为了治疗抗酸细菌病，与因常见细菌导致的感染性疾病相比，被迫较为长久的用药，并且已经报导了治愈困难和死亡。为了解决这类情况，需要研发具有较强功效的药物。
作为解决上述主题的广泛研究结果，本发明已经发现可以通过使用一种或多种药物解决这一主题，所述的药物选自第一代抗结核药，第二代抗结核药，喹诺酮抗菌药，大环内酯抗菌药，磺胺药和抗-HIV病毒药与选自上述噁唑化合物(I)中的至少一种的组合。此外，对结核分枝杆菌的噁唑化合物(I)的抗菌活性的测定显示它们在短期内显示出强抗菌作用，并且这种作用可长期持续。因此，已经发现可以实施基于间歇给药的临床疗法。
基于这些发现完成了本发明。
本发明优选提供了第1-17项中所示的抗结核治疗药，第18项中所示的治疗结核病的药物和第24-30项中所示的治疗结核病的试剂盒。
第1项抗结核治疗药，包含 (I)选自上述通式(1)表示的至少一种2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，1-b]噁唑化合物，其光学活性形式及其药理学可接受的盐；和 (II)至少一种选自第一代抗结核药，第二代抗结核药，喹诺酮抗菌药，大环内酯抗菌药，磺胺药和抗-HIV药中的药物。
第2项第1项的抗结核治疗药，其中(II)的药物选自第一代抗结核药，第二代抗结核药和喹诺酮抗菌药中的至少一种。
第3项第2项的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药的药物选自利福霉素和相关抗菌药，异烟肼，乙胺丁醇，链霉素，吡嗪酰胺及其盐中的至少一种，且选自第二代抗结核药的药物选自恩维霉素，卡那霉素，卷曲霉素，环丝氨酸，氨硫脲，氯法齐明及其盐中的至少一种。
第4项第2项的抗结核治疗药，其中(II)的药物为选自第一代抗结核药中的至少一种。
第5项第4项的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种与(ii)选自异烟肼，乙胺丁醇，链霉素，吡嗪酰胺及其盐中的至少一种的组合形式。
第6项第5项的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种与(ii)吡嗪酰胺的组合形式。
第7项第4项的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药的至少一种包含如下的组合形式 (i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种； (ii)吡嗪酰胺；和 (iii)选自异烟肼，乙胺丁醇和链霉素中的至少一种。
第8项第3-7项中任意一项的抗结核治疗药，其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种选自利福平，利福布汀和利福喷汀中的至少一种。
第9项第8项的抗结核治疗药，其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种为利福平。
第10项第1项的抗结核治疗药，其中(II)的药物为选自喹诺酮抗菌药中的至少一种。
第11项第10项的抗结核治疗药，其中选自喹诺酮抗菌药中的至少一种选自加替沙星，莫西沙星及其水合物中的至少一种。
第12项第10项的抗结核治疗药，其中选自(II)的药物的至少一种包含选自加替沙星，莫西沙星及其水合物中的至少一种和至少一种第一代抗结核药的组合形式。
第13项第12项的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核治疗药中的至少一种包含(i)利福霉素和相关抗菌药中的任意种与(ii)选自异烟肼，乙胺丁醇，链霉素，吡嗪酰胺及其盐中的至少一种的组合形式。
第14项第13项的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核治疗药中的至少一种包含(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种与(ii)吡嗪酰胺的组合形式。
第15项第14项的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含如下的组合形式 (i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种； (ii)吡嗪酰胺；和 (iii)选自异烟肼，乙胺丁醇和链霉素中的至少一种。
第16项第13-15中任意一项的抗结核治疗药，其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种选自利福霉素，利福布汀和利福喷汀中的至少一种。
第17项第16项的抗结核治疗药，其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种为利福平。
第18项第1项的抗结核治疗药，其中(II)的药物为选自大环内酯抗菌药中的至少一种。
第19项第18项的抗结核治疗药，其中选自大环内酯抗菌药中的至少一种选自克拉霉素，阿奇霉素及其水合物中的至少一种。
第20项第1项的抗结核治疗药，其中(II)的药物为选自磺胺药中的至少一种。
第21项第20项的抗结核治疗药，其中选自磺胺药中的至少一种选自磺胺甲二唑，磺胺异噁唑，磺胺间甲氧嘧啶，磺胺地索辛，磺胺甲二唑，柳氮磺吡啶，磺胺嘧啶及其盐中的至少一种。
第22项第1项的抗结核治疗药，其中(II)的药物为选自抗-HIV药中的至少一种。
第23项第22项的抗结核治疗药，其中选自抗-HIV药中的至少一种为(a)基于核酸的逆录酶抑制剂；(b)基于非-核酸的逆录酶抑制剂；或(c)蛋白酶抑制剂。
第24项用于在48小时或48小时以上间隔时给药的药剂，其中该药剂包含至少一种化合物作为活性组分，其选自2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，1-b]噁唑化合物通式(1)表示的，其光学活性形式及其药理学可接受的盐。
第25项用于结核病治疗的试剂盒，其中该试剂盒包含第24项的药剂和至少一种选自第一代抗结核药，第二代抗结核药，喹诺酮抗菌药，大环内酯抗菌药，磺胺药和抗-HIV药的药物(II)，且其中该试剂盒用于48小时或48小时以上间隔时给予所述的药剂和药物。
第26项第25项的试剂盒，其中(II)的药物选自第一代抗结核药，第二代抗结核药和喹诺酮抗菌药中的至少一种。
第27项第26项的试剂盒，其中选自第一代抗结核药中的至少一种选自利福霉素和相关抗菌药，异烟肼，乙胺丁醇，链霉素，吡嗪酰胺及其盐中的至少一种，且第二代抗结核药选自恩维霉素，卡那霉素，卷曲霉素，环丝氨酸，氨硫脲，氯法齐明及其盐中的至少一种，且选自喹诺酮抗菌药选自加替沙星，莫西沙星及其水合物中的至少一种。
第28项第27项的试剂盒，其中(II)的药物为至少一种选自利福霉素和相关抗菌药，异烟肼，乙胺丁醇，链霉素，吡嗪酰胺及其盐的第一代抗结核药。
第29项第28项的试剂盒，其中(II)的药物包含如下的组合形式至少一种选自利福霉素和相关抗菌药，异烟肼，乙胺丁醇，链霉素，吡嗪酰胺及其盐的第一代抗结核药和中的至少一种选自加替沙星，莫西沙星及其水合物的喹诺酮抗菌药。
第30项第27-29项中任意一项的试剂盒，其中选自利福霉素和相关抗菌药中的至少一种选自利福平，利福布汀和利福喷汀中的至少一种。
附图简述
图1-1为表示噁唑化合物(I)与其它药物联用作用的体内实验结果的示意图。
图1-2为表示噁唑化合物(I)与其它药物联用作用的体内实验结果的示意图。
图2为表示噁唑化合物(I)对胞内寄生的结核分枝杆菌的作用的示意图。
具体实施例方式 用于本发明抗结核治疗药的噁唑化合物(I)选自上述通式(1)表示的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，1-b]噁唑化合物中的至少一种(其中R1-R8和n如上述所定义)，其光学活性形式及其药理学可接受的盐。
其中C1-6烷基可以包括由1-6个碳原子组成的直链或支链烷基，更具体地说，为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、仲-丁基、正-戊基、新戊基、正-己基、异己基、3-甲基戊基。
卤原子可以包括氟，氯，溴和碘原子。
任选卤素-取代的C1-6烷基为上述定义的由1-6个碳原子组成的直链或支链烷基或被1-7个卤原子取代的烷基，且实例可以包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、仲-丁基、正-戊基、新戊基、正-己基、异己基、3-甲基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2-氯乙基、3，3，3-三氟丙基、七氟丙基、七氟异丙基、3-氯丙基、2-氯丙基、3-溴丙基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4，3，3-五氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2-氯丁基、5，5，5-三氟戊基、5-氯戊基、6，6，6-三氟己基和6-氯己基。
C1-6烷氧基为由上述定义的C1-6烷基和氧原子组成，且实例可以包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基。
任选卤素-取代的C1-6烷氧基为上述定义的C1-6烷氧基或被1-7个卤原子取代的烷氧基，且实例可以包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、溴甲氧基、二溴甲氧基、二氯氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氯乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、七氟丙氧基、七氟异丙氧基、3-氯丙氧基、2-氯丙氧基、3-溴丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、4，4，4，3，3-五氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、2-氯丁氧基、5，5，5-三氟戊氧基、5-氯戊氧基、6，6，6-三氟己氧基和6-氯己氧基。
苯氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)可以包括，例如苯氧基、2-氯苯氧基、2，3-二氯苯氧基、3，4-二氯苯氧基、3，5-二氯苯氧基、2，6-二氯苯氧基、2，4-二氯苯氧基、2，5-二氯苯氧基、2，4，6-三氯苯氧基、2-氟苯氧基、2，3-二氟苯氧基、3，4-二氟苯氧基、3，5-二氟苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2，4-二氟苯氧基、2，5-二氟苯氧基、2，4，6-三氟苯氧基、2-溴苯氧基、2，3-二溴苯氧基、3，4-二溴苯氧基、3，5-二溴苯氧基、2，6-二溴苯氧基、2，4-二溴苯氧基、2，5-二溴苯氧基、2，4，6-三溴苯氧基、2-甲基苯氧基、2，3-二甲基苯氧基、3，4-二甲基苯氧基、3，5-二甲基苯氧基、2，6-二甲基苯氧基、2，4-二甲基苯氧基、2，5-二甲基苯氧基、2，4，6-三甲基苯氧基、3，5-二(三氟甲基)苯氧基、2，4，6-三氟甲基苯氧基、2-三氟甲基苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、2-三氟甲氧基苯氧基、3-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、2，3-二甲氧基苯氧基、3，4-二甲氧基苯氧基、3，5-二甲氧基苯氧基、2，6-二甲氧基苯氧基、2，4-二甲氧基苯氧基、2，5-二甲氧基苯氧基、2，4，6-三甲氧基苯氧基、2，6-二(三氟甲氧基)苯氧基、2，3，4-三氟甲氧基苯氧基和2-三氟甲基-3-三氟甲氧基苯氧基(1-3个选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
苯基C1-6烷氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)可以包括，例如苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、2-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、4-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、2-氯苄氧基、2，3-二氯苄氧基、3，4-二氯苄氧基、3，5-二氯苄氧基、2，6-二氯苄氧基、2，4-二氯苄氧基、2，5-二氯苄氧基、2，4，6-三氯苄氧基、2-氟苄氧基、2，3-二氟苄氧基、3，4-二氟苄氧基、3，5-二氟苄氧基、2，6-二氟苄氧基、2，4-二氟苄氧基、2，5-二氟苄氧基、2，4，6-三氟苄氧基、2-溴苄氧基、2，3-二溴苄氧基、3，4-二溴苄氧基、3，5-二溴苄氧基、2，6-二溴苄氧基、2，4-二溴苄氧基、2，5-二溴苄氧基、2，4，6-三溴苄氧基、2-甲基苄氧基、2，3-二甲基苄氧基、3，4-二甲基苄氧基、3，5-二甲基苄氧基、2，6-二甲基苄氧基、2，4-二甲基苄氧基、2，5-二甲基苄氧基、2，4，6-三甲基苄氧基、3，5-二(三氟甲基)苄氧基、2，4，6-三氟甲基苄氧基、2-三氟甲基苄氧基、3-三氟甲基苄氧基、4-三氟甲基苄氧基、2-三氟甲氧基苄氧基、3-三氟甲氧基苄氧基、4-三氟甲氧基苄氧基、3-甲氧基苄氧基、2，3-二甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、3，5-二甲氧基苄氧基、2，6-二甲氧基苄氧基、2，4-二甲氧基苄氧基、2，5-二甲氧基苄氧基、2，4，6-三甲氧基苄氧基、2，6-二(三氟甲氧基)苄氧基、2，3，4-三氟甲氧基苄氧基、1-(2-氯苯基)乙氧基、1-(3-氯苯基)乙氧基、1-(4-氯苯基)乙氧基、2-(2-氯苯基)乙氧基、2-(3-氯苯基)乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、1-(2-氟苯基)乙氧基、1-(3-氟苯基)乙氧基、1-(4-氟苯基)乙氧基、2-(2-氟苯基)乙氧基、2-(3-氟苯基)乙氧基、2-(4-氟苯基)乙氧基、1-(2-溴苯基)乙氧基、1-(3-溴苯基)乙氧基、1-(4-溴苯基)乙氧基、2-(2-溴苯基)乙氧基、2-(3-溴苯基)乙氧基、2-(4-溴苯基)乙氧基、1-(2-三氟甲基苯基)乙氧基、1-(3-三氟甲基苯基)乙氧基、1-(4-三氟甲基苯基)乙氧基、1-(2-三氟甲氧基苯基)乙氧基、1-(3-三氟甲氧基苯基)乙氧基、1-(4-三氟甲氧基苯基)乙氧基、2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基、2-(3-三氟甲基苯基)乙氧基、2-(4-三氟甲基苯基)乙氧基、2-(2-三氟甲氧基苯基)乙氧基、2-(3-三氟甲氧基苯基)乙氧基、2-(4-三氟甲氧基苯基)乙氧基、3-(2-氯苯基)丙氧基、3-(3-氯苯基)丙氧基、3-(4-氯苯基)丙氧基、3-(2-氟苯基)丙氧基、3-(3-氟苯基)丙氧基、3-(4-氟苯基)丙氧基、3-(2-溴苯基)丙氧基、3-(3-溴苯基)丙氧基、3-(4-溴苯基)丙氧基、3-(2-三氟甲基苯基)丙氧基、3-(3-三氟甲基苯基)丙氧基、3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基、3-(2-三氟甲基苯基)丙氧基、3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基、3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基、4-(3-氯苯基)丁氧基、4-(3-氟苯基)丁氧基、4-(3-溴苯基)丁氧基、4-(3-三氟甲基苯基)丁氧基、5-(4-氯苯基)戊氧基、4-(4-氯苯基)戊氧基、5-(4-氟苯基)戊氧基、4-(4-氟苯基)戊氧基、5-(4-溴苯基)戊氧基、4-(4-溴苯基)戊氧基、5-(4-三氟甲基苯基)戊氧基、4-(4-三氟甲基苯基)戊氧基、4-(4-三氟甲氧基苯基)戊氧基、6-(3-氯苯基)己氧基、6-(4-氯苯基)己氧基、6-(3-氟苯基)己氧基、6-(4-氟苯基)己氧基、6-(3-溴苯基)己氧基、6-(4-溴苯基)己氧基、6-(3-三氟甲基苯基)己氧基、6-(4-三氟甲基苯基)己氧基、6-(4-三氟甲氧基苯基)己氧基和2-三氟甲基-3-三氟甲氧基苄氧基(1-3个选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基基团可以在苯基环上被取代)。
苯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)可以包括，例如苯基、2-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-溴苯基、2，3-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，4，6-三溴苯基、2-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，4，6-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，6-二(三氟甲氧基)苯基、2，3，4-三氟甲氧基苯基和2-三氟甲基-3-三氟甲氧基苯基(1-3个选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)可以包括，例如苄基，1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、4-苯基戊基、6-苯基己基、2-氯苄基、2，3-二氯苄基、3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、2，6-二氯苄基、2，4-二氯苄基、2，5-二氯苄基、2，4，6-三氯苄基、2-氟苄基、2，3-二氟苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二氟苄基、2，6-二氟苄基、2，4-二氟苄基、2，5-二氟苄基、2，4，6-三氟苄基、2-溴苄基、2，3-二溴苄基、3，4-二溴苄基、3，5-二溴苄基、2，6-二溴苄基、2，4-二溴苄基、2，5-二溴苄基、2，4，6-三溴苄基、2-甲基苄基、2，3-二甲基苄基、3，4-二甲基苄基、3，5-二甲基苄基、2，6-二甲基苄基、2，4-二甲基苄基、2，5-二甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，5-二(三氟甲基)苄基、2，4，6-三氟甲基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、4-三氟甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，6-二(三氟甲氧基)苄基、2，3，4-三氟甲氧基苄基、1-(2-氯苯基)乙基、1-(3-氯苯基)乙基、1-(4-氯苯基)乙基、2-(2-氯苯基)乙基、2-(3-氯苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、1-(2-氟苯基)乙基、1-(3-氟苯基)乙基、1-(4-氟苯基)乙基、2-(2-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、1-(2-溴苯基)乙基、1-(3-溴苯基)乙基、1-(4-溴苯基)乙基、2-(2-溴苯基)乙基、2-(3-溴苯基)乙基、2-(4-溴苯基)乙基、1-(2-三氟甲基苯基)乙基、1-(3-三氟甲基苯基)乙基、1-(4-三氟甲基苯基)乙基、1-(2-三氟甲氧基苯基)乙基、1-(3-三氟甲氧基苯基)乙基、1-(4-三氟甲氧基苯基)乙基、2-(2-三氟甲基苯基)乙基、2-(3-三氟甲基苯基)乙基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(2-三氟甲氧基苯基)乙基、2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基、2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基、3-(2-氯苯基)丙基、3-(3-氯苯基)丙基、3-(4-氯苯基)丙基、3-(2-氟苯基)丙基、3-(3-氟苯基)丙基、3-(4-氟苯基)丙基、3-(2-溴苯基)丙基、3-(3-溴苯基)丙基、3-(4-溴苯基)丙基、3-(2-三氟甲基苯基)丙基、3-(3-三氟甲基苯基)丙基、3-(4-三氟甲基苯基)丙基、3-(2-三氟甲基苯基)丙基、3-(3-三氟甲氧基苯基)丙基、3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基、4-(3-氯苯基)丁基、4-(3-氟苯基)丁基、4-(3-溴苯基)丁基、4-(3-三氟甲基苯基)丁基、5-(4-氯苯基)戊基、4-(4-氯苯基)戊基、5-(4-氟苯基)戊基、4-(4-氟苯基)戊基、5-(4-溴苯基)戊基、4-(4-溴苯基)戊基、5-(4-三氟甲基苯基)戊基、4-(4-三氟甲基苯基)戊基、4-(4-三氟甲氧基苯基)戊基、6-(3-氯苯基)己基、6-(4-氯苯基)己基、6-(3-氟苯基)己基、6-(4-氟苯基)己基、6-(3-溴苯基)己基、6-(4-溴苯基)己基、6-(3-三氟甲基苯基)己基、6-(4-三氟甲基苯基)己基、6-(4-三氟甲氧基苯基)己基和2-三氟甲基-3-三氟甲氧基苄基(1-3个选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
苯氧基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)为由未被取代或被1-5个，优选1-3个选自任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基和如上述定义的卤素和C1-6烷基的基团取代的苯氧基组成的基团，且可以包括例如苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基、4-苯氧基丁基、5-苯氧基戊基、6-苯氧基己基、4-氟苯氧基甲基、2-氟-4-溴苯氧基甲基、4-氯-3-氟苯氧基甲基、2，3，4-三氯苯氧基甲基、3，4，5-三氯苯氧基甲基、2，4，6-三氯苯氧基甲基、4-异丙基苯氧基甲基、4-正-丁基苯氧基甲基、4-甲基苯氧基甲基、2-甲基苯氧基甲基、3-甲基苯氧基甲基、2，4-二甲基苯氧基甲基、2，3-二甲基苯氧基甲基、2，6-二甲基苯氧基甲基、3，5-二甲基苯氧基甲基、2，5-二甲基苯氧基甲基、2，4，6-三甲基苯氧基甲基、3，5-二(三氟甲基)苯氧基甲基、2，3，4，5，6-五氟苯氧基甲基、4-异丙氧基苯氧基甲基、4-正-丁氧基苯氧基甲基、4-甲氧基苯氧基甲基、2-甲氧基苯氧基甲基、3-甲氧基苯氧基甲基、2，4-二甲氧基苯氧基甲基、2，3-二甲氧基苯氧基甲基、2，6-二甲氧基苯氧基甲基、3，5-二甲氧基苯氧基甲基、2，5-二甲氧基苯氧基甲基、2，4，6-三甲氧基苯氧基甲基、3，5-二(三氟甲氧基)苯氧基甲基、2-异丙氧基苯氧基甲基、3-氯-4-甲氧基苯氧基甲基、2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基甲基、3-甲基-4-氟苯氧基甲基、4-溴-3-三氟甲基苯氧基甲基、2-(4-氟苯氧基)乙基，3-(4-氟苯氧基)丙基、4-(4-氟苯氧基)丁基、5-(4-氟苯氧基)戊基、6-(4-氟苯氧基)己基、4-氯苯氧基甲基、2-(4-氯苯氧基)乙基、3-(4-氯苯氧基)丙基、4-(4-氯苯氧基)丁基、5-(4-氯苯氧基)戊基、6-(4-氯苯氧基)己基、4-甲基苯氧基甲基、2-(4-甲基苯氧基)乙基、3-(4-甲基苯氧基)丙基、4-(4-甲基苯氧基)丁基、5-(4-甲基苯氧基)戊基、6-(4-甲基苯氧基)己基、4-三氟甲基苯氧基甲基、2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基、3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基、4-(4-三氟甲基苯氧基)丁基、5-(4-三氟甲基苯氧基)戊基、6-(4-三氟甲基苯氧基)己基、4-三氟甲氧基苯氧基甲基、2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基、3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基、4-(4-三氟甲氧基苯氧基)丁基、5-(4-三氟甲氧基苯氧基)戊基、6-(4-三氟甲氧基苯氧基)己基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙基、4-(4-甲氧基苯氧基)丁基、5-(4-甲氧基苯氧基)戊基和6-(4-甲氧基苯氧基)己基。
苯并呋喃基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代)可以包括，例如苯并呋喃基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代)，其中烷基部分为C1-6直链或支链烷基，诸如[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]甲基，1-[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]乙基，2-[(2-，3-，4-，5-，6-，或7-)苯并呋喃基]乙基，3-[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]丙基，2-[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]丙基，4-[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]丁基，5-[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]戊基，4-[(2-，3-，4-，5-，6-，或7-)苯并呋喃基]戊基，6-[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]己基，2-氯-3-[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]丙基，1，1-二氯-2-[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]乙基，2-氟-3-[(2-，3-，4-，5-，6-，或7-)苯并呋喃基]丙基，1，1-二氟-2-[(2-，3-，4-，5-，6-，或7-)苯并呋喃基]乙基，2-溴-3-[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]丙基，1，1-二溴-2-[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]乙基，2-甲基-3-[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]丙基，1，1-二甲基-2-[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]乙基，2-三氟甲基-(3-，4-，5-，6-，或7-)苯并呋喃基甲基，5-三氟甲基-(2-，3-，4-，6-或7-)苯并呋喃基甲基，4-甲基-(2-，3-，5-，6-或7-)苯并呋喃基甲基，2，4-二甲基-(3-，5-，6-或7-)苯并呋喃基甲基，2，4，6-三甲基-(3-，5-，或7-)苯并呋喃基甲基，4-三氟甲基-(2-，3-，5-，6-或7-)苯并呋喃基甲基，6-三氟甲基-(2-，3-，4-，5-或7-)苯并呋喃基甲基，2-甲氧基-3-[(2-，3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基]丙基，1，1-二甲氧基-2-[(2-，3-，4-，5-，6-，或7-)苯并呋喃基]乙基，2-三氟甲氧基-(3-，4-，5-，6-或7-)苯并呋喃基甲基，5-三氟甲氧基-(2-，3-，4-，6-或7-)苯并呋喃基甲基，4-甲氧基-(2-，3-，5-，6-或7-)苯并呋喃基甲基，2，4-二甲氧基-(3-，5-，6-或7-)苯并呋喃基甲基，2，4，6-三甲氧基-(3-，5-或7-)苯并呋喃基甲基，4-三氟甲氧基-(2-，3-，5-，6-或7-)苯并呋喃基甲基和6-三氟甲氧基-(2-，3-，4-，5-或7-)苯并呋喃基甲基。
苯基C2-10链烯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)包括反式和顺式形式，且1-5个，优选1-3个选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在构成苯基C2-10链烯基的苯基环上被取代。这类苯基C2-10链烯基的实例可以包括，例如3-苯基-2-丙烯基(常用名肉桂基)、4-苯基-2-丁烯基、4-苯基-3-丁烯基、5-苯基-4-戊烯基、5-苯基-3-戊烯基、6-苯基-5-己烯基、6-苯基-4-己烯基、6-苯基-3-己烯基、4-苯基-1，3-丁二烯基、6-苯基-1，3，5-己三烯基、2-正-戊基-3-苯基-2-丙烯基、9-苯基-2-壬烯基、10-苯基-2-癸烯基、8-苯基-1，3-辛二烯基、9-苯基-1，3，5-壬三烯基、10-苯基-2，4，6-癸三烯基、3-(2-氯苯基)-2-丙烯基、4-(3-氟苯基)-2-丁烯基、4-(4-溴苯基)-3-丁烯基、5-(3-氯苯基)-4-戊烯基、5-(4-氟苯基)-3-戊烯基、6-(2-溴苯基)-5-己烯基、6-(4-氯苯基)-4-己烯基、6-(2-氟苯基)-3-己烯基、4-(2-氯苯基)-1，3-丁二烯基、6-(3-氟苯基)-1，3，5-己三烯基、2-正-戊基-3-(3-溴苯基)-2-丙烯基，9-(3-氯苯基)-2-壬烯基、10-(4-氟苯基)-2-癸烯基、8-(4-溴苯基)-1，3-辛二烯基、9-(4-氯苯基)-1，3，5-壬三烯基、10-(2-氟苯基)-2，4，6-癸三烯基、3-(2-甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2，3-二甲基苯基)-2-丙烯基、3-(3，4-二甲基苯基)-2-丙烯基、3-(3，5-二甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2，6-二甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2，4-二甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2，5-二甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2，4，6-三甲基苯基)-2-丙烯基、3-(3，5-二三氟甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2，4，6-三氟甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2-三氟甲基苯基)-2-丙烯基、3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯基、3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(3-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2，6-二甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2，6-二(三氟甲氧基)苯基)-2-丙烯基、3-(2，3，4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2-三氟甲基-3-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基、4-(3-三氟甲基苯基)-2-丁烯基、4-(4-三氟甲基苯基)-3-丁烯基、5-(3-三氟甲基苯基)-4-戊烯基、5-(4-三氟甲基苯基)-3-戊烯基、6-(2-三氟甲基苯基)-5-己烯基、6-(4-三氟甲基苯基)-4-己烯基、6-(2-三氟甲基苯基)-3-己烯基、4-(2-三氟甲基苯基)-1，3-丁二烯基、6-(3-三氟甲基苯基)-1，3，5-己三烯基、2-正-戊基-3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯基、9-(3-三氟甲基苯基)-2-壬烯基、10-(4-三氟甲基苯基)-2-癸烯基、8-(4-三氟甲基苯基)-1，3-辛二烯基、9-(4-三氟甲基苯基)-1，3，5-壬三烯基和10-(2-三氟甲基苯基)-2，4，6-癸三烯基。它们均为链烯基，其中1-2个苯基在具有2-10个碳原子和1-3个双键的C2-10链烯基上被取代(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
联苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)可以包括，例如联苯基C1-6烷基(1-3个选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)，诸如4-联苯基甲基、1-(4-联苯基)乙基、2-(4-联苯基)乙基、3-(4-联苯基)丙基、2-(4-联苯基)丙基、4(4-联苯基)丁基、5-(4-联苯基)戊基、4-(4-联苯基)戊基、6-(4-联苯基)己基、2′-氯-4-联苯基甲基、2′，3′-二氯-4-联苯基甲基、3′，4′-二氯-4-联苯基甲基、3′，5′-二氯-4-联苯基甲基、2′，6′-二氯-4-联苯基甲基、2′，4′-二氯-4-联苯基甲基、2′，5′-二氯-4-联苯基甲基、2′，4′，6′-三氯-4-联苯基甲基、2′-氟-4-联苯基甲基、2′，3′-二氟-4-联苯基甲基、3′，4′-二氟-4-联苯基甲基、3′，5′-二氟-4-联苯基甲基、2′，6′-二氟-4-联苯基甲基、2′，4′-二氟-4-联苯基甲基、2′，5′-二氟-4-联苯基甲基、2′，4′，6′-三氟-4-联苯基甲基、2′-溴-4-联苯基甲基、2′，3′-二溴-4-联苯基甲基、3′，4′-二溴-4-联苯基甲基、3′，5′-二溴-4-联苯基甲基、2′，6′-二溴-4-联苯基甲基、2′，4′-二溴-4-联苯基甲基、2′，5′-二溴-4-联苯基甲基、2′，4′，6′-三溴-4-联苯基甲基、2′-甲基-4-联苯基甲基、2′，3′-二甲基-4-联苯基甲基、3′，4′-二甲基-4-联苯基甲基、3′，5′-二甲基-4-联苯基甲基、2′，6′-二甲基-4-联苯基甲基、2′，4′-二甲基-4-联苯基甲基、2′，5′-二甲基-4-联苯基甲基、2′，4′，6′-三甲基-4-联苯基甲基、3′，5′-二(三氟甲基)-4-联苯基甲基、2′，4′，6′-三氟甲基-4-联苯基甲基、2′-三氟甲基-4-联苯基甲基、3′-三氟甲基-4-联苯基甲基、4′-三氟甲基-4-联苯基甲基、2′-三氟甲氧基-4-联苯基甲基、3′-三氟甲氧基-4-联苯基甲基、4′-三氟甲氧基-4-联苯基甲基、3′-甲氧基-4-联苯基甲基、2′，3′-二甲氧基-4-联苯基甲基、3′，4′-二甲氧基-4-联苯基甲基、3′，5′-二甲氧基-4-联苯基甲基、2′，6′-二甲氧基-4-联苯基甲基、2′，4′-二甲氧基-4-联苯基甲基、2′，5′-二甲氧基-4-联苯基甲基、2′，4′，6′-三甲氧基-4-联苯基甲基、2′，6′-二三氟甲氧基-4-联苯基甲基、2′，3′，4′-三氟甲氧基-4-联苯基甲基、1-(2′-氯-4-联苯基)乙基、1-(3′-氯-4-联苯基)乙基、1-(4′-氯-4-联苯基)乙基、2-(2′-氯-4-联苯基)乙基、2-(3′-氯-4-联苯基)乙基、2-(4′-氯-4-联苯基)乙基、1-(2′-氟-4-联苯基)乙基、1-(3′-氟-4-联苯基)乙基、1-(4′-氟-4-联苯基)乙基、2-(2′-氟-4-联苯基)乙基、2-(3′-氟-4-联苯基)乙基、2-(4′-氟-4-联苯基)乙基、1-(2′-溴-4-联苯基)乙基、1-(3′-溴-4-联苯基)乙基、1-(4′-溴-4-联苯基)乙基、2-(2′-溴-4-联苯基)乙基、2-(3′-溴-4-联苯基)乙基、2-(4′-溴-4-联苯基)乙基、1-(2′-三氟甲基-4-联苯基)乙基、1-(3′-三氟甲基-4-联苯基)乙基、1-(4′-三氟甲基-4-联苯基)乙基、1-(2′-三氟甲氧基-4-联苯基)乙基、1-(3′-三氟甲氧基-4-联苯基)乙基、1-(4′-三氟甲氧基-4-联苯基)乙基、2-(2′-三氟甲基-4-联苯基)乙基、2-(3′-三氟甲基-4-联苯基)乙基、2-(4′-三氟甲基-4-联苯基)乙基、2-(2′-三氟甲氧基-4-联苯基)乙基、2-(3′-三氟甲氧基-4-联苯基)乙基、2-(4′-三氟甲氧基-4-联苯基)乙基、3-(2′-氯-4-联苯基)丙基、3-(3′-氯-4-联苯基)丙基、3-(4′-氯-4-联苯基)丙基、3-(2′-氟-4-联苯基)丙基、3-(3′-氟-4-联苯基)丙基、3-(4′-氟-4-联苯基)丙基、3-(2′-溴-4-联苯基)丙基、3-(3′-溴-4-联苯基)丙基，3-(4′-溴-4-联苯基)丙基、3-(2′-三氟甲基-4-联苯基)丙基，3-(3′-三氟甲基-4-联苯基)丙基、3-(4′-三氟甲基-4-联苯基)丙基、3-(2′-三氟甲基-4-联苯基)丙基、3-(3′-三氟甲氧基-4-联苯基)丙基、3-(4′-三氟甲氧基-4-联苯基)丙基、4-(3′-氯-4-联苯基)丁基、4-(3′-氟-4-联苯基)丁基、4-(3′-溴-4-联苯基)丁基、4-(3′-三氟甲基-4-联苯基)丁基、5-(4′-氯-4-联苯基)戊基、4-(4′-氯-4-联苯基)戊基、5-(4′-氟-4-联苯基)戊基、4-(4′-氟-4-联苯基)戊基，5-(4′-溴-4-联苯基)戊基、4-(4′-溴-4-联苯基)戊基、5-(4′-三氟甲基-4-联苯基)戊基、4-(4′-三氟甲基-4-联苯基)戊基、4-(4′-三氟甲氧基-4-联苯基)戊基、6-(3′-氯-4-联苯基)己基、6-(4′-氯-4-联苯基)己基、6-(3′-氟-4-联苯基)己基、6-(4′-氟-4-联苯基)己基、6-(3′-溴-4-联苯基)己基、6-(4′-溴-4-联苯基)己基、6-(3′-三氟甲基-4-联苯基)己基、6-(4′-三氟甲基-4-联苯基)己基、6-(4′-三氟甲氧基-4-联苯基)己基和2′-三氟甲基-3′-三氟甲氧基-4-联苯基甲基。
式(1)表示的噁唑化合物包括，例如下列化合物 (R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(A-R)″) (S)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(A-S)″) (RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(A-RS)″) (R)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(下文称作″化合物(B-R)″) (S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(下文称作″化合物(B-S)″) (RS)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(下文称作″化合物(B-RS)″) (R)-2-(4-{4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基-氨基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(C-R)″) (S)-2-(4-{4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基-氨基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(C-S)″) (RS)-2-(4-{4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基-氨基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(C-RS)″) (R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(D-R)″) (S)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(D-S)″) (RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(D-RS)″) (R)-2-{4-[4-(3，4-二氯苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(E-R)″) (S)-2-{4-[4-(3，4-二氯苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(E-S)″) (RS)-2-{4-[4-(3，4-二氯苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(E-RS)″) (R)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(F-R)″) (S)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(F-S)″) (RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(F-RS)″) (R)-6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯并噻唑(下文称作″化合物(G-R)″) (S)-6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯并噻唑(下文称作″化合物(G-S)″) (RS)-6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯并噻唑(下文称作″化合物(G-RS)″) (R)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(H-R)″) (S)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(H-S)″) (RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(H-RS)″) (R)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(I-R)″) (S)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(I-S)″) (RS)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(I-RS)″) (R)-2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(J-R)″) (S)-2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(J-S)″) (RS)-2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(J-RS)″) (R)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(K-R)″) (S)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(K-S)″) (RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(K-RS)″) (R)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(L-R)″) (S)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(L-S)″) (RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(L-RS)″) (R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(M-R)″) (S)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(M-S)″) (RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(M-RS)″) (R)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(N-R)″) (S)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(N-S)″) (RS)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(N-RS)″) (R)-2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(O-R)″) (S)-2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(O-S)″) (RS)-2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(O-RS)″) (R)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(P-R)″) (S)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(P-S)″) (RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(P-RS)″) (R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(Q-R)″) (S)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(Q-S)″) (RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(Q-RS)″) (R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(R-R)″) (S)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(R-S)″) (RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(R-RS)″) (R)-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(S-R)″) (S)-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(S-S)″) (RS)-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(S-RS)″) (R)-5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]-吡啶(下文称作″化合物(T-R)″) (S)-5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]-吡啶(下文称作″化合物(T-S)″) (RS)-5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]-吡啶(下文称作″化合物(T-RS)″) (R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(U-R)″) (S)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(U-S)″) (RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(U-RS)″) (R)-6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]喹啉(下文称作″化合物(V-R)″) (S)-6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]喹啉(下文称作″化合物(V-S)″) (RS)-6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]喹啉(下文称作″化合物(V-RS)″) (R)-6-硝基-2-{4-[4-(4′-三氟甲基联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(W-R)″) (S)-6-硝基-2-{4-[4-(4′-三氟甲基联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(W-S)″) (RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4′-三氟甲基联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(W-RS)″) (R)-4-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基)甲基]-N-[(E)-4-三氟甲基亚苄基]哌嗪-1-胺(下文称作″化合物(X-R)″) (S)-4-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基)甲基]-N-[(E)-4-三氟甲基亚苄基]哌嗪-1-胺(下文称作″化合物(X-S)″) (RS)-4-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑-2-基)甲基]-N-[(E)-4-三氟甲基亚苄基]哌嗪-1-胺(下文称作″化合物(X-RS)″) (R)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(Y-R)″) (S)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(Y-S)″) (RS)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(下文称作″化合物(Y-RS)″) 本发明优选使用选自上述噁唑化合物中的至少一种，其光学活性形式及其药理学可接受的盐。
噁唑化合物的光学活性形式包括R和S形式。
药理学可接受的盐包括，例如无机酸盐，诸如硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐、磷酸盐和氢溴酸盐；磺酸盐，诸如对-甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和乙磺酸盐；和有机酸盐，诸如草酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐和苯甲酸盐。
更优选的噁唑化合物(I)选自化合物(A-R)，化合物(Q-R)中的至少一种，其光学活性形式及其药理学可接受的盐。
上述噁唑化合物，其光学活性形式及其药理学可接受的盐(I)，其制备方法，其使用剂量等披露在JP-A-2004-149527和WO2005-042542中，将这些文献披露的内容作为本说明书的一部分引入本文作为参考。
可以与本发明的噁唑化合物(I)联用的药物(II)包括，例如选自如下的药物。一种或多种药物(II)可以以组合形式使用。优选选自下列(1)的抗结核药的一种或多种药物以组合形式使用。
(1)第一代抗结核药 第一代抗结核药包括，例如利福霉素和相关抗菌药(利福平、利福布汀、利福喷汀等)、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺等。这些第一代抗结核药可以为盐的形式，诸如甲磺酸钠和盐酸盐。具体实例包括，例如异烟肼甲磺酸钠、盐酸乙胺丁醇、硫酸链霉素等。
(2)第二代抗结核药 第二代抗结核药包括，例如对-氨基水杨酸、对-氨基水杨酸铝、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、恩维霉素、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、氨硫脲、氯法齐明、氨苯砜等。这些第二代抗结核药可以为盐形式，诸如钙盐，硫酸盐等。具体实例包括，例如对-氨基水杨酸钙、对-氨基水杨酸钙铝、硫酸恩维霉素、硫酸卡那霉素等。
(3)喹诺酮抗菌药 喹诺酮抗菌药包括，例如加替沙星、莫西沙星、格帕沙星、那氟沙星、萘啶酮酸、吡哌酸、吡洛米酸、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、托氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、普卢利沙星、帕珠沙星、利奈唑胺等。这些喹诺酮抗菌药可以为盐形式，诸如甲苯磺酸盐、盐酸盐和甲磺酸盐和水合物。具体实例包括，例如甲苯磺酸托氟沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、甲磺酸帕珠沙星、加替沙星水合物、吡哌酸三水合物等。
(4)大环内酯抗菌药 大环内酯抗菌药包括，例如克拉霉素、阿奇霉素、红霉素等。这些大环内酯抗菌药可以为水合物形式。具体实例包括，例如阿奇霉素水合物等。
(5)磺胺药 磺胺药包括，例如磺胺甲二唑、磺胺异噁唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺地索辛、磺胺甲二唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶等。这些磺胺药可以为盐形式，诸如银盐等。具体实例包括，例如磺胺嘧啶银等。
(6)抗-HIV药 抗-HIV药包括，例如 (a)基于核酸的逆录酶抑制剂[齐多夫定、去羟肌苷、扎昔他宾、拉米夫定、司他夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、福齐夫定替酯等]， (b)基于非-核酸的逆录酶抑制剂[奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、洛韦胺、immunocal、奥替普拉等]， (c)蛋白酶抑制剂[沙奎那韦、利托纳韦、英地纲韦、奈芬纳韦、氨普那韦、帕利那韦、拉西那韦、洛匹那韦等]等。这些抗-HIV药物可以为盐形式。
与噁唑化合物(I)和上述药物(II)联用的本发明抗结核治疗药优选包括如下(1)-(11) (1)包含噁唑化合物(I)与选自如下的至少一种的组合的抗结核治疗药第一代抗结核药(优选利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种，且更优选利福平)，选自异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种)和第二代抗结核药(优选自恩维霉素、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、氨硫脲、氯法齐明及其盐中的至少一种)； (2)包含噁唑化合物(I)与至少一种选自如下的第一代抗结核药的组合的抗结核治疗药利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种，且更优选利福平)、异烟肼、异烟肼甲磺酸钠、盐酸乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺； (3)包含如下的组合的抗结核治疗药噁唑化合物(I)，(i)利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种，且更优选利福平)与(ii)至少一种选自异烟肼、盐酸乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺的第一代抗结核药； (4)包含噁唑化合物(I)，(i)利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种，且更优选利福平)与(ii)吡嗪酰胺的组合的抗结核治疗药； (5)包含噁唑化合物(I)和至少一种选自如下第一代抗结核药的组合的抗结核治疗药(i)利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种，且更优选利福平)；(ii)吡嗪酰胺；和(iii)异烟肼、甲磺酸异烟肼钠、盐酸乙胺丁醇和链霉素； (6)包含噁唑化合物(I)与至少一种选自加替沙星水合物、莫西沙星和格帕沙星的喹诺酮抗菌药的组合的抗结核治疗药； (7)包含如下的组合的抗结核治疗药噁唑化合物(I)，(A)至少一种选自加替沙星水合物和莫西沙星的喹诺酮抗菌药；和(B)至少一种选自利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种，且更优选利福平)，异烟肼、甲磺酸异烟肼钠、盐酸乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺的第一代抗结核药； (8)包含如下的组合的抗结核治疗药噁唑化合物(I)，(A)至少一种选自加替沙星水合物和莫西沙星的喹诺酮抗菌药；(B-i)利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种，且更优选利福平)；和(B-ii)至少一种选自异烟肼、盐酸乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺的第一代抗结核药； (9)包含噁唑化合物(I)，(A)莫西沙星，(B-i)利福平(rifanpicin)和(B-ii)吡嗪酰胺的组合的抗结核治疗药； (10)包含噁唑化合物(I)与至少一种选自加替沙星水合物和莫西沙星喹诺酮抗菌药的组合的抗结核治疗药； (11)包含噁唑化合物(I)与至少一种选自克拉霉素和阿奇霉素水合物的大环内酯抗菌药的组合的抗结核治疗药；和 (12)包含噁唑化合物(I)与抗-HIV药物的组合的抗结核治疗药，所述的抗-HIV药为(a)基于核酸的逆录酶抑制剂；(b)基于非-核酸的逆录酶抑制剂；或(c)蛋白酶抑制剂。
可以通过口服或非肠道给予上述噁唑化合物(I)和上述药物(II)。
其中，当使用包含本发明噁唑化合物(I)和上述药物(II)的组合物的药剂时，本发明噁唑化合物(I)和上述药物(II)的给药期限并不受限，因此，可以将本发明噁唑化合物(I)及其药物组合物和上述药物(II)或其药物组合物同时或使用时差给予受试者。当给予噁唑化合物(I)和药物(II)，同时将它们同时给药时，可以先给予药物(II)，随后给予噁唑化合物(I)，或先给予噁唑化合物(I)，随后给予药物(II)。当使用时差给药时，时差可以根据给予的活性组分，制剂和方法的不同而改变。例如，当先给予药物(II)时，方法包括在给予药物(II)后的1分钟-3天内，优选10分钟-1天内，更优选在15分钟-1小时内给予噁唑化合物(I)。
上述药物(II)的剂量可以与临床使用剂量一致并且可以根据所给予的受试者，给药途径，疾病，组合等的不同适当选择。
以组合形式使用的本发明药物的给药形式没有特别的限定，只要是将本发明的噁唑化合物(I)与上述药物(II)一起给药。这类给药形式包括，例如(1)通过同时配制上述噁唑化合物(I)和药物(II)获得的单一制剂的给药；(2)将通过分别配制上述噁唑化合物(I)和药物(II)获得的两种制剂以相同给药途径同时给药；(3)将通过分别配制上述噁唑化合物(I)和药物(II)获得的两种制剂以相同给药途径进行时差给药(例如以噁唑化合物(I)；上述一种或多种药物(II)的顺序给药，或以反向顺序给药)；(4)将通过分别配制上述噁唑化合物(I)和药物(II)获得的两种制剂以不同给药途径同时给药；(5)将通过分别配制上述噁唑化合物(I)和药物(II)获得的一种或多种制剂以不同给药途径进行时差给药(例如以噁唑化合物(I)；上述一种或多种药物(II)的顺序给药，或以反向顺序给药)。
此外，当使用单一噁唑化合物(I)的药剂或包含同时应用的噁唑化合物(I)与药物的组合的药剂时，例如，将给药在设定的间隔期限间歇进行，以便减轻和消除在组合中同时应用存在的药物的副作用。当间歇给药，而本发明的间隔期限以符合不同情况改变并且根据需要根据临床医师的判断确定时，需要在定期间隔给予噁唑化合物(I)。
因此，在本发明的一个实施方案中，在先约48小时以上间隔给予噁唑化合物(I)(优选约72小时以上，更优选约7天以上)。
此外，在本发明的一个实施方案中，将噁唑化合物(I)每周给予不超过5次，优选不超过3次，优选不超过2次，更优选一次。每周3次的给药方式包括这类操作步骤，在7天内将药物从给药开始连续给予3天，随后间隔另外4天。每周2次的给药方式包括这类操作步骤，在7天内将药物从给药开始连续给予2天，随后间隔另外5天。此外，每周5次的治疗方式包括这类操作步骤，将药物每周连续给药5天，随后间隔另外2天。
为本发明成分的噁唑化合物(I)中的任意种，药物(II)和/或包含噁唑化合物(I)与药物(II)的组合的本发明的药剂具有低毒性，且可以将噁唑化合物(I)和/或药物(II)按照公知方法与药理学可接受的载体混合并且作为药物组合物安全地给药，例如片剂(包括包糖衣和薄膜衣片)、粉剂、颗粒、胶囊(包括软胶囊)、溶液、注射剂、栓剂、口服或非肠道(例如通过局部，直肠，静脉内等)缓释药物。可以通过静脉内，肌内，皮下或器官内给予注射剂，或将其直接给药入损害。可以用于生产本发明同时应用的药物的药理学可接受的载体包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、包衣剂、着色剂、悬浮剂、甜味剂或表面活性剂，根据需要使用它们以便按照公知方法制成常用药物制剂剂型。药物制剂的剂型包括，例如粉剂、片剂、丸剂、胶囊等。
赋形剂包括，例如乳糖、无水乳糖、蔗糖(sucrose)、蔗糖(saccharose)、D-甘露糖醇、D-山梨醇、木糖醇、赤藓醇、糊精、微晶纤维素、微晶纤维素玉米淀粉、马铃薯淀粉、无水磷酸氢钙等。
崩解剂包括，例如羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉等。
粘合剂包括，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、糖浆、淀粉糖浆等。
助流剂包括，例如轻质二氧化硅、合成硅酸铝、含水二氧化硅、硬脂酸钙、硅铝酸镁(metasilicate magnesium aluminate)、滑石粉等。
润滑剂包括，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁、氧化镁、滑石粉、氢化油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰醇富马酸钠(sodium fumaratestearyl)等。
包衣剂包括，例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚山梨醇酯、聚乙二醇、滑石粉等。
着色剂包括，例如黄色三氧化二铁、氧化铁棕、三氧化二铁、氧化钛、食品蓝No.1、食品红No.2、食品红No.3、食品黄No.4等。
悬浮剂包括，例如聚山梨醇酯、聚乙二醇、阿拉伯胶、甘油、明胶等。
甜味剂包括，例如阿司帕坦、糖精、糖精钠、淀粉糖浆、果糖等。
表面活性剂包括，例如月桂酸钠、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
通过填充入硬胶囊，包括明胶胶囊，羟丙基甲基纤维素胶囊和聚乙烯醇胶囊以及按照公知方法制备的明胶软胶囊制备胶囊。药物材料包括常用的不同有机和无机载体物质，例如在固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，或在液体制剂中的分散剂、增溶剂、悬浮剂、用于等渗性的试剂、缓冲剂和止痛剂。此外，可以根据需要适当使用添加剂，包括常用的防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂，吸收剂，湿润剂。
在本发明中，上述噁唑化合物(I)和药物(II)的通常使用比例为基于1重量份前者，后者约0.01-100重量份，优选约0.1-60重量份，更优选约1-60重量份。
此外，就上述药物(II)包含(i)利福平与(ii)至少一种选自异烟肼，盐酸乙胺丁醇，链霉素和吡嗪酰胺的抗结核药的组合形式的情况而言，(i)利福平和(ii)抗结核药的使用比例为基于1重量份前者，后者约0.1-10重量份，优选约0.3-2.5重量份。
此外，就上述药物(II)包含(i)利福平，(ii)吡嗪酰胺和(iii)至少一种选自异烟肼，乙胺丁醇和链霉素的抗结核药的组合形式的情况而言，(i)利福平和(ii)吡嗪酰胺的使用比例可以为基于1重量份前者，后者约1-10重量份，优选约1.5-4重量份；且(i)利福平和(iii)抗结核药的使用比例通常可以为基于1重量份前者，后者约0.1-10重量份，优选约0.1-5重量份，更优选约0.3-3重量份。
可以根据所给予的受试者，给药途径，疾病等的不同适当选择噁唑化合物(I)与药物(II)在本发明抗结核治疗药中的合并比例。例如，尽管本发明抗结核治疗药中噁唑化合物(I)和药物(II)的总比例根据制剂剂型的不同而不同，但是通常占总制剂的范围在约0.01-99.99％重量，优选约0.1-99.9％重量，更优选约1-30％重量。在残留部分中，使用上述药理学可接受的载体。
另外，就分别配制噁唑化合物(I)和药物(II)的情况而言，内含物可以是类似的。
尽管本发明抗结核治疗药的剂量可以根据噁唑化合物(I)的类型，年龄，体重，症状，剂型，给药方法，给药期限等的不同而改变，但是，例如，当以通过静脉内给予噁唑化合物(I)和药物(II)时，剂量通常约0.01-约1000mg/kg，优选约0.01-约100mg/kg，更优选约0.1-约100mg/kg，尤其是约0.1-约50mg/kg，最特别的是约1.5-约30mg/kg/天/患者(成年人，约60kg体重)，每天分1次到几次的分次剂量给予。当然，剂量根据如上所述的不同条件而改变，低于上述剂量的量可能足够或那些超过限度的剂量可能是需要的。就药物(II)而言，能够设定副作用不会成为问题的范围内的任意量。尽管就药物(II)而言每日剂量根据症状的程度，所给予的受试者年龄，性别，体重，易感性差异，给药期限，间隔，药物制剂的性质，调配，类型，活性组分的类型等的不同而改变，但是作为给药量，通常范围在约0.001-2000mg/kg哺乳动物体重，例如口服优选约0.01-500mg，更优选约0.1-100mg，每天分1-4次的分次量给予，但并不特别限于它们。
因此，本发明提供了用于治疗结核病的试剂盒，其包含含有上述噁唑化合物(I)作为活性组分的药剂和一种或多种选自抗结核药，喹诺酮抗菌药，大环内酯抗菌药和抗-HIV药的药物(II)，并且用于在48小时以上间隔时给予它们。
可以如上所述类似地使用包含噁唑化合物(I)作为活性组分和药物(II)的药剂剂型，其中使用的载体，各组分的比例，给药间隔。
优选的药物(II)包括，例如上述第一代抗结核药，第二代抗结核药和喹诺酮抗菌药。本文优选的第一代抗结核药包括选自异烟肼，甲磺酸异烟肼钠，吡嗪酰胺，利福平，链霉素，硫酸链霉素，乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇中的至少一种，更优选自利福平，吡嗪酰胺，异烟肼，乙胺丁醇和链霉素中的至少一种。优选的第二代抗结核药包括选自恩维霉素，硫酸恩维霉素，卡那霉素，硫酸卡那霉素，卷曲霉素，环丝氨酸，氨硫脲和氯法齐明中的至少一种。优选的喹诺酮抗菌药包括选自加替沙星水合物和莫西沙星中的至少一种。
在本发明中，为同时使用的抗结核药的具有不同作用的机制的噁唑化合物(I)与药物(II)的组合与单独给予同时使用的噁唑化合物(I)或抗结核药情况相比发挥如下所示的作用。
(1)能够口服给药且可以降低剂量。
(2)可以设定较短的治疗期限，即短期化疗成为可能。
(3)可以减少副作用。
(4)可以获得持续治疗作用。
(5)可以获得协同作用。
(6)可以根据患者的症状(轻度，重度或其它)选择与噁唑化合物(I)同时使用抗结核药。
(7)对结核分枝杆菌，多重耐药的结核分枝杆菌和不典型抗酸菌具有活性。
(8)显示出对结核分枝杆菌潜伏性地感染的功效(潜伏的结核分枝杆菌)。
可以获得这类优良的作用。此外，通过使用单一噁唑化合物(I)的药剂或包含噁唑化合物(I)与同时使用的药物的组合的药剂。例如，能够在至少约48小时的间歇设定间隔期限同时使用上述药物，以便减轻或消除用于组合中存在的抗结核药的副作用。
下列实施例更清楚地详细解释了本发明。
实施例1 有关噁唑化合物(I)和另一种药剂的联合作用的体外实验 检验了噁唑化合物(I)和已知抗结核药利福平(RFP)或乙胺丁醇(EB)对结核杆菌的临床分离物的协同作用。特别地，制备各自包含终浓度为0.1-0.0002μg/ml(2-倍稀释系列)的化合物(A-R)的7H11琼脂平板，各自包含终浓度为1.56-0.0015μg/ml的利福平的相同琼脂平板和各自包含每一组浓度的两种药物的琼脂平板。制备约106CFU/ml的结核分枝杆菌的混悬液(就结核分枝杆菌的临床分离物而言，为TBT-9和TBT-14)。通过使用多点接种器将约10μl其等分部分接种在各自的平板上。将平板在37℃下孵育2周，以便测定细胞生长的最低抑制浓度(MIC)。通过使用12.5-0.024μg/ml浓度的乙胺丁醇进行类似的试验，并且对每组浓度测定MIC。根据这些结果对具有最小MIC的浓度组计算FIC指数((化合物(A-R)+RFP或EB的组合的MIC)/(单独的化合物(A-R)的MIC)+(RFP或EB+化合物(A-R))的组合的MIC/(单独的RFP或EB的MIC))。结果如表1中所示。
当将化合物(A-R)和利福平或乙胺丁醇彼此联用时，FIC指数在两种情况中均显示为0.375，作为结果，在两种活性剂的组合中显示出强协同作用。
表1 对结核杆菌的最低抑制浓度(MIC)
·单位μg/ml ·表中的数值组合的MIC(单独的MIC) ·FIC指数协同作用；
实施例2-1 对噁唑化合物(I)和其它药剂的联合作用的体内实验 多种药剂组合的治疗作用 将具有455 CFU的结核杆菌Kurono菌株经气管接种在ICR小鼠中并且使其保持4周，以便制备慢性结核病的实验小鼠模型。将2.5mg/kg化合物(A-R)(在图1-1中，表示为″O″)与5mg/kg利福平(在图1-1中，表示为″R″)和100mg/kg吡嗪酰胺(在图1-1中，表示为″Z″)的组合给予该模型。将给药每天进行1次，持续56天并且将结果与那些来自用于治疗结核病的常用方案比较。常用方案为对上文模型小鼠分别给予5mg/kg，10mg/kg，100mg/kg和100mg/kg的利福平，异烟肼(在图1-1中，表示为″H″)，乙胺丁醇(在图1-1中，表示为″E″)和吡嗪酰胺，每天1次，持续56天。为了证实肺结核杆菌的活细胞计数随时间减少，在给药28天(4W)和56天(8W)后的第二天，通过在麻醉状态下从下腔静脉进行静脉切开术对小鼠实施安乐死，以无菌方式摘除肺。用玻璃匀化器均匀研磨在2ml无菌水中的摘除的肺并且逐步稀释。然后将0.1ml每一稀释的样品涂布在7H11琼脂平板培养基中并且孵育至菌落显示，以便计算处理后肺中活细胞计数。
如图1-1中所示，经证实，尽管联用的药物数量比公知的四联疗法方案少，但是包含化合物(A-R)(在图1-1中，表示为″ORZ″)的三联疗法表现出较强的作用(在图1-1中，表示为″RHEZ″)。此外，由于结核分枝杆菌的活细胞计数在早期阶段中减少，所以可以预期化疗可有效地比常用抗结核药缩短时间。
实施例2-2 对噁唑化合物(I)和其它药剂的联合作用的体内实验 多种药剂组合的治疗作用(2) 将具有2750 CFU的结核杆菌H37Rv菌株接种在ICR小鼠中并且使其保持4周，以便制备慢性结核病的实验小鼠模型。将选自2.5mg/kg化合物(A-R)(在图1-2中，表示为″O″)，10mg/kg利福平(在图1-2中，表示为″R″)，150mg/kg吡嗪酰胺(在图1-2中，表示为″Z″)，100mg/kg乙胺丁醇(在图1-2中，表示为″E″)和100mg/kg莫西沙星(在图1-2中，表示为″M″)的三种药物组合″ORZ″，″OREZ″和″ORZM″给予该模型。将给药每天进行1次，持续56天并且将结果与那些来自用于治疗结核病的常用方案比较。常用方案为对上文模型小鼠分别给予10mg/kg，25mg/kg，100mg/kg和150mg/kg的利福平，异烟肼(在图1-1中，表示为″H″)，乙胺丁醇和吡嗪酰胺，每天1次，持续56天。为了证实肺结核杆菌的活细胞计数随时间减少，在给药56天(8W)后的第二天，通过在麻醉状态下从下腔静脉进行静脉切开术对小鼠实施安乐死，以无菌方式摘除肺。用玻璃匀化器均匀研磨在2ml无菌水中的摘除的肺并且逐步稀释。然后将0.1ml每一稀释的样品涂布在7H11琼脂平板培养基中并且孵育至菌落显示，以便计算处理后肺中活细胞计数。
如图1-2所示，经证实，尽管联用的药物数量比公知的四联疗法方案少，但是包含化合物(A-R)(在图1-2中，表示为表示为″ORZ″，″OREZ″和″ORZM″)的所有组合均表现出较强的作用(在图1-2中，表示为″RHEZ″)。此外，由于结核分枝杆菌的活细胞计数在早期阶段中减少，所以可以期望化疗可有效地比常用抗结核药缩短时间。
实施例3 噁唑化合物(I)对胞内寄生结核分枝杆菌的作用的评价 如下进行噁唑化合物(I)对胞内寄生结核分枝杆菌的作用评价。
3-1.分枝杆菌在THP-1中的感染 在24-孔细胞培养平板的各孔中加入细胞密度调整至106个细胞/0.9ml RPMI1640-10％ FBS培养基(下文缩写为RPMI1640培养基)的THP-1细胞混悬液。将(12-)十四酸佛波酯(13-)乙酸盐溶液(PMA)(0.1ml)加入到包含添加的细胞的孔中至终浓度为100ng/ml。将平板在37℃下和5％CO2气体环境中孵育48小时，以使THP-1细胞分化成巨噬细胞样细胞。用RPMI1640培养基将分化的THP-1细胞洗涤一次，以便除去PMA溶液。在用新鲜RPMI1640培养基0.9ml替代各孔中的培养基后，将制备的微生物混悬液(结核分枝杆菌H37Rv)0.1ml加入到各孔中。将平板在37℃下和5％CO2气体环境中孵育4小时，以使细菌感染入细胞。用RPMI1640培养基将各孔洗涤两次以便除去保留在RPMI1640培养基中的未感染的细菌。此外，加入包含链霉素(下文命名为SM)20μg/ml的RPMI 1640培养基并且孵育20小时，以便除去外部的细菌。在孵育后，用RPMI1640培养基将各孔洗涤两次以便除去SM。在从各孔中除去洗涤培养基后，用新鲜的RPMI1640培养基0.99ml替代，此时将时间点设定为0小时。为了对添加测试物质前胞内活计数进行计数，用磷酸缓冲盐水(PBS)将平板中目标孔洗涤三次。在除去最终的PBS洗涤溶液后，将0.1％SDS溶液0.5ml加入到各孔中并且使其在室温下稳定10分钟以上，以使细胞分解。在通过对各孔添加和混合RPMI1640培养基0.5ml中和SDS后，将细胞裂解物采集在试管中。制备添加蒸馏水的采集细胞裂解物的10-倍稀释液系列，并且将每种稀释溶液0.1ml涂布在7H11琼脂平板上，以便制备3个平板，用具有不同稀释系列的采集细胞裂解物涂布这些平板。用乙烯树脂带密封涂布的平板以避免干燥且进一步在37℃下孵育2～3周。对显示的菌落数量进行计数以便按照判断标准计算0时的胞内活细菌计数。
3-2.测试物质的添加 将测试物质的稀释溶液0.01ml加入到包含感染细胞的24孔平板中。将加入测试物质的平板在37℃下和5％CO2气体环境中孵育，并且在通过添加测试物质感染2或4小时后，用RPMI1640培养基将各孔洗涤三次以便除去测试物质。在除去测试物质后，将新鲜的RPMI1640培养基1ml加入到各孔中并且持续孵育。
3-3.胞内细菌在7H11琼脂平板上的恢复，稀释和涂布 在通过下列操作步骤添加测试物质后，从孵育3天(72小时)的平板中采集胞内细菌。具体地，用PBS将平板中的各孔洗涤三次。在除去最终的PBS洗涤溶液后，将0.1％SDS溶液0.5ml加入到各孔中并且使其在室温下保持10分钟以上，以使细胞分解。通过对各孔添加RPMI1640培养基0.5ml中和SDS溶液，并且将总体积为1ml的细胞裂解物采集在试管中。通过使用蒸馏水制备采集细胞裂解物的10-倍稀释液系列。将每种稀释溶液0.1ml涂布在7H11琼脂平板上，以便制备3个平板，用具有不同稀释系列的采集细胞裂解物涂布这些平板。用乙烯树脂带密封涂布的平板以避免干燥且进一步在37℃下孵育2-3周，以便对显示的菌落数量进行计数。
基于实验结果证实与添加测试物质前0时的细菌计数相比Log细菌计数减少(图2)。作为结果，在添加化合物(A-R)的组中，经证实对胞内寄生结核分枝杆菌的作用强于添加其它抗结核药的组。尽管RFP在常用药物中表现出最强的作用，但是发现化合物(A-R)甚至在用于本研究的浓度中的化合物(A-R)0.1μg/ml的最低测试剂量下也表现出与3μg/ml RFP的最大浓度等效的作用。此外，经证实甚至在短期作用中，强作用也持续2小时，并且这一结果提示化合物(A-R)对结核分枝杆菌具有强的抗生素后续作用(PAE)。因此，可以预计化合物(A-R)可能为甚至在临床领域中的间歇给药中也具有充分作用的药物。
实施例4 噁唑化合物(I)与其它药物之间的药物相互作用的评价 由于在细胞色素P450(CYP)酶中涉及的代谢相关药物相互作用中存在许多情况，所以阐明抗结核药噁唑化合物(I)代谢中涉及的CYP分子种类对上述药物的安全使用是必不可少的。此外，由于对通常施用倍增的抗结核药的组合情况存在发生药物相互作用的可能性，所以噁唑化合物(I)对各CYP酶的抑制作用对研究而言是重要的。在肝微粒体酶中确认了各种CYP酶，并且可以在体外使用肝微粒体酶测试药物代谢和药物对各CYP酶的抑制作用。因此，使用人和各种动物(小鼠，大鼠，狗，家兔和猴子)的噁唑化合物(I)的肝微粒体酶检验体外代谢和使用人肝微粒体酶的噁唑化合物(I)检验对各种CYP酶体外抑制作用。
4-1.噁唑化合物(I)的体外代谢 使用人和各种动物(小鼠，大鼠，狗，家兔和猴子)的肝微粒体酶进行有关噁唑化合物(I)(化合物(A-R))的研究。人微粒体获自Attached Primate Research Institute，HAB DiscussionGroup(Chiba，Japan)。反应组合物(0.5ml)由100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，100μM化合物(A-R)，2.5mM β-NADPH，2.5mM β-NADH和微粒体蛋白质1mg/ml组成，并且使该反应在37℃下进行2小时。通过添加有机溶剂(乙腈或乙酸乙酯)终止反应并且提取产生的代谢物。通过使用高效液相色谱法和液相色谱电喷射离子化串联质谱法检测提取的代谢物以便证实产生的量。
作为使用人和各种动物(小鼠，大鼠，狗，家兔和猴子)的肝微粒体酶的化合物(A-R))的体外代谢结果，经证实几乎未产生代谢物。因此，化合物(A-R)可能并不通过CYP酶的作用代谢。
4-2.噁唑化合物(I)对细胞色素P450(CYP)的每一分子种类的酶活性的作用 通过测定如下活性检测噁唑化合物(I)(化合物(A-R)1-100μM)对人肝微粒体中CYP的每一分子种类的抑制作用乙氧基试卤灵的脱乙基化活性(CYP1A1/2)，香豆素羟基化活性(CYP2A6)，7-苄氧基试卤灵脱苄基化活性(CYP2B6)，甲苯磺丁脲羟基化活性(CYP2C8/9)，S-美芬妥英羟基化活性(CYP2C19)，丁呋洛尔羟基化活性(CYP2D6)，氯唑沙宗羟基化活性(CYP2E1)，睾酮6β-羟基化活性(CYP3A4)和硝苯地平氧化活性(CYP3A4)。
基础反应组合物(0.5ml)由微粒体蛋白质0.2-1mg/ml，100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，0.1mM EDTA，NADPH发生系统(2.5mMβ-NADP，25mM葡萄糖-6-磷酸，2个单位的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和10mM氯化镁)与或不与各种底物和抑制剂组成，并且使该反应在37℃下进行10-60分钟。所用的每一底物及其浓度为乙氧基试卤灵(0.5μM)，香豆素(2μM)，7-苄氧基香豆素(1.5μM)，甲苯磺丁脲(400μM)，S-美芬妥英(100μM)，丁呋洛尔(20μM)，氯唑沙宗(100μM)，睾酮(100μM)和硝苯地平(50μM)。将7，8-苯并黄酮(1A1)，呋拉茶碱(1A2)，奥芬那君(2B6)，槲皮素(2C8)，磺胺苯吡唑(2C9)，反苯环丙铵(2C19)，奎尼丁(2D6)，二乙基二硫代奎尼丁(2A6和2E1)和酮康唑(3A4)用作每一CYP活性的特异性抑制剂。
通过在提取后使用高效液相色谱法测定代谢反应后生成的产物。
上述实验结果表明化合物(A-R)在达100μM下也不表现出对每一CYP酶(CYP1A/2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8/9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4)的抑制作用和刺激作用活性(表2)。表2表示噁唑化合物(I)对细胞色素P450(CYP)的每一分子种类的酶活性的作用。
考虑到上述数据，所以噁唑化合物(I)和在主要由CYP代谢的其它药物在噁唑化合物浓度下以组合形式在临床中应用时，其中可以预计作用，几乎不存在噁唑化合物(I)的作用抑制联用药物(II)的代谢活性和增加联用药物(II)的血液水平，即产生药物相互作用的可能性。
实施例5 间歇给药的体内实验 制备实验小鼠肺结核模型并且通过单独每天给予一次化合物(A-R)或其它常用药物组合治疗。由于维持与这类作用等效的治疗作用指数，所以给予单独的化合物(A-R)或其它常用抗结核药的组合，例如，每周3次，每周2次或每周1次，以便获得与顺式相同的作用。经证实显示出等效的作用并且证实可利用化合物(A-R)进行体内间歇给药。
权利要求
1.抗结核治疗药，包含
(I)选自通式(1)表示的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，1-b]噁唑化合物中的至少一种，其光学活性形式及其药理学可接受的盐
[其中R1表示氢原子或C1-6烷基，n表示0-6的整数，且R2表示下通式(A)-(G)中任意的基团，其中
由通式(A)表示的基团为
其中R3表示如下(1)-(6)中任意基团
(1)苯氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
(2)苯基C1-6烷氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
(3)-NR4R5基团，其中R4表示氢原子或C1-6烷基且R5表示苯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
(4)苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
(5)苯氧基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；和
(6)苯并呋喃基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代)；
由通式(B)表示的基团为
其中R6表示苯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
由通式(C)表示的基团为
其中R7表示苯基C2-10链烯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)或联苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
由通式(D)表示的基团为
其中R8表示苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
由通式(E)表示的基团为
(其中R8如上述所定义)；且
由通式(F)表示的基团为
(其中R6如上述所定义)，
由通式(G)表示的基团为
(其中R8如上述所定义)]；
和
(II)至少一种选自第一代抗结核药，第二代抗结核药，喹诺酮抗菌药，大环内酯抗菌药，磺胺药和抗-HIV药物的药物。
2.权利要求1所述的抗结核治疗药，其中(II)的药物选自第一代抗结核药，第二代抗结核药和喹诺酮抗菌药中的至少一种。
3.权利要求2所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药的药物选自利福霉素和相关抗菌药、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种，且选自第二代抗结核药的药物选自恩维霉素、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、氨硫脲、氯法齐明及其盐中的至少一种。
4.权利要求2所述的抗结核治疗药，其中(II)的药物为选自第一代抗结核药中的至少一种。
5.权利要求4所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含如下的组合形式(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种；和(ii)选自异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种。
6.权利要求5所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含如下的组合形式(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种；和(ii)吡嗪酰胺。
7.权利要求4所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药的至少一种包含如下的组合形式
(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种；
(ii)吡嗪酰胺；和
(iii)选自异烟肼、乙胺丁醇和链霉素中的至少一种。
8.权利要求3-7中任意一项所述的抗结核治疗药，其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种是选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种。
9.权利要求8所述的抗结核治疗药，其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种为利福平。
10.权利要求1所述的抗结核治疗药，其中(II)的药物为选自喹诺酮抗菌药中的至少一种。
11.权利要求10所述的抗结核治疗药，其中选自喹诺酮抗菌药中的至少一种是选自加替沙星、莫西沙星及其水合物中的至少一种。
12.权利要求10所述的抗结核治疗药，其中选自(II)的药物中的至少一种包含选自加替沙星、莫西沙星及其水合物中的至少一种和至少一种第一代抗结核药的组合。
13.权利要求12所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核治疗药的至少一种包含如下的组合形式(i)利福霉素和相关抗菌药中的任意种；和(ii)选自异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种。
14.权利要求13所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核治疗药中的至少一种包含如下的组合形式(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种；和(ii)吡嗪酰胺。
15.权利要求14所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含如下的组合形式
(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种；
(ii)吡嗪酰胺；和
(iii)选自异烟肼、乙胺丁醇和链霉素中的至少一种。
16.权利要求13-15中任意一项所述的抗结核治疗药，其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种是选自利福霉素、利福布汀和利福喷汀中的至少一种。
17.权利要求16所述的抗结核治疗药，其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种为利福平.
18.权利要求1所述的抗结核治疗药，其中(II)的药物为选自大环内酯抗菌药中的至少一种。
19.权利要求18所述的抗结核治疗药，其中选自大环内酯抗菌药中的至少一种是选自克拉霉素、阿奇霉素及其水合物中的至少一种。
20.权利要求1所述的抗结核治疗药，其中(II)的药物为选自磺胺药中的至少一种。
21.权利要求20所述的抗结核治疗药，其中选自磺胺药中的至少一种是选自磺胺甲二唑、磺胺异噁唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺地索辛、磺胺甲二唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶及其盐中的至少一种。
22.权利要求1所述的抗结核治疗药，其中(II)的药物为选自抗-HIV药物中的至少一种。
23.权利要求22所述的抗结核治疗药，其中选自抗-HIV药的至少一种为(a)基于核酸的逆录酶抑制剂；(b)基于非-核酸的逆录酶抑制剂；或(c)蛋白酶抑制剂。
24.用于在48小时以上间隔时给药的药剂，其中该药剂包含至少一种化合物作为活性组分，该化合物选自
(I)通式(1)表示的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，1-b]噁唑化合物，其光学活性形式及其药理学可接受的盐
[其中R1表示氢原子或C1-6烷基，n表示0-6的整数，且R2表示如下通式(A)-(G)中的任意基团，其中
由通式(A)表示的基团为
其中R3表示如下(1)-(6)中的任意基团
(1)苯氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
(2)苯基C1-6烷氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
(3)NR4R5基团，其中R4表示氢原子或C1-6烷基且R5表示苯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
(4)苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
(5)苯氧基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；和
(6)苯并呋喃基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代)；
由通式(B)表示的基团为
其中R6表示苯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
由通式(C)表示的基团为
其中R7表示苯基C2-10链烯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)或联苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
由通式(D)表示的基团为
其中R8表示苯基C1-6链烯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；
由通式(E)表示的基团为
(其中R8如上述所定义)；且
由通式(F)表示的基团为
(其中R8如上述所定义)；
由通式(G)表示的基团为
(其中R6如上述所定义)]。
25.用于肺结核治疗的试剂盒，其中该试剂盒包含权利要求24所述药剂，和至少一种选自第一代抗结核药，第二代抗结核药，喹诺酮抗菌药，大环内酯抗菌药，磺胺药和抗-HIV药的药物(II)，且其中该试剂盒用于在间隔48小时以上时给予所述的药剂和药物。
26.权利要求25所述的试剂盒，其中(II)的药物选自第一代抗结核药、第二代抗结核药和喹诺酮抗菌药中的至少一种。
27.权利要求26所述的试剂盒，其中选自第一代抗结核药中的至少一种是选自利福霉素和相关抗菌药、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种，且第二代抗结核药选自恩维霉素、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、氨硫脲、氯法齐明及其盐中的至少一种，且选自喹诺酮抗菌药中的至少一种是选自加替沙星、莫西沙星及其水合物中的至少一种。
28.权利要求27所述的试剂盒，其中(II)的药物为选自利福霉素和相关抗菌药、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种第一代抗结核药。
29.权利要求28所述的试剂盒，其中(II)的药物包含如下的组合形式选自利福霉素和相关抗菌药、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种第一代抗结核药；和选自加替沙星、莫西沙星及其水合物中的至少一种喹诺酮抗菌药。
30.权利要求27-29中任意一项所述的试剂盒，其中选自利福霉素和相关抗菌药中的至少一种是选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种。
全文摘要
本发明提供了具有较高功效的抗结核治疗药。本发明还提供了包含(I)，式(1)表示的唑化合物，其光学活性形式或其盐，[其中R1表示氢原子或C1-6烷基，n表示0-6的整数，且R2表示通式(A)等，其中R3表示苯氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)等]；和药物(II)，诸如第一代抗结核药的抗结核治疗药。
文档编号A61K31/496GK101277740SQ20068003678
公开日2008年10月1日 申请日期2006年10月4日 优先权日2005年10月5日
发明者松本真, 桥诘博之, 富重辰夫, 川崎昌则, 下川义彦 申请人:大塚制药株式会社