三唑并酞嗪化合物的制作方法

专利名称：三唑并酞嗪化合物的制作方法
三唑并酞嗪化合物发明申请领域本发明涉及可用于制药工业中生产药用组合物的新型三唑并酞嗪衍生物。已知技术背景可从先有技术了解三唑并酞嗪化合物。如，EP85840、 WO98/04559 、WO98/50385 、WO99/06407 (US6313125)、 WO02/083140、 US6525055、 EP0728759 (US 6001830); J. Med. Chem" (1988)， 31, 1115-1123; J. Med. Chem" (2004)， 47, 1807-1822和J. Med. Chem., (2004)， 47, 2176-2179中描述了各种取代型式的三唑并酞嗪化 合物。但是，其中从未公开过本发明的苯胺基-取代的三唑并酞嗪衍生物。也从未描述过三唑并酞。秦衍生物作为PDE2-抑制剂。 发明详述目前已发现在下面详细描述的新型的三唑并酞嗪衍生物具有令 人惊讶的和特别有益的特性。因此，在第一方面，本发明涉及式I的化合物 其中Rl为-U-A，其中11为直接键或亚曱基(-012-)，A为苯基、吡啶基、噻吩基或Rll-和/或Rlll-取代的苯基，其中Rll为l-4C-烷基、卣素、三氟曱基、羟基、l-4C-烷氧基、完 全或大部分被氟取代的l-4C-烷氧基、苯氧基、l-4C-烷氧基羰基、 吗啉代或二-1 -4C-烷基氨基，Rlll为l-4C-烷氧基、囟素、羟基或l-4C-烷基， R2为氨基、羧基、l-4C-烷氧基羰基、-N(H)-C(0)R3或-C(O)-N(R4)R5，其中R3为l-4C-烷基、2-4C-烯基、3-7C-环烷基、三氟曱基、苯基、 R31-和/或R311-取代的苯基、呋喃基、咪唑-4-基、吡啶基、R32-取 代的l-4C-烷基或1N-(R33)-哌啶基，其中R31为l-4C-烷氧基、卤素、硝基、l-4C-烷基、三氟曱基、羟 基、l-4C-烷氧基羰基、3-7C-环烷基曱氧基、吗啉代或单-或二-l-4C-烷基氨基，R311为l-4C-烷氧基、卣素、l-4C-烷基、羟基或3-7C-环烷基曱氧基，或R31和R311 —起为1-2C-亚烷基二氧基(alkylenedioxy )， R32为羟基、苯基-l-4C-烷氧基、l-4C-烷氧基、苯基、R321-和/或R3211-取代的苯基、单-或二-l-4C-烷基氨基、吗啉代或4N-(R322)-哌嗪-l-基，其中R321为l-4C-烷氧基、卣素、硝基、l-4C-烷基、三氟曱基、羟基、l-4C-烷氧基羰基、3-7C-环烷基曱氧基或单-或二-l-4C-烷基氨基、R3211为l-4C-烷氧基、卣素、l-4C-烷基、羟基或3-7C-环烷基曱氧基，或R321和R3211 —起为l-2C-亚烷基二氧基， R322为1-4C-烷基， R33为氢、1 -4C-烷基或14C-烷基羰基， R4为氢、l-4C-烷基，R41-取代的2-4C-烷基、苯基、R42-和/或R421-取代的苯基或 吡咬基，其中R41为羟基、l-4C-烷氧基、单-或二-l-4C-烷基氨基或吗啉代， R42为l-4C-烷氧基、卣素、硝基、l-4C-烷基、三氟曱基、羟 基、l-4C-烷氧基羰基、3-7C-环烷基曱氧基或单-或二-l-4C-烷基氨基， R421为l-4C-烷氧基、卣素、l-4C-烷基、羟基或3-7C-环烷基甲氧基，或R42和R421 —起为l-2C-亚烷基二氧基， R5为氢或l-4C-烷基，或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环基团Het， 其中Het为吗啉代或4N-(l-4C-烷基)-哌嗪-l-基， 及这些化合物的 盐。1- 4C-烷基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。其实例为丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，和，特别为乙基和 曱基。2- 4C-烷基为具有2-4个碳原子的直链或支链烷基。其实例为丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基和乙基。3- 7C-环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基， 其中优选环丙基、环戊基和环己基。2-4C-烯基为具有2-4个碳原子的直链或支链烯基。其实例为乙 烯基(vinyl)、 2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。本发明的卤素为碘，或特别为溴、氯或氟。l-4C-烷氧基表示除氧原子外包含具有1-4个碳原子的直链或支 链烷基的基团。其实例为丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、 丙氧基、异丙氧基，优选为乙氧基和曱氧基。l-4C-烷氧基羰基为连有上述l-4C-烷氧基的羰基。其实例为曱
氧基羰基(CH30-C(0)-)和乙氧基羰基(CH3CH20C(0)-)。3-7C-环烷基曱氧基表示环丙基曱氧基、环丁基曱氧基、环戊基 曱氧基、环己基曱氧基或环庚基曱氧基，其中优选环丙基曱氧基和 环戊基曱氧基。l-2C-亚烷基二氧基表示，例如亚曱二氧基(-0-CH2-0-)或亚乙二 氧基(-0-CH2-CH2-0-)。完全或大部分被氟取代的l-4C-烷氧基为，例如，2,2,3,3，3-五氟 丙氧基、全氟乙氧基、1,2,2-三氟乙氧基和特别为1,1,2,2-四氟乙氧基、 2,2,2-三氟乙氧基、三氟曱氧基和二氟曱氧基，其中优选为二氟曱氧 基。"大部分"在此文中表示l-4C-烷氧基中超过一半的氢原子被氟原 子置换。二—i —4C-烷基氨基表示被两个不同或两个相同的上述1 -4C-烷基 取代的氨基。其实例为二曱基氨基、二乙基氨基和二异丙基。二_( i —4C-烷氧基)-苯基表示在任何可能的位置被两个可相同或不 同的上述l-4C-烷氧基取代的苯基。单-或二—14C-烷基氨基除氮原子外包含一个或两个上述14C-烷基。优选的为二-l-4C-烷基氨基，特别为二曱基氨基、二乙基氨基和 二异丙基氨基。苯基-l-4C-烷氧基表示被苯基取代的上述l-4C-烷氧基之一。其实例为节氧基和苯乙氧基。l-4C-烷基羰基为连有上述1-4C-烷基之一的羰基。实例为乙酰 基(CH3CO-)。除非另有说明，本文提到的杂环基团表示其所有可能的异构形式。除非另有说明，本文提到的杂环基团特别表示其所有可能的位 置异构体。例如，术语吡啶基(pyridyl)或p比咬基，单独使用或作为其它 基团的一部分，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或1N-(R33)-
哌啶基包括1N-(R33)-哌啶-2-基、1N-(R33)-哌啶-3-基和1N-(R33)-派 啶-4-基。1N-(R33)-哌啶基表示在氮原子上被R33取代的哌啶基，如在其 氮原子上被R33取代的任何选自派，定_2_基、哌啶-3-基和哌啶-4-基的基团。4N-(R322)-哌。秦-l-基表示在其4-位的氮原子上被R322取代的哌 。秦-l-基。4N-(l-4C-烷基)-哌。秦-l-基表示在其4-位的氮原子上被上述1-4C-烷基之一取代的哌嗪-l-基，如4N-甲基-哌嗪-l-基。 2-(R41)-乙基表示2-位被R41取代的乙基。义为"键"的结构相连时，则所述两个部分为通过单键直接相连。除非另有说明，本文提到的被取代的结构可在任何可能的位置 被取代。式I化合物的取代基R2可连接在苯环与氨基的连接位置的邻 位、间位或对位，其中优选连接在间位，或特别连接在对位。当在任何结构中任何变量出现不止一次时，各个定义为独立的。根据取代，本发明化合物的合适的盐都为酸加成盐或都为与碱 形成的盐(all salts with bases )。特别要提及的是由药学上常用的药 理学可接受无机和有机酸和碱制成的盐。 一方面，所述合适的盐为 与酸形成的水不溶性的和特别是水可溶性的酸加成盐，所述酸为， 如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、 苯曱酸、2-(4-羟基苯曱酰基)苯曱酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、 月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、乙二酸、酒石酸、双羟萘酸、 硬脂酸、曱苯磺酸、曱磺酸3-羟基-2-萘曱酸，根据所述酸为一元酸 或多元酸，并根据所需的盐，所述酸在盐制备中的采用等摩尔量比 率或其它不同的比率(one differing therefrom )。另一方面，根据取代，与碱形成的盐也为合适的。与碱形成的
盐的实例为锂、钠、钾、钙、铝、4美、钛、铵、葡甲胺或胍盐，同 样，在盐制备中所用的碱为等摩尔量比率或其它不同的比率。在本发明化合物工业生产过程中可得到的药理学不能接受的盐 可通过本领域中熟练技术人员已知的方法转化为药理学可接受盐。根据专家的知识，本发明的化合物与其盐可包含含有不同量溶 剂的分离的结晶形式。因此，本发明化合物的所有溶剂合物和特别 是所有的水合物以及本发明化合物的盐的所有溶剂合物和特别是所 有的水合物都包含在本发明的范围内。值得一提的本发明化合物为这^f羊的式I化合物，其中Rl为-U-A，其中u为直接键或亚曱基(-civ),A为苯基、吡啶基、噻吩基、二-(l-4C-烷氧基)-苯基或Rll-取代的笨基，其中Rll为l-4C-烷基、卤素、三氟曱基、羟基、l-4C-烷氧基、完 全或大部分被氟取代的l-4C-烷氧基、苯氧基、l-4C-烷氧基羰基、 吗啉代或二-1 -4C-烷基氨基，R2为氨基、羧基、l-4C-烷氧基羰基、-N(H)-C(0)R3或-C(O)-N(R4)R5，其中R3为l-4C-烷基、2-4C-烯基、3-7C-环烷基、三氟甲基、苯基、R31-取代的苯基、呋喃基、咪唑-4-基、吡啶基、R32-取代的1-4C-烷基或1N-(R33)-哌啶基，其中R31为l-4C-烷氧基、吗啉代或二-l-4C-烷基氨基，R32为羟基、苯基-l-4C-烷氧基、l-4C-烷氧基、苯基、R321-取代的苯基、二-l-4C-烷基氨基、吗啉代或4N-(R322)-哌嗪-l-基，其中R321为l-4C-烷氧基， R322为l-4C-烷基，R33为氢、l-4C-烷基或l-4C-烷基羰基，R4为氢、l-4C-烷基、R41-取代的2-4C-烷基、苯基、R42-取代 的苯基或吡咬基，其中R41为羟基、l-4C-烷氧基、二-l-4C-烷基氨基或吗啉代， R42为l-4C-烷氧基或二-l-4C-烷基氨基， R5为氢或l-4C-烷基，或R4和R5与连接它们的碳原子一起形成杂环基团Het，其中 Het为吗啉代或4N-(l-4C-烷基)-哌。秦-l-基，及这些化合物的盐。更值得一提的本发明化合物为这样的式I化合物，其中Rl为-U-A,其中U为直接键或亚曱基(-CIV)，A为苯基、吡咬基、p塞吩基、二曱氧基笨基或Rll-取代的苯基，其中Rll为曱基、叔丁基、氯、氟、溴、三氟曱基、羟基、甲氧基、 乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、甲氧基羰基、吗啉代或二曱基氨基，R2为氨基、羧基、l-4C-烷氧基羰基、陽N(H)-C(0)R3或-C(O)-N(R4)R5，其中R3为l-4C-烷基、2-4C-烯基、3-7C-环烷基、三氟曱基、苯基、R31-取代的苯基、呋喃基、咪唑-4-基、吡啶基、R32-取代的1-4C-烷基或1N-(R33)-哌啶基，其中R31为l-4C-烷氧基、吗啉代或二-l-4C-烷基氨基，R32为羟基、苯基-l-4C-烷氧基、l-4C-烷氧基、苯基、R321-取代的苯基、二-l-4C-烷基氨基、吗啉代或4N-(R322)-哌嗪-l-基，其中R321为l-4C-烷氧基， R322为l-4C-烷基，R33为氢、l-4C-烷基或l-4C-烷基羰基，R4为氢、l-4C-烷基、R41-取代的2-4C-烷基、苯基、R42-取代 的苯基或吡。定基，其中R41为羟基、l-4C-烷氧基、二-l-4C-烷基氨基或吗啉代， R42为l-4C-烷氧基或二-l-4C-烷基氨基， R5为氢或1-4C-烷基，或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环基团Het,其中 Het为吗啉代或4N-(l-4C-烷基)-哌溱-l-基，及这些化合物的 盐o特别值得一提的本发明化合物为这样的式I化合物，其中Rl为-U-A,其中U为直接键或亚曱基(-CH2-)，A为苯基或Rll-取代的苯基，其中Rll为曱基、氯、氟、溴、三氟曱基、羟基、曱氧基、苯氧基、 曱氧基羰基或二曱基氨基，R2为氨基、羧基、甲氧基羰基、-N(H)-C(0)R3或-C(0)-N(R4)R5，其中R3为曱基、乙烯基、环丙基、环己基、三氟甲基、笨基、R31-取代的苯基、呋喃基、咪唑-4-基、吡啶基、R32-取代的l-2C-烷基 或1N-(R33)-哌啶基，其中R31为曱氧基、吗啉代或二曱基氨基，R32为羟基、苄氧基、曱氧基、苯基、R321-取代的苯基、二曱 基氨基、吗啉代或4N-曱基-哌嗪-l-基，其中 R321为甲氧基， R33为氢、甲基或乙酰基，R4为氢、甲基、2-(R41)-乙基、苯基、R42-取代的苯基或吡啶 基，其中R41为羟基、曱氧基、二曱基氨基或吗啉代， R42为曱氧基或二甲基氨基， R5为氢或曱基，
或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环基团Het，其中 Het为吗啉代或4N-甲基-哌。秦-l-基，及这些化合物的盐。特别值得一提的本发明化合物为这样的式I化合物，其中 Rl为-U-A， 其中U为直接键，A为苯基或Rll-取代的苯基，其中Rll为氟、溴、三氟曱基或曱氧基，其中，特别地，Rl为4-曱氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基或2-(三氟曱基)-苯基；R2连接在苯环与三唑并酞唤骨架上的氨基的连接位置的间位或对位，其为氨基、羧基、甲氧基羰基、-N(H)-C(0)R3或-C(0)-N(R4)R5，其中R3为曱基、乙烯基、环丙基、环己基、三氟曱基、苯基、R31-取代的苯基、呋喃基、咪唑-4-基、吡啶基、R32-取代的l-2C-烷基 或lN-(R33)-哌啶基，其中R31为曱氧基、吗啉代或二曱基氨基，R32为羟基、苄氧基、曱氧基、苯基、R321-取代的苯基、二曱 基氨基、吗啉代或4N-曱基-哌嗪-l-基，其中 R321为曱氧基， R33为氬、甲基或乙酰基，R4为氢、甲基、2-(R41)-乙基、笨基、R42-取代的苯基或吡啶 基，其中R41为羟基、曱氧基、二曱基氨基或吗啉代、R42为曱氧基或 二曱基氨基，R5为氢或曱基，或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环基团Het，其中 Het为吗啉代或4N-曱基-哌嗪-1 -基， 及这些化合物的盐。 着重指出这样的式I化合物，其中Rl为-U-A，其中u为直接键，A为苯基或Rll-取代的苯基，其中Rll为氟、溴、氯、三氟曱基、曱基或曱氧基，R2连接在苯环与三唑并酞溱骨架上的氨基的连接位置的间位或 对位，其为氨基、羧基、曱氧基羰基、-N(H)-C(0)R3或-C(0)-N(R4)R5， 其中R3为曱基、乙烯基、环丙基、环己基、三氟曱基、苯基、R31-取代的苯基、呋喃基、咪唑-4-基、吡啶基、R32-取代的l-2C-烷基 或lN-(R33)-哌啶基，其中R31为曱氧基、吗啉代或二曱基氨基，R32为羟基、苄氧基、曱氧基、苯基、R321-取代的苯基、二曱 基氨基、吗啉代或4N-曱基-哌嗪-l-基，其中 R321为曱氧基， R33为氢、曱基或乙酰基，R4为氢、曱基、2-(R41)-乙基、苯基、R42-取代的苯基或吡啶 基，其中R41为羟基、曱氧基、二曱基氨基或吗啉代，R42为曱氧基或二曱基氨基，R5为氢或曱基，或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环基团Het，其中 Het为吗啉代、4N-曱基-哌嗪-l-基或4N-乙基-哌嗪-l-基，及这些化合物的 盐。本发明特别令人感兴趣的化合物是指那些本发明范围内的包括 于一种或可能的话多种下面的实施方案中的式I化合物本发明化合物的特别的实施方案(实施方案1)是指这样的式I 化合物，其中U为直接键，且A为苯基或Rll-取代的苯基。另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案2)是指这样 的式I化合物，其中 U为直接键，且A为吡啶基或p塞吩基，如吡啶-4-基。另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案3)是指这样 的式I化合物，其中 U为亚曱基，且 A为苯基或Rll-取代的苯基。另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案3-1 )是指这样 的式I化合物，其中 Rl为-U-A,其中 U为亚曱基(-CH2-)， A为苯基或Rll-取代的苯基；另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案3-1-1)是指这 样的式I化合物，其中Rl为(4-曱氧基-苯基)-甲基； 及这些化合物的盐。另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案4)是指这样 的式I化合物，其中 U为亚曱基，且A为吡啶基或噻吩基，如噻吩-2-基。另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案5)是指这样 的式I化合物，其中R2为-N(H)-C(0)R3。另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案6)是指这样
的式I化合物，其中R2为-C(0)-N(R4)R5。另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案7)是指这样 的式I化合物，其中Rl为(4-曱氧基-苯基)-曱基或4-甲氧基-苯基。另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案8)是指这样 的式I化合物，其中Rl为4-曱氧基-苯基。另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案9)是指这样 的式I化合物，其中Rl为(4-曱氧基-苯基)-曱基、2-羟基-苯基、苯基、3-曱氧基羰基 -苯基或4-曱氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基或2-(三 氟曱基)-苯基或2-氯-苯基、4-溴-笨基、2-曱基-苯基。另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案10)是指这样 的式I化合物，其中Rl为4-曱氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基或 2-(三氟曱基)-苯基。另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案11)是指这样 的式I化合物，其中Rl为2-溴-苯基。另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案12)是指这样 的式I化合物，其中R2为-N(H)-C(0)R3，其中R3为1N-H-哌啶基，特别为1N-H-哌啶-2-基或1N-H-哌啶-3-基。 另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案13)是指这样 的式I化合物，其中R2连接在苯环与三唑并酞嗪骨架上的氨基的连接位置的间位。 另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案14)是指这样
的式I化合物，其中R2连接在苯环与三唑并酞嗪骨架上的氨基的连接位置的对位。另一本发明化合物的特别的实施方案(实施方案15)是指包含 一种或多种下面化合物的式I化合物 Rl为4-曱氧基-苯基；R2连接在苯环与三唑并酞,骨架上的氨基的连接位置的对位；且R2为-N(H)-C(0)R3， 其中R3为1N-H-哌啶基；及这些化合物的盐。一组特别的本发明化合物为这样的式I化合物，其中 Rl为4-甲氧基-苯基或2-溴-笨基，R2连接在苯环与三唑并酞嗪骨架上的氨基的连接位置的对位， 且其为-N(H)-C(0)R3，其中R3为1N-H-哌啶基，特别为1N-H-哌啶-2-基或1N-H-哌啶-3-基。可按照如下示例的方法，根据下面的特定反应步骤，或特别地， 根据下面的实施例或其类似的方法，依照本领域中熟练技术人员已 知的制备程序或合成策略来制备本发明的化合物。如下面的反应方案1所显示，其中Rl和R2具有上述意义适于 在亲核取代反应条件下合成的式I化合物可由相应的式II化合物， 其中X为合适的离去基团，特别为氯，通过与相应的式m的笨胺 衍生物反应来制备。所述亲核取代反应可按照下面的实施例中所描述的或熟练技术 人员已知方法进行；因此，根据反应物的反应性，可在没有溶剂的 情况下通过熔融反应物来进行反应，或通过在合适的溶剂如N,N-二 曱基甲酰胺中，在合适的碱如氢化钠或碳酸钾存在下，在可使反应 进行的温度(这可取决于反应物，室温，升高的温度或所用溶剂的 回流温度，在除此之外合适的条件下(beyond it))下，任选在微波辐射下进行反应。式III化合物为已知的或可由已知方式得到。式II化 合物可如本文后面所描述的方法制备。 反应方案1如下所述的，其中Rl和R3具有上述意义，特别是那些无法通 过上述反应方案1中显示的合成策略得到的式Ia'的异酰胺 (isoamides)，可由下面的反应方案2中显示的方法通过其中Rl具 有上述意义的式Ia化合物与其中Y为合适的离去基团如氯的式R3-C(O)Y的化合物在熟练技术人员惯用的条件下进行酰化作用来制 备。或者，式Ia'的化合物还可由相应的式Ia化合物和相应的其中Y 为羟基的式R3-C(0)Y的化合物通过与本领域中熟练技术人员已知 的酰胺键连接试剂(amide bond linking reagents )在熟练技术人员常 用的条件下反应来制备。可提及的本领域中熟练技术人员已知的示 例性酰胺键连接试剂为，例如碳化二亚胺(如，二环己基碳化二亚胺， 或，优选l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、偶氮二 羧酸衍生物(如偶氮二羧酸二乙基酯)、脲镜盐(uranium salts )[如O-(苯 并三唑-l-基)-N,N，N'，N'-四曱基脲錄、四氯硼酸盐或O-(苯并三唑-lyl)-N,N,N'，N'-四曱基-脲镜-六氟磷酸盐]和N,N'-羰基二咪唑。在本发明 的范围内l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC或 EDCI)为特别值得一提的。反应方案2N(H)C(0)R3式R3-C(0)Y的化合物为已知的或可由已知方式得到。 式Ia的化合物可直接由上面描述的反应方案1中所示的方法通 过采用二氨基苯来制备；或可通过其中Rl具有上述意义且R2为硝 基的式I化合物在合适的还原剂如二氯化锡帮助下，进行还原反应 来获得。其中Rl具有上述意义且R2为硝基的式I化合物可按照反 应方案1制备。其中R1、 R4和R5具有上述意义的如下所述的，特别是那些无 法由上面的反应方案1中显示的合成策略得到的式Ib'的酰胺，可通 过其中Rl具有上述意义的式Ib的苯曱酸与相应的式HN(R4)R5的 胺在熟练技术人员常用的条件下进行酰胺化(amidification)反应来制备。该酰胺化反应可在合适的酰胺键连接试剂的存在下进行，如上 面提到的那些酰胺键连接试剂，特别是l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基) 碳化二亚胺盐酸盐(EDC或EDCI)。反应方案3式HN(R4)R5的化合物为已知的或可通过已知方式得到。C(0)N(R4)R5C(O)OH
缩合其中Rl具有上述意义且X为合适的离去基团特别是氯的式II氯的式Rl-C(O)Z的化合物通过一步环化反应制备；或通过两步反 应，可由式IV化合物的酰化反应得到可分离的式III的中间体，式III 的中间体可再通过缩合反应得到所需的式II化合物。所述反应可如下面的实施例中所描述的方式进行，或在熟练技 术人员已知的条件下或在类似于领域中已知的与其类似反应的条件 下进行。因此，前述一步环化反应可在类似于J.Med. Chem. Vol. 31, 1988,p. 1115中所描述的条件下，在合适的溶剂如曱苯、吡啶或二噁其中Rl具有上述意义的式Ib的苯曱酸可通过相应的其中R2为 l-4C-烷氧基羰基特别是曱氧基羰基的式I的酯化合物的皂化作用来 制备。其中Rl具有上述意义，且R2为l-4C-烷氧基羰基特别是曱氧 基羰基的式I化合物可根据反应方案1制备。式II的起始化合物可通过反应方案4中显示的方法或在下面的 实施例中指出的方法制备；或它们为领域中已知的如R. W. Carling et al.， J. Med. Chem. Vol. 47， No, 7, 1807-1822 (2004)中所描述或它们可 根据已知程序类似于领域中所描述的化合物的制备方法来制备。反应方案4<formula>formula see original document page 25</formula> 烷中，在合适的碱(如三乙基胺)存在下，在升高的温度或所用溶剂的 回流温度下进4亍。式IV化合物可通过其中X和x'可相同且为合适的离去基团特别是X和X'都为氯的式V化合物与肼的亲核取代反应来制备。式RI-C(O)Z和V的化合物为已知的或可通过已知方式得到。应了解，熟练的技术人员可通过领域中已知的合成策略和本领 域中普通技术人员惯用的反应如上面所描述的反应将某些本发明的 式I化合物转化为另外的式I化合物。本领域中熟练技术人员还知道，如果起始化合物或中间体上有 多个反应中心，则必需用保护基团暂时阻断一个或更多反应中心以 使反应确保在所需的反应中心进行。在T. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.)的"Protective Groups in Organic Synthesis"或在P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000)的 "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group"中详细描述了大量已被证明的离去基团的用途。可通过已知方式如减压蒸除溶剂再将残留物从合适的溶剂重结 晶或用常用的纯化方法之一如在合适载体材料上的柱色谱法来分离 和纯化本发明的式I物质。通过将游离化合物溶于包含所需酸或^5威或之后在其中加入所需 的酸或碱的合适的溶剂(如酮如丙酮、曱基乙基酮或曱基异丁基酮； 醚如乙醚、四氢呔喃或二嗯烷；氯化烃如亚曱基氯或氯仿；或低分 子量脂肪醇如乙醇或异丙醇)中可得到盐。所述盐可通过过滤、再 沉淀、用非溶剂沉淀加成盐或通过蒸发溶剂得到。通过碱化作用或 通过酸化作用所得的盐可被转化为游离化合物，其可再被转化为盐。 用这种方式，可将药理学无法接受的盐转化为药理学可接受盐。在本发明中提到的转化可合适地通过与本领域中熟练技术人员 所熟悉的类似的方法来进行。本领域中熟练技术人员凭借其专业知识和本发明说明书中描述
和显示的合成路线，知道如何发现式I化合物的其它可能的合成路 线。所有这些其它可能的合成路线也是本发明的一部分。已经详细描述了本发明，本发明的范围并不仅限于那些已描述 的特征或实施方案。本领域中熟练技术人员会明白，根据领域中已知的知识和/或特别是根据本发明/>开(如阐明(explicite)、暗示 (implicite )或内在公开(inherent disclosure )),对已描述的本发明 的修改、模拟、改变、衍生、同化和改编都不偏离所附的权利要求 中所定义的本发明精神和范围。下面的实施例是为了进一 步举例说明本发明而不是对它的限 制。同样，其制备未明确描述的另外的式I化合物可用类似的方式或用本领域熟练技术人员熟悉的方式采用常用操作技术来制备。下 面实施例中提到的本发明的式I化合物，特别是提到的终化合物与其盐为本发明优选的主题。在所述实施例中，MS表示质i普，calc.为计算值，fnd.为实测值，其它缩写具有熟练技术人员常用的意义。 实施例 终化合物L N-[3-(4-甲氧基苯基)-[l，2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-苯-l,4-二胺将1.0 g 6-氯-3-(4-曱氧基-笨基)-[l,2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪(化合 物Al)和2.7 g对苯二胺在17(TC下搅拌5小时。用6 ml乙醇稀释反 应混合物，抽滤沉淀物。所得固体从N，N-二曱基曱酰胺重结晶，得 到1.04g标题化合物(m.p.: 295°C)。EF: C22H'8N60 (382.43)实测4直[M+l] 383.3备择反应程序I:将100 mg 6-氯-3-(4-曱氧基-笨基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪(化合 物Al), 1-3 mmol合适的苯胺衍生物和30 mg碳酸钾在2，5 ml N,N-二曱基甲酰胺中在14(TC下搅拌4小时，或在微波辐射下在20(TC搅
拌10分钟。用二氯曱烷/水或氢氧化钠溶液稀释反应混合物，抽滤沉淀物，用水洗涤，并从N,N-二曱基曱酰胺重结晶。 备择反应程序II:将2.5 mmol合适的苯胺衍生物和2.5 mmol氢化钠(60 %)的2.5 ml N,N-二甲基曱酰胺溶液用100 mg 6-氯-3-(4-曱氧基-苯基)-[l，2,4]三唑 并[3,4-a]酞口秦(化合物Al)在室温下处理。10分钟后向反应混合物中 加入水，抽滤沉淀物，所得固体从N,N-二曱基曱酰胺重结晶。备择后处理程序所得产物用硅胶柱色谱法纯化。2. N-[3-(4-曱氧基苯基Hl，2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-苯-l，3-二胺从6-氯-3-(4-曱氧基-苯基)-[l，2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪(化合物Al) 和间苯二胺开始，可用类似于化合物1中所描述的操作来制备标题化合物。m.p.: 295°CEF: C22H18N6 0 (382.43) 实测值[M+l] 383.3从N-[3-(4-曱氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-苯-l,4-二胺(化合物1 )和合适的羧酸衍生物开始，下面的化合物3-26可由类似于化合物22的方法制备。3. C-二曱基氨基-N-(4-[3-(4-曱氧基-苯基Hl,2，4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-乙酰胺C26 H25 N7 02 MS:计算值C26 H25 N7 02 (467.53)实测值[M+l] 467.94. 2-曱氧基-^{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2，4]三唑并[3,4-&]酞嗪-6-基氨基]-苯基卜乙酰胺C25 H22N6 03 MS:计算值C25H22N603 (454.49)实测值[M+l]454.85. 3-曱氧基-^{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-&]酞嗪-6-
基氨基]-苯基卜丙酰胺C26 H24 N6 03 MS:计算值C26 H24 N6 03 (468.52)实测值[M+l] 469.06. 3-曱氧基-N-{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯曱酰胺C30 H24N6 03 MS:计算值C3QH24N6 03 (516.56)实测值[M+l] 516.97. 二甲基氨基-N-{4-[3-(4-甲氣基-苯基)-[1 ，2,4]三。坐并[3,4-a]酞嗪 -6-基氨基]-苯基}-苯曱酰胺C31H27N7 02MS:计算值C3IH27 N7 02 (529.61)实测值[M+l]529.78. 二曱基氨基-N-(4-[3-(4-曱氧基-苯基Hl,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪 -6-基氨基]-苯基}-苯曱酰胺C31H27N7 02 MS:计算值C31H27 N7 02 (529.61)实测值[M+l] 530.09. ^{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-&]酞嗪-6-基氨基]-苯基卜异烟酰胺C28H21N7 02 MS:计算值C28 H21N7 02 (487.53)实测值[M+l]487.810. N-{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3，4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-烟酰胺C28H21N7 02MS:计算值C28 H21N7 02 (487.53)实测值[M+l]487.911. 1H-咪唑-4-曱酸(4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l，2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯基}-酰胺C26H20N8O2 MS:计算值(3261120忖8 02 (476.50)实测值[M+l] 476.712. 哌啶-2-曱酸{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基卜酰胺C2S H27 N7 02 MS:计算值C28 H27 N7 02 (493.57)实测值[M+l] 493.813. 哌啶-3-曱酸{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4力]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C28 H27 N7 02 MS:计算值C28 H27 N7 02 (493.57)实测值[M+l]493.814. l-乙酰基-哌啶-曱酸(4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l，2,4]三唑并[3，4-a] 酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C30 H29 N7 03 MS:计算值C30 H29 N7 03 (535.61)实测值[M+l]535.915. ^{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2,4]三唑并[3,4^]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-2-苯基-乙酰胺C30 H24 N6 02 MS:计算值C30 H24 N6 02 (500.56)实测值[M+l] 500.916. 2-(4-曱氧基-苯基)-N-(4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[U,4]三唑并 [3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯基卜乙酰胺C31H26N6 03 MS:计算值C31H26 N6 03 (530.59)实测值[M+l] 531.017. 2，2,2-三氟-^{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3，4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-乙酰胺C24 H17 F3 N6 02 MS:计算值C24 H17 F3 N6 02 (478.44)实测值 [M+l] 478.818. 环丙基曱酸{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C26 H22 N6 02 MS:计算值C26 H22 N6 02 (450.50)实测值[M+l] 450.819. 环己基曱酸{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[3,4-3]酞嗪- 6-基氨基]-苯基卜酰胺C29 H28 N6 02 MS:计算值C29 H28 N6 02 (492,59)实测值[M+l]492.820. 2-千氧基-N-(4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞唤-6-基氨基]-苯基}-乙酰胺C31H26N6 03 MS:计算值C31H26 N6 03 (530.59)实测值[M+l]530.921. 呋喃-3-曱酸{4-[3-(4-曱氧基-笨基)-[1,2,4]三唑并[3,4力]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C27 H20 N6 03 MS:计算值C27 H20 N6 03 (476.50)实测值[M+l〗476.822. 吡啶-2-曱酸{4-[3-(4-曱氧基-笨基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺向吡咬曱酸(0.27 mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.27 mmol)的 DMF (5 mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐 酸盐(0.27 mmol),接着加入N-[3-(4-曱氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a] 酞。秦_6-基]-苯-1,4-二胺(化合物1 ) (0.26 mmol)。将反应混合物在室温 下搅拌过夜，真空浓缩。向残留物中加入水(IO mL),过滤所得沉淀 物，用乙酸乙酯和乙醚洗涤。与曱苯共沸干燥固体，得到103mg标 题化合物，为浅棕色固体。m.p.: 301 。C-305。CC28H21N702MS:计算值C28 H21N7 02 (487.53)实测值[M+l]487.923. 哌啶-4-曱酸{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C28 H27 N7 02 MS:计算值C28 H27 N7 02 (493.57)实测值[M+l] 494.224. 哌啶-4-曱酸{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪- 6-基氨基]-苯基卜酰胺盐酸盐C28 H28 CI N7 02 MS:计算值C28 H27 N7 02 (493.57)实测值 [M+l] 493.825. N-{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺C2S H27 N7 03 MS:计算值C28 H27 N7 03 (509.57)实测值[M+l] 509.926. >^-{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-笨基} _2-(4-曱基-哌。秦-1 -基)-乙酰胺C29 H30N8O2 MS:计算值C29H30N8O2 (522.61)实测值[M+l] 522.8从选自化合物67-70的合适的氨基化合物和合适的酸酸衍生物 开始，用类似于化合物22的方法来制备下面的化合物27-31。27. 哌啶-2-甲酸(4-[3-(2-三氟曱基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞 嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C28 H24 F3 N7 O MS:计算值C28 H24 F3 N7 0(531.54)实测值 [M+l] 532.128. 哌啶-3-曱酸{4-[3-(2-溴-笨基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C27H24BrN7OMS:计算值C27 H24 Br N7 O (542.44)实测值 [M+l] 542.229. 哌啶-3-曱酸(4-[3-(2-三氟曱基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞 嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C28 H24 F3 N7 O MS:计算值C28 H24 F3 N7 O (531.54)实测值 [M+l] 532.630. 哌啶-2-曱酸(4-[3-(2-溴-笨基)-[l,2，4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基卜酰胺C27H24BrN7OMS:计算值C27 H24 Br N7 O (542.44)实测值31. 哌啶_2_曱酸{4-[3-0曱氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3，4-a]酞"秦-6-基氨基]-苯基}-酰胺C28 H27 N7 02 MS:计算值C28 H27 N7 02 (493.57)实测值[M+l] 494.1从6-氯-3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪(化合物Al) 和合适的苯胺衍生物开始，用类似于制备化合物1的方法之一来制 备下面的化合物32-34。32. >1-{4-[3-(4-曱氧基苯基)-[1，2,4]三唑并[3，4-&]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-乙酰胺C24 H2Q N6 02 (424,47)实测值[M+l] 425.333. >1-{4-[3-(4-曱氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[3,4^]酞嗪-6-基氨基]-苯基卜苯曱酰胺C29 H22 N6 02 (486,54) m.p.: 323 °C34. 呋喃-2-曱酸{4-[3-(4-曱氧基笨基)-[1,2,4]三唑并[3,4^]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C27H20N6O3 (476,5) m.p.303 °C从N-[3-(4-曱氧基笨基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-l,3-二 胺(化合物2)和合适的羧酸衍生物开始，用类似于制备化合物22的 方法制备下面的化合物35-63。35. 环己基曱酸{3-0(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4^]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C29 H2S N6 02 MS:计算值C29 H28 N6 02 (492.59)实测值[M+l] 492.936. ^{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯曱酰胺C29 H22 N6 02 MS:计算值C29 H22 N6 02 (486,54)实测值[M+l] 486,937. 2-苄氧基-^{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4^]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-乙酰胺C3lH26N6 03 MS:计算值C31H26 N6 03 (530.59)实测值[M+l〗 530.938. 环丙基曱酸{3-[3-(4-曱氧基-笨基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C26 H22 N6 02 MS:计算值C26 H22 N6 02 (450.50)实测值[M+l] 451.039. 2,2,2-三氟-N-{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1 ，2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-乙酰胺C24H17F3N6 02MS:计算值C24 HI7 F3 N6 02 (478.44)实测值 [M+l] 478.740. 呋喃-2-曱酸p-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C27 H2Q N6 03 MS:计算值C27 H2。 N6 03 (476.50)实测值[M+l]476.841. 呋喃-3-曱酸{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1，2,4]三唑并[3,4-^酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C27 H2。 N6 03 MS:计算值C27 H2Q N6 03 (476.50)实测值[M+l]476.942. 1 H-咪唑-4-曱酸{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三哇并[3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯基}-酰胺C26H2。N8 02 MS:计算值C26H2。N8 02 (476.50)实测值[M+l]476.843. C-二曱基氨基-N-{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2，4]三唑并[3,4-a] 酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺C31H27N702MS:计算值C31H27 N7 02 (529.61)实测值[M+l]529.944. ^{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1，2,4]三唑并[3,4力]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-异烟酰胺C28H21N702MS:计算值C28 H21N7 02 (487.53)实测值[M+l] 487.845. 2-曱氧基-^{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-司酞溱-6-基氨基]-苯基}-乙酰胺C25 H22 N6 03 MS:计算值C25 H22 N6 03 (454.49)实测值[M+l]454.846. 4-甲氧基-^{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯曱酰胺C30 H24 N6 03 MS:计算值C3Q H24 N6 03 (516.56)实测值[M+l]516.947. 3-曱氧基-^{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2，4]三唑并[3,4-司酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯曱酰胺C30 H24N6 03 MS:计算值C30H24N6O3 (516.56)实测值[M+l]516.848. 2-(4-曱氧基-苯基)-!^-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并 [3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-乙酰胺C31H26N6 03 MS'.计算值C31H26 N6 03 (530.59)实测值[M+l] 531.049. ^{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-2-苯基-乙酰胺C30 H24 N6 02 MS:计算值C30 H24 N6 02 (500.56)实测值[M+l]500.950. ^{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-烟酰胺C28H21N7 02 MS:计算值C28 H21N7 02 (487.53)实测值[M+l] 487.7 51， 二曱基氨基-N-(3-[3-(4-曱氧基-笨基)-[l,2，4]三唑并[3,4-a]酞 嗪-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺C31H27N702MS:计算值C31H27 N7 02 (529.61)实测值[M+l] 529.952. C-二曱基氨基-N-(3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3,4-a] 酞嗪-6-基氨基]-苯基}-乙酰胺C26 H25 N7 02 MS:计算值C26 H25 N7 02 (467.53)实测值[M+l] 467.953. 3-曱氧基-N-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2,4]三哇并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-丙酰胺C26 H24 N6 03 MS:计算值C26 H24 N6 03 (468.52)实测值[M+l〗 469.054. 1-乙酰基-哌啶-4-曱酸{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并 [3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-笨基}-酰胺C30 H29N7 03 MS:计算值C30H29N7O3 (535.61)实测值[M+l] 535.955. 吡啶-2-曱酸{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3，4-司酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C2SH21N7 02 MS:计算值C2S H21N7 02 (487.53)实测值[M+l]487.856. 二曱基氨基-N-(3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l，2，4]三唑并[3,4-a]酞 。秦-6-基氨基]-苯基}-苯曱酰胺C31H27N702MS:计算值C31H27 N7 02 (529.61)实测值[M+l]529.957. 哌啶-4-曱酸{3_[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2，4]三唑并[3,4^]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C2S H27 N7 02 MS:计算值C28 H27 N7 02 (493.57)实测值[M+l] 493.8 58. 哌啶-3-曱酸{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1，2,4]三唑并[3,4力]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C2S H27 N7 02 MS:计算值C28 H27 N7 02 (493.57)实测值[M+l] 493.859. 哌啶-2-曱酸{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1，2,4]三唑并[3，4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C28 H27 N7 02 MS:计算值C28 H27 N7 02 (493.57)实测值[M+l]493.860. 2-羟基-^{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-乙酰胺C24 H2。 N6 03 MS:计算值C24 H20 N6 03 (440.47)实测值[M+l]440.961. N-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-丙烯酰胺C25 H2QN602 MS:计算值C25H2。N602 (436.48)实测值[M+l]436.862. 1-曱基-哌啶-4-曱酸{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3,4-a] 酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C29 H29 N7 02 MS:计算值C29 H29 N7 02 (507.60)实测值[M+l]507.963. 二曱基氨基-N-(3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3，4-a]酞 嗪-6-基氨基]-苯基}-丁酰胺C28 H29 N7 02 MS:计算值C28 H29 N7 02 (495.59)实测值[M+l] 495.9从选自化合物71-74的合适的氨基化合物和合适的羧酸衍生物 开始，用类似于制备化合物22的方法来制备下面的化合物64-65。64. 环丙基曱酸{3-[3-(2-氟-笨基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基 氨基]-苯基}-酰胺 C25 H19 F N6 O MS:计算值C25 H19 F N6 O (438.47)实测值 [M+l] 439.165. 环丙基曱酸{3-[3-(2-甲氧基-笨基)-[1，2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯基}-酰胺C26 H22 N6 02 MS:计算值C26 H22 N6 02 (450.50)实测值[M+l] 451.1从6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-[l，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪(化合物Al) 和合适的苯胺衍生物开始，用类似于制备化合物1的方法之一来制 备下面的化合物66。66. N-(3-[3-(4-甲氧基苯基Hl,2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-笨基}-乙酰胺C24 H20 N6 02 424，47 m.p.: 295 °C从选自A2-A9的合适的起始化合物开始，通过类似于制备化合 物74a中描述的还原反应来制备下面的化合物67-74;或者，用类似 于制备化合物1的方法来制备化合物67-74a。67. N-[3-(2-甲氧基苯基Hl，2，4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-苯-l,4-二胺C22H18N6OMS:计算值C22 H1S N6 O (382.43)实测值[M+l] 383.168. N-[3-(2-氟苯基)-[l，2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-苯-l，4-二胺69. N-[3-(2-溴苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-l，4-二胺 C21H15BrN6MS:计算值C21H15 Br N6 (431.30)实测值[M+l]431.070. N-[3-(2-三氟曱基-苯基Hl,2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1,4-二胺C22 H15 F3 N6 MS:计算值C22 H,5 F3 N6 (420.40)实测值[M+l] 421.071. N-[3-(2-曱氧基苯基Hl,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-苯-l,3-二
胺C22H18N6OMS:计算值C22 H18 N6 0 (382.43)实测值[M+l] 383.172. N-[3-(2-氟苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-l，3-二胺73. N-[3-(2-溴苯基)-[l，2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-l，3-二胺 C21H15BrN6MS:计算值C21H15 Br N6 (431.30)实测值[M+l]433.174. N-[3-(2-三氟甲基-苯基)-[l，2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基]-苯-l,3-二胺74a. N-[3-(2-曱基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基]-苯-l，3-二胺向(3-硝基-苯基)-(3-邻-曱苯基-[l,2，4]三唑并[3，4-a]-酞嗪-6-基)-胺 (化合物A10) (263 mg， 0.66 mmol)在2: 1的冰醋酸和37%盐酸(18ml) 混合物中的混悬液中加入氯化锡二水合物(450 mg, 1.99mmol)。将该 混合物在90。C下搅拌2天。冷却后，过滤沉淀物，滤液浓缩。用柱 色谱法(CH2CVMeOH, 95: 5)纯化残留物，得到205 mg类白色固体， 将其用1 : 1的异丙醇和石油醚混合物研磨，得到77 mg类白色针 状标题化合物。从6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪(化合物Al) 和合适的苯胺衍生物开始，用类似于制备化合物1的方法来制备下 面的化合物75-76。75. 4-[3-(4-甲氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基絲]-苯曱酸曱酯C24 H19 N5 03 425,45实测值[M+l〗426.476. 3-[3-(4-曱氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯曱酸曱酯C24H19N5 03 425,45实测值[M+l] 426.377. 4-[3-(4-曱氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲
酸将40 mg 4-[3-(4-曱氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基氨 基]-苯曱酸曱酯(化合物75)， 25 mg氢氧化钾和150 pl水在2 ml曱 醇在IO(TC搅拌1小时。抽滤反应混合物，用10ml水稀释，并用2M 盐酸酸化至pH2-3。抽滤沉淀物，用水洗涤，干燥，得到23 mg标 题化合物。EF: C23H17N503 (411.42)实测值[M+l] 412,3 备择反应程序在密封管中，向曱醇钠的曱醇溶液(通过在氩气下向无水曱醇(20 ml)中加入钠(590 mg， 25.4 mmol)制备)中加入4-[3-(4-曱氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲酸曱 S旨(化合物 75) (4.0g， 9.40 mmol)和二异丙基胺(32 ml)。将该混合物在IO(TC下搅拌3天，然后 蒸发。残留物用乙酸乙酯和少量曱醇洗涤，得到3.78g标题化合物，为浅黄色粉末。m.p.: 309。C (分解)78. 3-[3-(4-曱氧基苯基Hl,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基tt]-苯曱酸从3-[3-(4-曱氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯曱 酸曱酯(化合物76)开始，可用类似于制备化合物77的方法来制备标 题化合物。EF: C23H17N5 03 (411.42)实测值[M+l] 411.8从4-[3-(4-曱氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲酸(化合物77)和合适的胺衍生物开始，用类似于制备化合物103的方法来制备下面的化合物79-89。。79. 4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-^(2-吗p林-4-基-乙基)-苯甲酰胺C29 H29 N7 03 MS:计算值C29 H29 N7 03 (523.60)实测值[M+l] 524.0 80. N-(3-曱氧基-苯基)-4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l，2,4]三唑并[3,4-a] 酞嗪-6-基氨基]-苯曱酰胺C30 H24 N6 03 MS:计算值C30 H24 N6 03 (516.56)实测值[M+l]516.881. N-(4-曱氧基-苯基)-4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a] 酞嗪-6-基氨基]-苯曱酰胺C30 H24 N6 03 MS:计算值C30 H24 N6 03 (516,56)实测值[M+l]516.982. 4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞。秦-6-基氨基]-^ 苯基-苯曱酰胺C29 H22 N6 02 MS:计算值C29 H22 N6 02 (486.54)实测值[M+l] 486.983. N-(4-二曱基氨基-苯基)-4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并 [3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯曱酰胺C31H27N7 02 MS:计算值C31H27 N7 02 (529,61)实测值[M+l]529.884. N-(2-曱氧基-苯基)-4-[3-(4-甲氧基-笨基)-[l,2，4]三唑并[3,4-a] 酞。秦-6-基氨基]-苯曱酰胺C30 H24 N6 03 MS:计算值C30 H24 N6 03 (516.56)实测值[M+l]516.985. 4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2，4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-^ 曱基-苯曱酰胺C24 H2。N602 MS:计算值C24H20N6O2 (424.47)实测值[M+l] 424.986. N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并 [3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-笨曱酰胺C27 H27 N7 02 MS:计算值C27 H27 N7 02 (481.56)实测值[M+l] 481.7 87. N-(2-曱氧基-乙基)-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3，4-a] 酞嗪-6-基氨基]-苯曱酰胺C26 H24 N6 03 MS:计算值C26 H24 N6 03 (468.52)实测值[M+l] 468.788.1- {4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2，4]三唑并[3，4-a]酞嗓-6-基氨基]-苯基} -1 -(4-甲基-哌溱-1 -基)-曱酮C2S H27 N7 02 MS:计算值C28 H27 N7 02 (493.57)实测值[M+l] 494.089. 4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-N,N-二曱基-苯曱酰胺C25 H22 N6 02 MS:计算值C25 H22 N6 02 (438.49)实测值[M+l] 439.0从6-氯-3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪(化合物Al) 和合适的苯胺衍生物开始，用类似于制备化合物1的方法之一来制 备下面的化合物91-92。。91. 4-[3-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三哇并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲酰胺C23H18N6O2 410，44实测值[M+l]411.392. l -{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1 ，2,4]三。坐并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}小吗啉_4-基曱酮C27H24N603 480,53 m.p.: 295 °C从3-[3-(4-甲氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯曱 酸(化合物78)和合适的胺衍生物开始，用类似于制备化合物103的 方法来制备下面的化合物90和93-108。90. N-(2-二曱基氨基-乙基)-3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并 [3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲酰胺盐酸盐C27 H28 CI N7 02 MS:计算值C27 H27 N7 02 (481.56)实测值 [M+l] 481.893. l-(3-[3-(4-曱氧基-苯基Hl，2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基} -1 -(4-曱基-哌嗪-1 -基)-曱酮C28 H27 N7 02 MS:计算值C28 H27 N7 02 (493.57)实测值[M+l] 493.994. 1-{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3，4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-1-吗啉-4-基-曱酮C27 H24 N6 03 MS:计算值C27 H24 N6 03 (480.53)实测值[M+l] 480.995. 3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯曱酰胺C29 H29 N7 03 MS:计算值C29 H29 N7 03 (523.60)实测值[M+l]523.896. N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并 [3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯曱酰胺C27 H27 N7 02 MS:计算值C27 H27 N7 02 (481.56)实测值[M+l]481.997. 3-[3-(4-曱氧基-笨基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]^-吡啶-3-基-苯曱酰胺C28 H21N7 02 MS:计算值C28 H21N7 02 (487.53)实测值[M+l] 487,898. N-(2-羟基-乙基)-3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l，2，4]三唑并[3,4-a]酞 嗪-6-基氨基]-苯曱酰胺C25 H22 N6 03 MS:计算值C25 H22 N6 03 (454.49)实测值[M+l] 454.899. 3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-&]酞嗪-6-基氨基]-^ 吡啶-4-基-苯甲酰胺C2SH2!N7 02 MS:计算值C28 H21N7 02 (487.53)实观他[M+l] 487.8
100. N-(4-曱氧基-苯基)-3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a] 酞嗪-6-基氨基]-苯曱酰胺C30 H24 N6 03 MS:计算值C3Q H24 N6 03 (516.56)实测值[M+l] 516.9101. N-(3-曱氧基-苯基)-3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a] 酞嗪-6-基氨基]-苯曱酰胺C30 H24 N6 03 MS:计算值C30 H24 N6 03 (516.56)实测值[M+l] 516.9102. N-(2-曱氧基-苯基)-3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3，4-a] 酞嗪-6-基氨基]-苯甲酰胺C30 H24 N6 03 MS:计算值C30 H24 N6 03 (516.56)实测值[M+l] 516.9103， N-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并 [3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯曱酰胺向3-[3-(4-曱氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯曱 酸(化合物78) (100 mg， 0.24 mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(35 mg， 0.26 mmol)的DMF (5 mL)溶液中加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基 碳化二亚胺盐酸盐(43mg, 0.26 mmol),接着加入N，N-二甲基-苯二胺 (35 mg， 0.26 mmol)。在室温下搅^H亥反应混合物2天，真空浓缩。 向残留物中加入水(20 mL)，过滤所得沉淀物，用曱醇和二氯曱烷洗 涤。与曱苯共沸干燥固体，得到79mg标题化合物，为灰色粉末。m.p.: 314。C-318。CC3lH27N7 02 MS:计算值C31H27 N7 02 (529.61)实测值[M+l] 530.0104. 3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基M]-N-苯基-苯曱酰胺C29 H22 N6 02 MS:计算值C29 H22 N6 02 (486.54)实测值[M+l] 486.8 105. 3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1，2,4]三唑并[3，4-3]酞。秦-6-基氨基]-N,N-二曱基-苯曱酰胺C25 H22 N6 02 MS:计算值C25 H22 N6 02 (438.49)实测值[M+l] 438.8106. N-(2-曱氧基-乙基)-3-[3-(4-甲氧基-苯基Hl,2，4]三唑并[3,4-a] 酞嗪-6-基氨基]-苯曱酰胺C26 H24 N6 03 MS:计算值C26 H24 N6 03 (468.52)实测值[M+l] 468.8107. 3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]->^-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯曱酰胺盐酸盐C29 H30C1 N7 03 MS:计算值C29 H29 N7 03 (523.60)实测值 [M+l] 523.8108. N-(2-二曱基氨基-乙基)-3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并 [3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯曱酰胺盐酸盐C27 H2S CI N7 02 MS:计算值C27 H27 N7 02 (481.56)实测值 [M+l] 481.8从6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-[l，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪(化合物Al) 和合适的苯胺衍生物开始，用类似于制备化合物1的方法之一来制 备下面的化合物109-110。109. 3-[3-(4-曱氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯曱酰胺C23H18N6 02 410,44 m.p.: 296°C110. 3-[3-(4-曱氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4〈]酞嗪-6-基氨基]-^ 甲基苯曱酰胺C24 H20 N6 02 424,47 m.p.: 316 °C111. N- {4-[3-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基} _4-吗啉-4-基-苯曱酰胺将100 mg &[3-(4-曱氧基苯基)-[1,2，4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基]- 苯-l,4-二胺(化合物1)， 10 mg 二甲基氨基吡啶和145 mg 4-吗啉-4-基-苯曱酰氯在12 ml甲苯中在沸腾温度下搅拌1-3小时。冷却至室 温后，抽滤沉淀物，所得固体从N,N-二曱基曱酰胺重结晶，得到15 mg 标题化合物(m.p.: 313°C)。EF: C33H29N7 03(571.64)实测值[M+l] 572.4 从N-[3-(4-曱氧基苯基)-[l，2，4]三唑并[3,4-a]酞噪-6-基]-苯-l,4-二 胺(化合物l)和合适的羧酸衍生物开始，用类似于在化合物22中所 描述的制备化合物3-26的方法来制备下面的化合物112。112. 4-曱氧基->^-{4-[3-(4-曱氧基苯基)-[1,2，4]三唑并[3,4-&]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺C30 H24N6 03 MS:计算值C3QH24N603 (516.56)实测值[M+l] 517.3用类似于化合物74a中描述的还原反应来制备下面的化合物113和 114;或者，从B8(用于113)或B9(用于114)开始，用类似于制备化 合物1的方法来制备下面的化合物113和114。113. N-[3-(4-溴-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-苯-l,3-二胺 C21HI5BrN6MS:计算值C21H15 Br N6 (431.30)实测值[M+l]431.1114. N-[3-(2-氯-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-苯-l，3-二胺 C21H15C1N6MS:计算值C21H15 CI N6 (386.85)实测值[M+H]387.0从N-[3-(4-溴-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-苯-l,3-二胺 (化合物113)和合适的羧酸衍生物开始，用类似于化合物22中描述 的制备化合物3-26的方法来制备下面的化合物115。115. 环丙基甲酸。-[3-(4-溴-苯基)-[l，2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基卜酰胺C25H19BrN6OMS:计算值C25 H19 Br N6 O (499.37)实测值 [M+H] 499.0从化合物74a(用于116)或化合物74 (用于117)和合适的羧酸衍 生物开始，用类似于化合物22中描述的制备化合物64/65的方法来 制备下面从化合物N6和N7。116. 环丙基曱酸[3-(3-0-曱苯基-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨 基)-苯基]-酰胺C26H22N6OMS:计算值C26 H22 N6 O (434.5)实测值(M+l ) 435.2117. 环丙基甲酸P-[3-(2-三氟曱基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞 嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺C26H19F3N6OMS:计算值C26 HI9 F3 N6 O (488.48)实测值 (M+l )489.1从4-[3-(4-曱氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯曱 酸(化合物77)和合适的胺衍生物开始，用类似于化合物103中描述 的制备化合物79-89的方法来制备下面的化合物118。118. 1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-{4-[3-(4-曱氧基-笨基)-[1,2,4]三唑并 [3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯基}-曱酮C29H29N7 02MS: C29H29N7 02计算值507.60实测值(M+H) 508.1起始化合物Al. 6-氯-3-(4-曱氧基-苯基)-[l，2，4]三唑并[3,4-a]酞嗪在6(TC下，将6.0 g (4-氯-酞嗪-l-基)-肼(化合物Bl)悬浮于160 ml 曱苯和18 ml三乙基胺中，然后用6.0 g 4_曱氧基-苯甲酰氯的48 ml 曱苯溶液处理。在110。C下搅拌该混合物6小时，冷至室温，抽滤， 用曱苯沖洗。所得固体从N,N-二甲基曱酰胺重结晶，用水洗涤沉淀 物，干燥，得到5.2g标题化合物(m.p.: 192-193。C)。EF: C,sHnClN4 0(310.75)实测值[M+l] 311.2备择后处理程序
所述产物可用硅胶柱色谱法纯4匕。从合适的起始化合物B2-B9和合适的苯胺衍生物开始，用类似 于制备化合物1的方法之一来制备化合物A2-A12。A2. (3-硝基-苯基)-{3-(2-曱氧基-苯基)-[1,2，4]三唑并[3,4-司-酞。秦-6-基}-胺A3. (3-硝基-苯基H3-(2-氟-笨基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]-酞嗪-6-基}-胺A4. (3-硝基-苯基)-{3-(2-溴-笨基)-[1,2,4]三唑并[3，4-3]-酞嗪-6-基}-胺A5. (3-硝基-苯基)-{3-(2-三氟曱基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]-酞 。秦-6-基}-胺A6. (4-硝基-苯基)_{3-(2-甲氧基-苯基H 1,2,4]三唑并[3，4-a]-酞嗪-6-基}-胺A7. (4-硝基-苯基)-{3-(2-氟-笨基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]-酞嗪-6-基}-胺A8. (4-硝基-苯基)-{3-(2-溴-笨基)-[1,2,4]三唑并[3,4^]-酞嗪-6-基}-胺A9. (4-硝基-苯基H3-(2-三氟曱基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]-酞 嗪-6-基}-胺A10. (3-硝基-苯基)-(3-0-曱苯基-[1,2，4]三唑并[3,4-3]-酞嗪-6-基)-胺All. (3-硝基-苯基)-(3-(4-溴-苯基)-[[1，2,4]三唑并[3,4^]-酞嗪-6-基]-胺A12. (3-硝基-苯基)-(3-(2-氯-苯基)-[[1,2，4]三唑并[3，4-3]-酞嗪-6-基]-胺Bl.(4-氯-酞嗪-l-基)-肼在9(TC下将10 g购买得到的二氯酞嗪分批加入到50 ml乙醇和 20 ml水合肼溶液中。10分钟后，将反应混合物冷至室温，抽滤沉
淀物，用乙醇沖洗，得到8.4g标题化合物。EF: C8H7C1N4 (194.62)实测值:[M+l] 195.0 从(4-氯-酞嗪-l-基)-肼(化合物Bl)和合适的苯曱酸衍生物开始， 用类似于制备化合物Al或B7的方法来制备下面的化合物B2-B9。 B2. 6-氯-3-(2-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦 B3.6-氯-3-(2-氟-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞口秦 B4. 6-氯-3-(2-溴-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪 B5. 6-氯-3-(2-三氟曱基-苯基)-[l，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪 B6. 6-氯-3-(2-曱基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪 B7. 6-氯-3-苯基-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪 步骤1:将2.5 g (4-氯-酞嗓-l-基)-肼(化合物Bl)悬浮于250 ml甲苯中， 然后在回流温度下用1.7 ml苯曱酰氯的50 ml曱苯溶液处理。2小 时后，将反应混合物冷至室温，抽滤。减压浓缩滤液，残留物从N,N-二曱基曱酰胺重结晶，得到1.2 g N-(4-氯-2H-酞嗪-l-亚基)苯曱酰肼 (Benzoic Acid (4-chloro-2H-phthalazin-l-ylidene)-hydrazide )。EF: C15HU C1N4 0 (298.73)实测值[M+l] 299.1步骤2:将2.5 g N-(4-氯-2H-酞嗪-l-亚基)苯曱酰肼和1 g三乙基胺盐酸 盐悬浮于60 ml乙二醇中，在130。C下搅拌3小时。将反应混合物 冷至室温，加入600 ml水。所得产物用二氯曱烷萃取，用硫酸钠干 燥有机层，减压浓缩。残留物从N,N-二曱基曱酰胺重结晶，得到标 题化合物。EF: C15 H9 CI N4 (280.72)实测值[M+l] 281.2备择后处理程序所述产物可用硅胶柱色谱法纯化。B8. 3-(4-溴-苯基)-6-氯-[l，2，4]三唑并[3,4-a]酞嗪C15H8BrClN4MS:计算值C15 H8 Br CI N4 (359.61)实测值[M+l〗358.8B9. 6-氯-3-(2-氯-苯基Hl,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪 C15 H8 CI2 N4 MS:计算值C15 H8 Cl2 N4 (315.16)实测值[M+H] 314,8商业适用性本发明的化合物具有有用的药理学特性，这使得它们具有工业 生产价值。作为选择性的环GMP-水解磷酸二脂酶抑制剂(cGMP-PDE 抑制剂)-优选2-型，它们一方面适于治疗病理性内皮活性增强 (pathologically enhanced endothelial activity)和内皮屏障功能受损 (impaired endothelial barrier function)的疾病i口脓毒寸生Y木克、月永管 水肿或与不希望的血管新生(neoangiogenesis )相关的疾病。另一方 面，由于PDE2在神经组织中有表达，它们还可用于神经变性疾病。 另外，PDE2在人血小板中表达，PDE2抑制剂显示可抑制血小板的 功能。因此，本发明的化合物可用作抗血栓形成/血小板凝集抑制剂。 此外，由于心肌中显示有PDE2,因此本发明的化合物可有效对抗心 律失常。由于它们的cGMP-PDE (优选PDE2)抑制特性，本发明化合物可 用于人用药和兽药中，其中它们可用于治疗和预防下面的疾病(1)所 有病理性内皮活性增强/内皮屏障功能受损病症如脓毒性休克中的多 器官衰竭特别是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺炎、各种原因的急 性和慢性气管疾病(鼻炎、支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD)、 血管性水肺、外周性水肿、脑水肺如创伤性的或中风引起的(following 脑水肿；(2)所有与病理性血管新生增强有关的病症如与血管新生有 关的所有肿瘤(良性或恶性)和与血管新生有关的所有炎性疾病如关节 炎型病症(类风湿性关节炎、类风湿性脊推炎、骨关节炎和其它关 节炎病症)、所有形式的牛皮癣、视网膜性失明(retinal blindness )、 支气管哮喘、炎性肠病、移植排斥、同种异体移植物排斥/动脉粥样 硬化；(3)所有同时需要抑制血小板凝集作用与降低内皮活性增强的
病症如血栓栓塞病症和包括心肌梗塞、脑梗塞、短暂性缺血发作(transitory ischaemic attacks )、心纟交痛、外周循环障碍在内的局部缺 血(ischaemias )，血栓溶解治疗后防止再狭窄、经皮腔内血管成形 术(PTA),经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)和分流术(bypass); (4)所 有类型的认知损伤特别是认知障碍如轻度认知障碍(MCI)、 Alzheimer 病、Lewy-Body痴呆、Parkinson病和月齒血管'f生痴呆(cerebrovascular dementia);和(5)心律失常。本发明还涉及治疗患有上述其中已知疾病的哺乳动物包括人类 的方法。所述方法的特征在于给予患病哺乳动物治疗有效的和药理 学有效的可耐受量的一种或多种本发明化合物。本发明还涉及已知 PDE特别是PDE2的方法，所述方法包括将所述PDE与有效量的本 发明化合物接触。本发明还涉及已知PDE特别是PDE2的方法，所述方法包括给予需要该抑制作用的哺乳动物药理学活性的和治疗有效的且可耐受 量的至少一种本发明化合物。发明化合物。本发明还涉及具有PDE特别是PDE2抑制活性的本发明化合物。本发明也涉及本发明化合物在生产用于治疗和/或预防所提到的 疾病的药用组合物值的用途。别是PDE2-相关性疾病的药用组合物的用途。本发明还涉及用于治疗和/或预防所提到的疾病的药用组合物，所述组合物包含一种或多种本发明化合物。本发明还涉及具有PDE特别是PDE2抑制活性的药用组合物。 另外，本发明涉及产品，其包含包装材料和装在所述包装材料中的药物，其中所述药物在治疗学上可有效用于拮抗2型环核苷酸
磷酸二脂酶(PDE2)的作用并改善PDE2-介导的病症的症状，其中所 述包装材料包含说明药物可用于预防或治疗PDE2-介导的病症的标 签或包装说明书，其中所述药物包含一种或多种本发明的式I化合 物。所述包装材料、标签和包装说明书不同于或类似于通常认为的 用于具有相关用途的药物的标准包装材料、标签和包装说明书本发明药用组合物可用本领域中任何通常可接受的给药方式进 行给药。用作说明的合适的给药方式的实例包括静脉给药、口服、 经鼻给药、胃肠外给药、局部给药、经皮给药和直肠给药。优选静 脉给药和口服给药。所述药用组合物通过本领域中熟练技术人员熟悉的已知方法制 备。作为药用组合物，本发明的化合物(=活性化合物)可单独应 用或优选与合适的药用助剂和/或辅料联用，如为片剂、包衣片、胶 嚢、薄膜衣片(caplets)、栓剂、贴剂(patches)(如TTS)、乳剂、 混悬剂、凝胶剂或溶液剂形式，所述活性化合物的含量最好为0.1-95%，并且，通过选择合适的助剂和/或辅料，可得到确切适于活性 化合物和/或达到所需起始作用的药物给药形式(如緩释形式或肠溶 形式)。由于其专业知识，本领域中熟练技术人员都熟悉适于所需药物 制剂的助剂或辅料。除溶剂外，可用凝胶形成剂、软膏基质和其它 活性化合物辅料如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、 着色剂、络合剂或渗透促进剂。对于呼吸道疾病的治疗，本发明的化合物还优选通过气雾剂形 式吸入；固体、液体或混合组合物的气溶胶颗粒的直径优选为0.5-10 pm， 最好为2-6 |_im。可通过压力-驱动的喷射雾化器或超声雾化器来产生气溶胶，但 最好通过推进剂-驱动的计量气雾剂或从吸入剂胶嚢中的微粒化的活 性化合物无推进剂给药。根据所用的吸入系统，除活性化合物外，给药形式另外包含所
需的辅料如推进剂(如对计量气雾剂来说为Frigen)、表面活性物质、 乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(如就干粉吸入装置来说 为乳糖)，或者，如果合适的话，还含有另外的活性化合物。为了达到吸入目的，可用许多种可产生最佳粒径的气雾剂装置， 然后采用正确合理的吸入技术给予患者。除了使用适配器 (adaptors)(间隔器(spacers),膨胀器(expanders))和梨形容器(如 Nebulator , Volumatic )和发射吹气喷雾的自动装置(automatic devices emitting a puffer spray) (Autohaler⑧)之夕卜，只于于i十量气雾剂， 特别是对于干粉吸入装置来说，可用很多种专业溶液(technical solutions )(如Diskhaler , Rotadisk , Turbohaler⑧或欧洲专利申i青EP 0 505 321种描述的吸入装置)，使用它们可使活性化合物达到最佳给 药效果。对于皮肤病疾病的治疗，本发明化合物特别以适于局部应用的 药用組合物形式给药。对于所述药用组合物的生产，本发明化合物 (-活性化合物)优选与合适的药用助剂混合，然后进一步加工得 到合适的药物制剂。合适的药物制剂为，如散剂、乳剂、混悬剂、 喷雾剂、油(oils)、软膏、脂肪软膏、乳膏、糊剂、凝胶剂或溶液剂。本发明的药用组合物可通过已知方法制备。活性化合物的剂量 按照PDE抑制剂常用的数量级实^f亍。因此用于治疗皮肤病的局部应 用形式(如软膏)包含的活性化合物的浓度为，如0.1-99%。吸入给 药的剂量通常为0.1-3 mg每天。全身治疗(口服或静脉注射)的习惯 剂量为0.03-3 mg/kg每天。生物学研究测定PDE活性抑制作用的方法 缩写PDE:磷酸二脂酶，PCR:聚合酶链式反应，RT-PCR:逆转录 聚合酶链反应，dNTPs:脱氧核苷三磷酸，RNA:核糖核酸，cDNA:
互补脱氧核糖核酸，bp: 碱基对，(dT)15: 15聚胸苦酸 (pentadecathymidylic acid)， ORF:开》文阅读冲匡架，GB no.: GenBank 数据库检索号，rBV:重组杆状病毒，wt:野生型，aa :氨基酸， UCR :上游保守区(upstream conserved region), PAA :聚丙烯酰胺。氨基酸用1个特征字母表示A表示丙氨酸，C表示半胱氨酸， D表示天冬氨酸，E表示谷氨酸，F表示苯丙氨酸，G表示甘氨酸， H表示组氨酸，I表示异亮氨酸，K表示赖氨酸，L表示亮氨酸，M 表示甲硫氨酸，N表示天冬酰胺，P表示脯氨酸，Q表示谷氨酰胺， R表示精氨酸，S表示丝氨酸，T表示苏氨酸，V表示缬氨酸，W 表示色氨酸，Y表示酪氨酸。克隆重组PDE的通用方法用得自Qiagen的Rneasy Mini试剂盒从细胞系中纯化RNA。用 Expand逆转录酶(Roche)与50pM引物(dT)15和1 mM dNTPs (都来 自Roche)在20 |al反应体系中将1呢RNA反转录成单链cDNA。用 5 (il cDNA作为随后的PCR反应的模板。人组织cDNA购自Clontech 或Invitrogen。在PCR反应中使用1 |il。PCR在Stratagene Robocycler 40或在MWG Primus 96 plus thermocyder中进行。通常，PCR与得自 Roche的Expand Lond Template PCR System在加有0.75 mM MgCl2、 0.3 每种引物、500dNTPs的緩冲液3中进行。PCR产物用High Pure PCR Product Purification Kit(Roche)纯化 或用得自Qiagen的QIAquick Gel Extraction试剂盒从琼脂糖胶中纯 化，并克隆入得自Invitrogen的pCR2.1-TOPO载体。ORF在杆状病 毒表达载体(转移质粒)中被亚克隆。pCR-Bac和pVL载体得自 Invitrogen。 PBacPak载体(pBP8或pBP9)得自Clontech。限制性内切 酶得自Roche和MBI Fermentas。小务饰酶和连接酶得自New England Biolabs。 DNA由GATC GmbH (Konstanz, Germany, www.gatc.de)公
司或在ALTANA Pharma实验室中用ABI PRISM 310和Big染料终 止4盾环观'J序 v2 4b学法(Big dye terminator cycle sequencing v2 chemistry)(Applied Biosystem)测序。序列分析用Hitachi 2.5版DNASIS 软件或用Vector NTI 7载体进行。当需要时，最终用得自Stratagene 的QuickChange Site-Directed Mutagenesis i式齐寸盒进ff体夕卜i秀变。 克隆人PDE 2A3PDE2A3 (GB no. U67733)用脑cDNA的PCR进行2步扩增。用 引物CP1 PD2AS (5'-GAGGAGTGATGGGGCAGGC-3')和PR9PD2AA (5'-GCGAAGTGGGAGACAGAAAAG-3')分离N-端片段，用引物 PR7PD2AS (5'-GATCCTGAACATCCCTGACG-3')和CP3PD2AA (5'-GGGATCACTCAGCATCAAGGC-3')分离C-端片段。将PCR产物克 隆入载体pCR2.1-Topo。首先将N-端片段用EcoRI亚克隆入 pBluescript II KS (-)，然后将Bstl 1071/EcoRV片段与得自C-端克隆 的相应的限制性片段交换，得到完整ORF。用Xbal和Kpnl将PDE2A3 的ORF亚克隆入pBP8。重组PDE2的表达通过在Sf9昆虫细胞中的同源重组来制备rBV。将表达质粒与 Bac-N-Blue (Invitrogen)或Baculo-Gold DNA (Pharmingen)用标准方案 (Pharmingen)进行共转染。用噬菌斑测定方法选择无Wt病毒的重组 病毒上清液。然后，通过3次扩增来制备高滴度病毒上清液。通过 在无血清的SF900培养基(Life Technologies)中用1-10 MOI (多重感 染)感染2xl06细胞/ml使PDE2在Sf21细胞中表达。将细胞在28 。C下培养，通常培养48小时，然后将其在1000 g和4。C下沉淀5-10 分钟。在旋动培养烧瓶中，将细胞在75 rpm转速下培养。SF21昆 虫细胞以浓度约107细胞/ml重悬浮于冰冷的(4。C)勻浆緩沖液(20 mM Tris，pH8.2,包含下面的添加物140mMNaCl、 3.8mMKCl、 1 mM EGTA、 1 mM MgCl2、 1 mM卩-3克基乙醇、2 mM苯曱脒、0.4 mM Pefablock、 10 pM亮肽素、10 |iM胃酶抑素A, 5 [iM胰蛋白酶抑制
剂)中，通过超声处理使其断裂(disrupted by ultrasonication )。然后 将所述匀浆在lOOOxg离心10分钟，上清液在-80。C下储存直到随后 使用(见下面)。通过Bradford法(BioRad， Munich)用BSA作为标准 品测定蛋白含量。重组蛋白的完整度和大小通过蛋白质印迹法 (westernblot)测定。用SPA技术测定重组人PDE2A3抑制作用用由 Amersham Pharmacia Biotech(参见procedural instructions "phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090")提 供的改良的SPA(闪烁亲近分析法)测试中的测试样品抑制重组人 PDE2A3活性，在96孔微滴定板(MTP's)上进行。测试体积为100 pl， 包含20 mM Tris緩沖液(pH 7.4)、 0.1 mg BSA (牛血清白蛋白)/ml、 5 mM Mg2+、 0.5 j_iM cAMP (包含约50,000 cpm的[3H]CAMP)、 5|iiM cGMP (用来激活PDE2A3),将2 (al各物质在DMSO和足量的重组 PDE (1000xg上清液，见上面)中稀释，确保在该实验条件下15-20% 的cAMP被转化。在37。C下预孵育5分钟后，加入底物(cAMP)开始 反应，将测定液(assays)再孵育15分钟；然后，加入SPA珠(50pl) 终止反应。参照制造商的说明书，将SPA珠预先悬浮于水中，然后 以l : 3 (v/v)稀释；所述稀释溶液还包含3 mMIBMX。在珠沉淀后 (〉30分钟)，用市售检测器械分析MTP's,通过非线性回归根据浓度 效应曲线确定化合物对PDE活性抑制作用的相应的ICs。值。 评价HUVEC单层细胞的大分子通透性的抑制作用的方法 测定内皮单层细胞大分子通透性方法按照改良的Langeler & van Hinsbergh (1988)中描述的方法进行。人脐静脉内皮细胞从脐带中按 照标准程序(Jaffe et al. 1973)分离，然后在加有2% FCS、 0.5ng/ml VEGF、 10ng/ml bFGF、 5ng/ml EGF、 20ng/ml Long R3 IGF-1 、 0.2(ig/ml 氩化可的松、1 pg/ml抗坏血酸、22.5吗/ml肝素、50ng/ml庆大霉素、 50ng/ml两性霉素B(EGM2购自 Promocdl GmbH, Heidelberg, Germany)的内皮细胞基础培养基(EBM)中培养。在融合时，将细胞
用胰蛋白酶处理，以73000细胞/孔将细胞重置于用10吗cm2-1纤连 蛋白(Fibronectin) (Sigma, Taufkirchen， Germany)子贞涂渍的3(im聚碳酸 酯滤器转孑L(Transwells)插片(Costar GmbH, Bodenheim, Germany) 上。在实验前，将HUVEC在EGM2 (lOOpl在上层孔中，600^1在 下层孔中)中培养4天，每隔一天更换培养基。在实验的当天，用含 有1%人血清白蛋白的M199替换培养基。用环核苷酸调节剂(选择 性PDE3抑制剂莫他匹酮、选择性PDE4抑制剂RP734(H、 cGMP生 成剂ANP或SNP和PDE2抑制剂)预孵育内皮细胞15分钟。然后用 凝血酶(1 U ml.1) (Sigma, Tau汰ichen, Germany)刺激HUVEC,向上 层孑L中力口入辣根过氧化物酶(horsh radish peroxidase)(5(ig/ml) (Sigma， Taufkirchen, Germany)作为大分子标记蛋白。孵育1小时后，移去转 孔，用得自Sigma(Taufkirchen, Germany)的3,3，,5,5，-四曱基联苯胺液 体底物系统在下层孔中^H则辣根过氧化物酶透过内皮单层细胞的活 性。结果在前述测定中确定的代表性的抑制值[用-log ICs。(mol/l)表示]如 下表A中所示，其中化合物的编号与实施例的编号相对应。 表APDE2活性的抑制作用化合物-log IC50(mol/l)1-66,75-110,112,116-118所列化合物的抑制值在7.5-9.2范 围内同时(In parallel),本发明的化合物可抑制凝血酶诱导的HUVEC 单层细胞对作为大分子标记物的辣根过氧化物酶(HRP)的通透性。因 此，这暗示PDE2抑制剂可提高在很多病症中都受损的内皮细胞屏 障作用，所述病症如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或严重的肺炎。 用检测PDE2抑制剂的这些细胞作用的系统观察到PDE2的酶学特
性，其对cAMP显示出更高的Km，其活性被cGMP激活。凝血酶 诱导的HRP通透性增加可被PDE3 (lO^M莫他匹酮)H和PDE4(1 pM RP73401)的完全抑制作用完全阻止。但是，在另外的ANP (100nM) 或SNP(lmM)存在下，可增加cGMP， PDE3和4的通透性抑制作用 可被部分逆转。如果存在1 pMRP73401、 10pM莫他匹酮、100nM ANP或lmM SNP时，PDE2抑制剂阻滞凝血酶刺激的HRP通透性， 这表明ANP或SNP通过产生cGMP可激活PDE2。在有和没有PDE2 抑制剂存在下和在1 pM RP73401、 lO(iM莫他匹酮和100nM ANP 存在下用抑制百分率来评价在不同浓度下HRP通透性的浓度依赖型 抑制作用。在没有PDE3和4抑制作用时，ANP或SNP(和)PDE2抑 制剂对凝血酶诱导的大分子通透性过高显示出极低的作用。 SNP-或ANP-诱导的HUVEC单层细胞通透性的抑制作用 HUVEC细胞在3pm聚碳酸酯滤器(Transwells)上用1 pM RP73401 (用来阻滞PDE4)和lO(iM莫他匹酮(用来阻滞PDE3)、 lmM SNP或100nM ANP和1 (iM测试样品预孵育15分钟，然后用1 U/ml 凝血酶刺激。60分钟后评价传代入下层孔的HRP。 RP73401和莫他 匹酮完全阻滞凝血酶诱导的通透性过高，其可被SNP和ANP部分 逆转。本发明的化合物可以浓度依赖型模式抑制SNP-或ANP-诱导 的通透性增加。在前述测定中确定的代表性的抑制值[以-log IC50 (mol/l)表示]如 下表B所示，其中化合物的编号与实施例的编号相对应。 表BSNP-或ANP-诱导的通透性的抑制作用化合物-log IC50(mol/l)3,4,5,7,8,11,12,17,18,21,25,30,38,54,85所列化合物的抑制值在7.2-8.7范围内
权利要求
1.式I的化合物其中R1为-U-A，其中U为直接键或亚甲基(-CH2-)，A为苯基、吡啶基、噻吩基或R11-和/或R111-取代的苯基，其中R11为1-4C-烷基、卤素、三氟甲基、羟基、1-4C-烷氧基、完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基、苯氧基、1-4C-烷氧基羰基、吗啉代或二-1-4C-烷基氨基，R111为1-4C-烷氧基、卤素、羟基或1-4C-烷基，R2为氨基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、-N(H)-C(O)R3或-C(O)-N(R4)R5，其中R3为1-4C-烷基、2-4C-烯基、3-7C-环烷基、三氟甲基、苯基、R31-和/或R311-取代的苯基、呋喃基、咪唑-4-基、吡啶基、R32-取代的1-4C-烷基或1N-(R33)-哌啶基，其中R31为1-4C-烷氧基、卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、羟基、1-4C-烷氧基羰基、3-7C-环烷基甲氧基、吗啉代或单-或二-1-4C-烷基氨基，R311为1-4C-烷氧基、卤素、1-4C-烷基、羟基或3-7C-环烷基甲氧基，或R31和R311一起为1-2C-亚烷基二氧基，R32为羟基、苯基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基、苯基、R321-和/或R32 1 1-取代的苯基、单-或二-1-4C-烷基氨基、吗啉代或4N-(R322)-哌嗪-1-基，其中R321为1-4C-烷氧基、卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、羟基、1-4C-烷氧基羰基、3-7C-环烷基甲氧基或单-或二-1-4C-烷基氨基，R3211为1-4C-烷氧基、卤素、1-4C-烷基、羟基或3-7C-环烷基甲氧基，或R321和R3211一起为1-2C-亚烷基二氧基，R322为1-4C-烷基，R33为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基，R4为氢、1-4C-烷基、R41-取代的2-4C-烷基、苯基、R42-和/或R421-取代的苯基或吡啶基，其中R41为羟基、1-4C-烷氧基、单-或二-1-4C-烷基氨基或吗啉代，R42为1-4C-烷氧基、卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、羟基、1-4C-烷氧基羰基、3-7C-环烷基甲氧基或单-或二-1-4C-烷基氨基，R421为1-4C-烷氧基、卤素、1-4C-烷基、羟基或3-7C-环烷基甲氧基，或R42和R421一起为1-2C-亚烷基二氧基，R5为氢或1-4C-烷基或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环基团Het，其中Het为吗啉代或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪-1-基，及这些化合物的盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中Rl为-U-A,其中U为直接键或亚曱基(-CH。，A为苯基、吡啶基、噻吩基、二-(l-4C-烷氧基)-苯基或Rll-取 代的苯基，其中Rll为l-4C-烷基、卤素、三氟曱基、羟基、l-4C-烷氧基、完 全或大部分被氟取代的l-4C-烷氧基、苯氧基、l-4C-烷氧基羰基、 吗啉代或二-1 -4C-烷基氨基，R2为氨基、羧基、l-4C-烷氧基羰基、-N(H)-C(0)R3或-C(O)-N(R4)R5，其中R3为l-4C-烷基、2-4C-烯基、3-7C-环烷基、三氟甲基、苯基、R31-取代的苯基、呋喃基、咪唑-4-基、吡啶基、R32-取代的1-4C-烷基或1N-(R33)-哌啶基，其中R31为l-4C-烷氧基、吗啉代或二-l-4C-烷基氨基，R32为羟基、苯基-l-4C-烷氧基、l-4C-烷氧基、笨基、R321-取代的苯基、二-l-4C-烷基氨基、吗啉代或4N-(R322)-哌嗪-l-基，其中R321为l-4C-烷氧基， R322为l-4C-烷基，R33为氢、l-4C-烷基或l-4C-烷基羰基，R4为氢、l-4C-烷基、R41-取代的2-4C-烷基、苯基、R42-取代 的苯基或吡。定基，其中R41为羟基、l-4C-烷氧基、二-l-4C-烷基氨基或吗啉代， R42为l-4C-烷氧基或二-l-4C-烷基氨基， R5为氢或l-4C-烷基或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环基团Het,其中Het为吗啉代或4N-(l-4C-烷基)-哌嗪-l-基，及这些化合物的盐。
3.权利要求1的式I化合物，其中Rl为-U-A,其中U为直接键或亚曱基(-CH2-)，A为苯基、吡啶基、噻吩基、二曱氧基苯基或Rll-取代的苯基,其中Rll为甲基、叔丁基、氯、氟、溴、三氟曱基、羟基、曱氧基、 乙氧基、三氟曱氧基、苯氧基、曱氧基羰基、吗啉代或二曱基氨基，R2为氨基、羧基、l-4C-烷氧基羰基、-N(H)-C(0)R3或-C(O)-N(R4)R5，其中R3为l-4C-烷基、2-4C-烯基、3-7C-环烷基、三氟曱基、苯基、R31-取代的苯基、呋喃基、咪唑-4-基、吡啶基、R32-取代的1-4C-烷基或1N-(R33)-哌啶基，其中R31为l-4C-烷氧基、吗啉代或二-l-4C-烷基氨基，R32为羟基、苯基-l-4C-烷氧基、l-4C-烷氧基、苯基、R321-取代的苯基、二-l-4C-烷基氨基、吗啉代或4N-(R322)-哌嗪-l-基，其中R321为l-4C-烷氧基， R322为l-4C-烷基，R33为氢、l-4C-烷基或l-4C-烷基羰基，R4为氢、l-4C-烷基、R41-取代的2-4C-烷基、苯基、R42-取代 的苯基或吡啶基，其中R41为羟基、l-4C-烷氧基、二-l-4C-烷基氨基或吗啉代， R42为l-4C-烷氧基或二-l-4C-烷基氨基， R5为氢或l-4C-烷基或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环基团Het,其中Het为吗啉代或4N-(l-4C-烷基)-哌嗪-l-基，及这些化合物的盐。
4.权利要求1的式I化合物，其中Rl为-U-A，其中U为直接键或亚曱基(-CH。，A为苯基或Rll-取代的苯基，其中Rll为曱基、氯、氟、溴、三氟曱基、羟基、曱氧基、苯氧基、曱氧基羰基或二曱基氨基，R2为氨基、羧基、曱氧基羰基、-N(H)-C(0)R3或-C(0)-N(R4)R5，其中R3为曱基、乙烯基、环丙基、环己基、三氟曱基、苯基、R31-取代的苯基、呋喃基、咪唑-4-基、吡啶基、R32-取代的l-2C-烷基 或1N-(R33)-哌啶基，其中R31为曱氧基、吗啉代或二曱基氨基，R32为羟基、节氧基、曱氧基、苯基、R321-取代的苯基、二曱 基氨基、吗啉代或4N-曱基-哌嗪-l-基，其中 R321为甲氧基， R33为氢、曱基或乙酰基，R4为氢、曱基、2-(R41)-乙基、苯基、R42-取代的苯基或吡啶 基，其中R41为羟基、曱氧基、二曱基氨基或吗啉代，R42为甲氧基或二曱基氨基，R5为氢或曱基或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环基团Het,其中Het为吗啉代或4N-曱基-哌n秦-l-基，及这些化合物的盐。
5.权利要求1的式I化合物，其中Rl为-U-A，其中U为直接键，A为苯基或Rll-取代的苯基，其中 Rll为氟、溴、三氟曱基或曱氧基，R2连接在苯环与三唑并酞嗪骨架上的氨基的连接位置的间位或 对位，其为氨基、羧基、曱氧基羰基、-N(H)-C(0)R3或-C(0)-N(R4)R5， 其中R3为曱基、乙烯基、环丙基、环己基、三氟甲基、苯基、R31- 取代的苯基、呋喃基、咪唑-4-基、吡啶基、R32-取代的l-2C-烷基 或1N-(R33)-哌啶基，其中R31为曱氧基、吗啉代或二甲基氨基，R32为羟基、苄氧基、曱氧基、苯基、R321-取代的苯基、二曱 基氨基、吗啉代或4N-曱基-哌。秦-l-基，其中 R321为曱氧基， R33为氢、曱基或乙酰基，R4为氬、曱基、2-(R41)-乙基、苯基、R42-取代的苯基或吡啶 基，其中R41为羟基、曱氧基、二曱基氨基或吗啉代， R42为曱氧基或二曱基氨基， R5为氢或曱基或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环基团Het,其中Het为吗啉代或4N-曱基-哌嗪-l-基，及这些化合物的盐。
6.权利要求1的式I化合物，其中Rl为-U-A，其中U为直接键，A为苯基或Rll-取代的苯基，其中Rll为氟、溴、氯、三氟曱基、曱基或曱氧基，R2连接在苯环与三唑并酞嗪骨架上的氨基的连接位置的间位或 对位，其为氨基、羧基、曱氧基羰基、-N(H)-C(0)R3或-C(0)-N(R4)R5， ^巾R3为曱基、乙烯基、环丙基、环己基、三氟曱基、苯基、R31-取代的苯基、呋喃基、咪唑-4-基、吡啶基、R32-取代的l-2C-烷基 或1N-(R33)-哌啶基，其中R31为甲氧基、吗啉代或二曱基氨基，R32为羟基、千氧基、曱氧基、苯基、R321-取代的苯基、二甲 基氨基、吗啉代或4N-曱基-哌。秦-l-基，其中R321为曱氧基， R33为氢、曱基或乙酰基，R4为氢、曱基、2-(R41)-乙基、苯基、R42-取代的苯基或吡啶 基，其中R41为羟基、曱氧基、二曱基氨基或吗啉代，R42为曱氧基或二甲基氨基，R5为氢或曱基或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环基团Het,其中 Het为吗啉代、4N-曱基-哌嗪-l-基或4N-乙基-哌嗪-l-基及这些化合物的盐。
7. 权利要求1-6中任一项的式I化合物，其中Rl为4-曱氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基、 2-(三氟曱基)-苯基、2-氯-苯基、4-溴-苯基或2-曱基-苯基 及这些化合物的盐。
8. 选自下列化合物的式I化合物N-(4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l，2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}环丙基曱酰胺，N-p-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}环丙基曱酰胺，或H4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l，2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯 基} _ 1 —(4-曱基-哌嗪-1 -基)-曱酮。
9. 权利要求1的式I化合物，用于治疗疾病。
10. —种药用组合物，所述组合物包含一种或多种权利要求1 的式I化合物与常用的药用辅料和/或助剂。
11. 权利要求1的式I化合物在制备治疗与PDE2活性相关的疾 病的药用组合物中的用途，所述疾病如病理性内皮活性增强和内皮 屏障功能受损病症如脓毒性休克和^^管水肿。
12. 权利要求1的式I化合物在制备治疗下述病症的药用组合物中的用途(1)与病理性血管新生增强相关的病症如所有肿瘤(良性 或恶性)或(2)与血管新生相关的所有炎性疾病如关节炎型病症。
13. —种治疗需要其的患者的病理性内皮活性增强和内皮屏障 功能受损病症如脓毒性休克和脉管水肿的方法，所述方法包括给予 所述患者治疗有效量的权利要求1的式I化合物。
14. 一种治疗需要其的患者的(l)与病理性血管新生增强相关的 病症如所有胂瘤(良性或恶性)或(2)与血管新生相关的所有炎性疾 病如关节炎型病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量 的权利要求1的式I化合物。
全文摘要
本发明公开的式(I)化合物是新型有效的PDE2抑制剂，其中R1和R2定义于说明书中。
文档编号A61K31/5025GK101133057SQ200580038057
公开日2008年2月27日 申请日期2005年8月31日 优先权日2004年9月2日
发明者B·施米德特, D·弗洛克兹, H·-P·克利, H·特诺, R·库尔泽, S·韦恩布伦纳 申请人:奥坦纳医药公司