专利名称：将羟基杂芳族化合物转化为芳基胺的方法
技术领域：
本发明涉及布赫尔反应(Bucherer reaction)的替代合成法，其中，将含氮杂芳香环上的羟基转化为胺。该替代合成法涉及经改进的Smiles重排，其中不纯化中间产物，并避免了布赫尔反应所需的不利反应条件。
背景技术：
Smiles重排描述了涉及分子内亲核芳香取代的反应方式，该取代使芳香环上的一个杂原子被置换成另一个杂原子，而且对各种杂原子起作用，包括氧、硫和氮。I.G.C.Coutts和M.R Southcottin J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1990描述了酚类化合物经Smiles重排为相应的苯胺，包括稠合杂环酚类化合物，其中，芳香环(任选稠合成较大环系)上的羟基被氨基置换。但是，Coutts和Southcott描述的合成法是一个不同的三步方法，其中需要纯化中间产物。第一步是将醇转化为2-芳氧基乙酰胺。第二步是芳氧基乙酰胺进行实际的Smiles重排，成为2-羟基-N-芳基乙酰胺。最后，2-羟基-N-芳基乙酰胺水解为相应的芳香胺。已知的芳香酰胺Smiles重排涉及2-芳氧基乙酰胺中间产物的纯化。
近来，J.J.Weidner,P.M.Weintraub和N.P.Peet,209thNationalMeeting ofthe American Chemistry Society,199年3月24-29日，NewOrleans,Louisiana,ORGN 54，描述了一种经简化的Smiles重排，该重排反应避免了2-芳氧基乙酰胺中间产物的纯化。该方法对于3-氨基雌三烯提供了一种简明的途径，例如通过将2-芳氧基乙酰胺重排为2-羟基-N-芳基乙酰胺可将雌酮转化为相应的氨基衍生物。
布赫尔反应是一种将羟基吡啶和相关杂环化合物直接转化为其氨基衍生物的方法。布赫尔反应是直接将羟基萘、羟基喹啉、和相关杂环化合物直接转化为相应胺的已知方法。该反应描述于Jerry March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure，第3版，John Wiley and Sons,New York,1985，第591-592页。该文献在此并入作为参考。许多参考文献公开了布赫尔反应的应用。例如，E.C.Hurdis,J.Org.Chem.1958,23,891-89描述了通过该反应高产率地将8-羟基喹啉转化为8-氨基喹啉。类似地，近来合成了一系列经取代的8-氨基喹啉，作为制备经取代之1,10-菲咯啉的起始物。P.Belser,S.Bernhard和U.Guerig,Tetrahedron,1996,52(8):2937-2844。用该方法从8-羟基肉啉得到了8-氨基肉啉。E.J.Alford,H.Irving,H.S.Marsh和K.Schofield,J.Chem.Soc.,1952,3009-3017。用类似的方法合成了一系列的麦角酸衍生物。A.Stoll,T Petrzilka Helv.Chim.Acta,1953,36:1125-1137。
尽管证实了布赫尔反应的实用性，但还存在几个严重的缺陷。其需要在封闭的容器中于高温下使用腐蚀性的液体氨。由于其潜在的危险，反应规模被限制在不能使用大的专业化设备。基底限制为能够耐受高温和碱性条件者。而且该反应需进行1周来完成。
因此，需要将羟基吡啶转化为其相应氨基衍生物的常规方法，该方法可适用于广范围的羟基吡啶类化合物，不需要使用液体氨或者封闭容器，易于扩大规模，仅需要几个步骤，而且产率良好。
发明简述本发明涉及将羟基吡啶类化合物转化为其相应氨基衍生物的布赫尔反应的替代方法。本发明是一种经改进的烷基化法，Smiles重排并随后进行自发的水解，形成相应的胺。避免纯化步骤对于缩短时间、降低费用以及合成氨基吡啶类化合物期间所必须的资源是非常明显的，而且提供了良好的总产率。
本发明是将羟基杂芳香化合物转化为芳基胺的方法，其包括以下步骤(1)用烷基化剂处理羟基杂芳香化合物的盐，和(2)用Smiles溶剂系统处理反应混合物，然后升高反应混合物的温度。发明详述本发明是布赫尔反应的替代方法，提供一种使羟基杂芳香化合物烷基化、进行Smiles重排并水解而将其转化为芳基胺的方法，其中不需纯化中间产物。任选地，在烷基化溶剂系统存在下形成羟基杂芳香化合物的盐，在所述烷基化溶剂系统中添加烷基化剂。在包含2-芳氧基乙酰胺中间产物的反应混合物中加入Smiles溶剂系统，然后加热该反应混合物，以进行Smiles重排并形成乙酰化芳基胺中间产物。最后，水解乙酰化芳基胺，形成相应的杂环芳香胺。
可用于本发明中的合适羟基杂芳香化合物对于本领域技术人员是已知的。优选的羟基杂芳香化合物包括含氮芳香环，如N-取代的吡咯、吡啶、N-取代的吲哚、喹啉、异喹啉、咔唑、以及任选地被一个或多个取代基取代的吖啶类化合物。在此可使用部分和完全芳香性的羟基杂芳香化合物。但是，如果使用部分不饱和的羟基杂芳香化合物，羟基必须在芳香环上。羟基杂芳香化合物可任选地被一个或多个供电子基团或者一个或多个吸电子基团取代。但是，含氮芳香环优选是未取代的或者被吸电子基团取代。优选的羟基杂芳香化合物是在邻和对位上被取代的。如果在羟基杂芳香化合物上取代有供电子基团，则优选它们远离羟基取代基，而且不在多环化合物之带有羟基的环上。
优选的吸电子基团包括NR1R2R3+(季铵盐)或X，其中，R1、R2和R3独立地是H、C1-6烷基、-NO2、-CN、-SO3H、-COOH、CHO、COR4,R4是C1-6烷基或C1-6烷氧基，X是选自Cl、Br、I、F的卤素。
优选的供电子基团包括-NH2、-OH、-OCH3、-NHCOCH3、C6H5、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在此所用术语“烷基”是指包含1-6个碳原子的碳链，该碳链可包括一个或多个双键或三键，是直链或支链的，并任选地被一个或多个卤素取代。该术语的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、顺2-丁烯、反2-丁烯、己基、庚基等。
在此所用术语“烷氧基”是指包含氧和1-6个碳原子的碳链，该碳链可包括一个或多个双键或三键，是直链或支链的，并任选地被一个或多个卤素取代。该术语的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、己氧基、庚氧基等。
在此所用术语“卤素”包括Cl、Br、I、F。
优选的羟基芳族化合物是以下通式1-4的化合物
其中R任选地代表独立地选自吸电子基团或供电子基团的1-8个取代基。羟基芳族化合物可是简单的具有单个芳香环的羟基芳族化合物，如羟基吡啶和经取代的羟基吡啶类化合物。本发明中也可使用复杂的羟基芳族化合物，其中R基团可以合并形成多个具有不同饱和度的碳稠合环结构，或者环结构仅作为取代基而被连接在一起。合适的复杂环结构包括完全芳香性的复杂环结构，如吡啶、异喹啉、喹啉、吖啶等，以及它们部分和完全饱和的对应物，如四氢异喹啉、四氢喹啉、四氢吖啶等。
在复杂环结构中，在除带有羟基的环以外的环中的碳原子任选地被本领域技术人员已知的各种取代基取代，包括NH2、NO2、SH、SO3H、CO2H、CN、卤素、硫醚、烷基、烷氧基、以及其他官能基如氨基甲酸酯、醚、酰胺和酯。
其它优选并可根据本发明方法用作起始物的羟基芳族化合物包括以下通式的烟碱衍生物
其中杂芳香环包含至少一个羟基，并另外被一个至三个独立地选自上述R基团的基团取代。可在杂戊环上进行其它的修饰，其中，该环可被一个至三个独立地选自上述R基团的基团取代。
根据本领域已知的方法形成羟基杂芳香化合物的盐。优选的是，在烷基化溶剂系统存在下形成羟基杂芳香化合物的盐，在该烷基化溶剂系统中加入烷基化剂。
烷基化剂的作用是提供能够进行分子内亲核取代或Smiles重排的取代基。可用于本发明中的烷基化剂对于本领域技术人员是已知的。通常情况下，合适的烷基化剂由以下通式的酰胺和卤素功能基组成，这两个基团被一个碳原子隔开(R′)(R″)(X)-C-C-(O)-NH2其中X是离去基团。合适的离去基团包括卤素和OR，其中R是对甲苯磺酰基或甲磺酰基。优选的离去基团选自溴、氯和碘。特别优选的离去基团是溴。
烷基化剂中的R′和R″独立地为H或者直链或支链的C1-6烷基。优选的是，R′和R″之一为氢，另一个则为较大的烷基，如异丙基、仲丁基或叔丁基或等价的戊基或己基。特别优选的是，如果R′和R″之一为氢，另一个为叔丁基。C1-6烷基是包含1-6个碳原子的直链或支链基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
优选的烷基化剂是其中X为卤素、R′和R″为C1-4烷基者。特别优选的烷基化剂是其中X为溴、R′和R″中至少一个是甲基或乙基者。优选的烷基化剂是仲卤烷基酰胺，最优选为叔卤烷基酰胺，特别优选2-溴-2-甲基丙酰胺和2-溴-2-乙基丁酰胺。
烷基化溶剂系统通常包括强碱、醚溶剂和大的碱金属阳离子。
强碱能够夺走羟基芳族化合物的醇质子。可使用单个强碱，或者使用两个或更多个强碱的组合。合适的强碱包括氢化钠、氢化钾、氢化锂、双-三甲基甲硅烷基酰胺锂、双-三甲基甲硅烷基酰胺钠、双-三甲基甲硅烷基酰胺钾、正丁基锂、仲丁基锂、异丁基锂、叔丁基理、以及它们的混合物。优选氢化物碱，如氢化钠、氢化锂、氢化钾和它们的混合物。特别优选氢化钠。
醚溶剂用于溶解反应组分，包括烷基化剂和大的碱金属阳离子。该醚溶剂应是极性且非亲核性的。合适的醚溶剂包括1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、2-甲氧基乙醚、丙醚、异丙醚、正丁醚、仲丁醚、叔丁醚、正丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、正丁基乙基醚、仲丁基乙基醚、叔丁基乙基醚、正丁基丙基醚、仲丁基丙基醚、叔丁基丙基醚、以及它们的混合物。优选的醚溶剂具有相对低的沸点。优选1,4-二噁烷和1,3-二噁烷。特别优选1,4-二噁烷。
大的碱金属阳离子的作用认为是促进电子的转移。更具体而言，大的金属阳离子可促进基团烷基化反应。无机铯化合物是优选的。大的碱金属阳离子的合适例子包括碳酸铯(CsCO3)、乙酸铯(CsCO2CH3)、碳酸氢铯(CsHCO3)、溴化铯(CsBr)、氯化铯(CsCl)、氟化铯(CsF)、碘化铯(CsI)。优选碳酸铯。
在反应混合物中加入Smiles溶剂系统，促进Smiles重排。Smiles溶剂系统用于溶解反应剂，通过促进和/或稳定2-芳氧基乙酰胺中间产物的阴离子形式起到配位剂的作用，并通过将2-芳氧基乙酰胺中间产物转化为阴离子而进行配价或使其具有更强的亲核性，由此有利于Smiles重排。
Smiles溶剂系统是酰胺溶剂、阴离子配位剂、和强碱的组合。优选的是，至少使阴离子配位剂与碱金属阳离子等摩尔量。
Smiles溶剂系统可预先混合或者按任何顺序逐个添加各组分。
强碱能够夺取2-芳氧基乙酰胺中间产物的酰胺质子。可使用单个强碱，或者使用两个或更多个强碱的组合。合适的强碱包括氢化钠、氢化钾、氢化锂、双-三甲基甲硅烷基酰胺锂、双-三甲基甲硅烷基酰胺钠、双-三甲基甲硅烷基酰胺钾、正丁基锂、仲丁基锂、异丁基锂、叔丁基理、以及它们的混合物。优选氢化物碱，如氢化钠、氢化锂、氢化钾。特别优选氢化钠。该强碱可与用于烷基化的强碱相同。
酰胺溶剂优选是1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)或它们的混合物。NMP是优选的酰胺溶剂。
阴离子配位剂可是N,N′-二甲基-N,N′-丙烯脲(也称为1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(DMPU))或六甲基磷酸三酰胺(HMPA)或它们的组合。DMPU是优选的阴离子配位剂。
酰胺溶剂和阴离子配位剂的体积比在约1∶1-40∶1之间任意变化。优选的是，酰胺溶剂和阴离子配位剂的比例为约5∶1-15∶1。酰胺溶剂和阴离子配位剂的比例特别优选为约7∶1-12∶1。酰胺溶剂和阴离子配位剂的比例最优选为约10∶1。
羟基芳族化合物的盐是通过在烷基化溶剂系统存在下使羟基芳族化合物反应来形成的。反应混合物任选地搅拌足够的时间，以形成羟基芳族化合物的盐。优选的是，如果在烷基化溶剂系统中使用氢化钠时，使氢气的产生持续至羟基芳族化合物盐基本上完全形成。优选的是，在形成盐的期间加热反应混合物。通常情况下，温度越高，形成盐所需的反应时间就越短，而较低的温度通常需要较长的反应时间。
在形成羟基芳族化合物盐后向反应混合物中添加烷基化剂。优选的是，在回流下搅拌反应混合物，直至烷基化反应基本上完全。烷基化反应的反应进程可通过已知的技术来监控，包括薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)或高效液相色谱(HPLC)。TLC是优选的。烷基化反应后，在反应混合物中添加Smiles溶剂系统，优选是酰胺溶剂、阴离子配位剂和强碱的组合。
将反应混合物的温度升高至足以进行Smiles重排的温度。温度越高，反应时间越快；而温度越低，反应时间则越长。优选的反应温度是在约65-250℃之间，优选在约125-200℃之间。更优选的反应温度在约125-175℃之间。最优选的反应温度是约150℃。在Smiles重排期间任选地搅拌反应混合物。
Smiles重排的反应进程可任选地通过已知的技术来监控，包括薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)或高效液相色谱(HPLC)。TLC是优选的。在完成Smiles重排时，通过已知技术纯化杂环芳香胺。
可用本发明方法合成的化合物包括以下实施例，这些实施例并不是用于限制本发明，而仅是说明本发明的实用性。实施例1:8-羟基喹啉制备8-氨基喹啉在8-羟基喹啉(537mg,3.70mmol)之二噁烷(20ml)溶液中添加氢化钠(Aldrich，干燥，300mg,12.2mmol)和碳酸铯(4.00g,12.2mmol)。所得混合物在室温下搅拌约30分钟，然后加入2-溴-2-甲基-丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，然后在回流下搅拌所得混合物16小时。回流后，加入NMP(20ml)、DMPU(2ml)和氢化钠(Aldrich,干燥，100mg,4.07mmol)。所得混合物在150℃下搅拌72小时。将反应冷却至室温，并在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(2×50ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，然后浓缩至约3g物质。在硅胶(200ml,4cm直径柱)上对该棕色油状物进行色谱分离，用30∶70∶1乙酸乙酯/己烷/NEt3洗脱，得到浅白色固体的8-氨基喹啉(220mg,1.53mmol,41.3％产率)mp65-67℃(文献62.5-64℃,Dewar,M.J.S．等人，Journal of theChemical Society,1956,2556；以及62.5-64℃,Richardson,A．等人，Journal of Organic Chemistry,1960,25,1138)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(dd,1H,J=4.23,1.75Hz),8.06(dd,1H,J=8.20,1.96),7.37-7.30(om′s,2H),7.15(dd,1H,J=8.01,1.30),6.92(dd,1H,J=7.51,1.42),4.98(br s,2H,N-H2)；MS(EI)144；分析计算C74.98,H5.59,N19.43；实测C74.88,H5.67,N19.26。实施例2:4-羟基吖啶制备4-氨基吖啶在4-羟基吖啶(722mg,3.70mmol)之二噁烷(20ml)溶液中添加氢化钠(Aldrich，干燥，300mg,12.2mmol)和碳酸铯(4.00g,12.2mmol)。所得混合物在室温下搅拌约30分钟，然后加入2-溴-2-甲基-丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，然后在回流下搅拌所得混合物16小时。回流后，加入NMP(20ml)、DMPU(2ml)和氢化钠(Aldrich,干燥，100mg,4.07mmol)。所得混合物在150℃下搅拌72小时。将反应冷却至室温，并在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(2×50ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，然后浓缩至约3g物质。在硅胶(200ml,4cm直径柱)上对该棕色油状物进行色谱分离，用1∶9然后3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱，得到棕色固体的4-氨基吖啶(130mg,0.67mmol,18.1％产率)mp98-100℃(文献105-106℃,Albert,A．等人，Chemistry and Industry(London),1941,60,122T)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.23-8.19(m,1H),7.98-7.95(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.34(d,1H,J=1.72Hz),6.94(dd,1H,J=3.32Hz),5.23(br s,2H,N-H2)；MS(CI/NH3)195；IR:3377(NH)。实施例3:8-羟基喹哪啶制备2-羟基-N-(8-喹哪啶基)-2-甲基丙酰胺在8-羟基喹哪啶(722mg,3.70mmol)之二噁烷(20ml)溶液中添加氢化钠(Aldrich，干燥，300mg,12.2mmol)和碳酸铯(4.00g,12.2mmol)。所得混合物在室温下搅拌约30分钟，然后加入2-溴-2-甲基-丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，然后在回流下搅拌所得混合物16小时。回流后，加入NMP(20ml)、DMPU(2ml)和氢化钠(Aldrich,干燥，100mg,4.07mmol)。所得混合物在150℃下搅拌72小时。将反应冷却至室温，并在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(50ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，然后浓缩至约3g物质。在硅胶(200ml,4cm直径柱)上对该棕色油状物进行色谱分离，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱，得到浅白色固体(610mg,2.50mmol,67.6％产率)mp143-144℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.99(br s,1H,N-H),8.76-8.73(m,1H),8.03(d,1H,J=8.26),7.48-7.45(om′s,2 H),7.32(d,1H,J=9.21),2.80(br s,1H,O-H),2.75(s,3H,Ar-CH2),1.62(s,6H,C(CH3)2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.9,157.4,138.2,136.3,133.5,126.2,126.1,122.4,121.6,116.3,74.2,28.1,25.4；MS(CI/NH3)245；分析计算C68.83,H6.60,N11.47；实测C68.78,H6.56,N11.37。实施例4:5-羟基喹啉制备5-氨基喹啉在5-羟基喹啉(537mg,3.70mmol)之二噁烷(20ml)溶液中添加氢化钠(Aldrich，干燥，300mg,12.2mmol)和碳酸铯(4.00g,12.2mmol)。所得混合物在室温下搅拌约30分钟，然后加入2-溴-2-甲基-丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，然后在回流下搅拌所得混合物16小时。回流后，加入NMP(20ml)、DMPU(2ml)和氢化钠(Aldrich，干燥，100mg,4.07mmol)。所得混合物在150℃下搅拌72小时。将反应冷却至室温，并在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(2×50ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，然后浓缩至约3g物质。在硅胶(200ml,4cm直径柱)上对该棕色油状物进行色谱分离，用7∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，得到棕色固体的5-氨基喹啉(90mg,0.62mmol,16.8％产率)mp98-100℃(文献108-109℃,Akita,Y．等人，Synthesis,1977,792)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.89(dd,1H,J=4.13,2.06Hz),8.18(dd,1H,J=8.49,0.93),7.60-7.48(om′s,2H),7.35(dd,1H,J=8.56,4.26),6.83(dd,1H,J=7.13,1.31),4.21(br s,2H,N-H2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ150.2,149.1,142.2,130.0,129.5,120.1,119.6,118.7,110.0；MS(CI/CH4)145。
重排产物也可从柱中分离得到棕色固体(480mg,2.08mmol,56.2％产率)mp177-179℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.37(br s,1H,N-H),8.90(dd,1H,J=4.26,1.58Hz),8.21(d,1H,J=8.22),8.09(d,1H,J=7.80Hz),7.96(d,1H,J=8.66Hz),7.70(明显的t,1H,J=8.06),4.01(br s,O-H),1.63(s,6H,C(CH3)2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.3,150.1,148.4,132.3,129.55,129.46,122.1,120.9,120.0,47.8,27.9；MS(CI/CH4)231；IR(KBr片)1649(CO),3371(OH)。实施例5:6-羟基喹啉制备6-氨基喹啉在6-羟基喹啉(537mg,3.70mmol)之二噁烷(20ml)溶液中添加氢化钠(Aldrich，干燥，300mg,12.2mmol)和碳酸铯(4.00g,12.2mmol)。所得混合物在室温下搅拌约30分钟，然后加入2-溴-2-甲基-丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，然后在回流下搅拌所得混合物16小时。回流后，加入NMP(20ml)、DMPU(2ml)和氢化钠(Aldrich，干燥，100mg,4.07mmol)。所得混合物在150℃下搅拌72小时。将反应冷却至室温，并在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(2×50ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，然后浓缩至约3g物质。该棕色油状物通过Kugelrohr蒸馏除去残留的NMP和DMPU，然后在硅胶(200ml,4cm直径柱)上进行色谱分离，用70∶30∶1乙酸乙酯/己烷/NEt3洗脱，得到棕色固体的6-氨基喹啉(210mg,1.452mmol,39.2％产率)mp111-113℃(文献116℃,Sykes,W.O.,Jounal of the Chemical Society,1956,3087)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(dd,1H,J=4.27,1.63Hz),7.93-7.87(m,2H),7.26(dd,1H,J=8.24,4.23Hz),7.16(dd,1H,J=9.05,2.69),6.90(d,1H,J=2.74),3.97(br s,2H,N-H2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ146.8,144.5,143.5,133.7,130.6,129.7,121.5,121.4,107.4；MS(CI/NH3)145。
重排产物也可从柱中分离得到棕色固体(250mg,1.21mmol,32.7％产率)mp162-165℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(br s,1H,N-H),8.82(dd,1H,J=4.35,1.66Hz),8.46(d,1H,J=2.51),8.14-8.10(m,1H),8.06(d,1H,J=9.12Hz),7.60(dd,1H,J=9.0,2.49),7.38(dd,1H,J=8.35,4.33),3.20(br s,1H,OH),1.62(s,6H,C(CH3)2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.7,149.2,145.4,136.0,135.5,130.0,128.8,123.2,121.6,115.7,74.3,28.0；MS(CI/NH3)231；IR(KBr片)1674(CO),3308(OH)。实施例6:4-羟基喹啉制备4-氨基喹啉在4-羟基喹啉(537mg,3.70mmol)之二噁烷(20ml)溶液中添加氢化钠(Aldrich，干燥，300mg,12.2mmol)和碳酸铯(4.00g,12.2mmol)。所得混合物在室温下搅拌约30分钟，然后加入2-溴-2-甲基-丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，然后在回流下搅拌所得混合物16小时。回流后，加入NMP(20ml)、DMPU(2ml)和氢化钠(Aldrich，干燥，100mg,4.07mmol)。所得混合物在150℃下搅拌72小时。将反应冷却至室温，并在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(2×50ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，然后浓缩至约3g物质。该棕色油状物通过Kugelrohr蒸馏除去残留的NMP和DMPU，然后在硅胶(200ml,4cm直径柱)上进行色谱分离，用9∶1CHCl3/MeOH然后7∶3CHCl3/MeOH洗脱，得到浅白色固体的4-氨基喹啉(140mg,0.97mmol,26.2％产率)mp146-148℃(文献154-155℃,Suzuki,Y.,J.Pharm.Soc.Jpn.,1961,81,1146)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(d,1H,J=6.20Hz),8.22(d,1H,J=8.39Hz),7.78(d,1H,J=8.89Hz),7.68-7.62(m,1H),7.49-7.38(m,3H),6.59(d,1H,J=5.99Hz)；MS(EI)144。实施例7:4-羟基吡啶制备4-氨基吡啶在4-羟基吡啶(352mg,3.70mmol)之二噁烷(20ml)溶液中添加氢化钠(Aldrich，干燥，300mg,12.2mmol)和碳酸铯(4.00g,12.2mmol)。所得混合物在室温下搅拌约30分钟，然后加入2-溴-2-甲基-丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，然后在回流下搅拌所得混合物16小时。回流后，加入NMP(20ml)、DMPU(2ml)和氢化钠(Aldrich，干燥，100mg,4.07mmol)。所得混合物在150℃下搅拌72小时。将反应冷却至室温，并在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(2×50ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，然后浓缩至约3g物质。该棕色油状物通过Kugelrohr蒸馏除去大多数残留的NMP和DMPU。此时在粗NMR中已表明有4-氨基吡啶1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.2(d,2H),6.6(d,2H)以及NMP和DMPU的特征峰值。
权利要求
1.将羟基杂芳香化合物转化为芳基胺的方法，其包括以下步骤(1)用烷基化剂处理羟基杂芳香化合物的盐，和(2)用Smiles溶剂系统处理上述反应混合物，然后升高所述反应混合物的温度。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述烷基化溶剂系统包括强碱、醚溶剂和大的碱金属阳离子。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述强碱选自于氢化钠、氢化钾、氢化锂、双-三甲基甲硅烷基酰胺锂、双-三甲基甲硅烷基酰胺钠、双-三甲基甲硅烷基酰胺钾、正丁基锂、仲丁基锂、异丁基锂、叔丁基理、以及它们的混合物。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述强碱选自于氢化钠、氢化锂、氢化钾和它们的混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述强碱是氢化钠。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述醚溶剂选自于1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醚、丙醚、异丙醚、正丁醚、仲丁醚、叔丁醚、正丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、正丁基乙基醚、仲丁基乙基醚、叔丁基乙基醚、正丁基丙基醚、仲丁基丙基醚、叔丁基丙基醚、以及它们的混合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述醚溶剂选自于1,4--二噁烷、1,3-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、以及它们的混合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述醚溶剂选自于1,4-二噁烷、1,3-二噁烷以及它们的混合物。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述大的碱金属阳离子为无机铯化合物的形式。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述无机铯化合物选自于碳酸铯、乙酸铯、碳酸氢铯、溴化铯、氯化铯、氟化铯、碘化铯、以及它们的混合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述无机铯化合物是碳酸铯。
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述烷基化剂选自于仲卤烷基酰胺和叔卤烷基酰胺。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述烷基化剂是叔卤烷基酰胺。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述叔卤烷基酰胺选自于2-溴-2-甲基丙酰胺、2-溴-2-乙基丁酰胺、以及它们的混合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述烷基化剂是2-溴-2-甲基丙酰胺。
16.将羟基杂芳香化合物转化为芳基胺的方法，其包括以下步骤(1)处理包含烷基化溶剂系统和羟基芳香化合物的反应混合物，形成盐；(2)用烷基化剂处理上述反应混合物；和(3)用Smiles溶剂系统处理所述反应混合物，然后升高所述反应混合物的温度。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述Smiles溶剂洗脱包含酰胺溶剂、阴离子配位剂和强碱。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述酰胺溶剂选自于1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、以及它们的混合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述酰胺溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮。
20.如权利要求16所述的方法，其中，所述阴离子配位剂选自于1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、六甲基磷酸三酰胺以及它们的混合物。
21.如权利要求16所述的方法，其中，所述阴离子配位剂是1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮。
22.如权利要求16所述的方法，其中，所述反应混合物的温度在约65-250℃之间。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述反应混合物的温度在约125-175℃之间。
24.如权利要求16所述的方法，其中，所述醚溶剂选自于1,4-二噁烷、1,3-二噁烷以及它们的混合物；所述大的碱金属阳离子为碳酸铯的形式；所述烷基化剂是2-溴-2-甲基丙酰胺；所述强碱是氢化钠；所述阴离子配位剂是1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮；所述酰胺溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮；以及所述反应温度在约125-175℃之间。
25.根据权利要求1所述的方法制得的产物。
26.根据权利要求16所述的方法制得的产物。
全文摘要
本发明涉及将羟基杂芳香化合物转化为芳基胺的方法，其包括以下步骤(1)用烷基化剂处理羟基杂芳香化合物的盐；和(2)用Smiles溶剂系统处理上述反应混合物，然后升高所述反应混合物的温度。本发明还涉及根据上述方法制得的化合物。
文档编号C07D219/06GK1238763SQ97180070
公开日1999年12月15日 申请日期1997年9月12日 优先权日1996年11月27日
发明者诺顿·P·皮特, 约翰·J·维德纳 申请人:赫斯特·马里昂·罗素公司