芳基链烷酰基衍生物、其制备方法、其用途和含有它们的药物组合物的制作方法

专利名称：芳基链烷酰基衍生物、其制备方法、其用途和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于抑制血液凝固蛋白的新化合物，更确切地涉及式I芳基链烷酰基衍生物， 其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6a)和R(6b)是如下所定义的。式I化合物是血液凝固酶因子Xa的抑制剂。本发明还涉及式I化合物的制备方法、抑制Xa因子活性和抑制血液凝固的方法、式I化合物在可以通过Xa因子活性的抑制加以治疗或预防的疾病如血栓栓塞疾病治疗和预防中的用途和式I化合物在用于这类疾病的药物制备中的用途。本发明进一步涉及含有与惰性载体混合或缔合的式I化合物的组合物，确切地是含有式I化合物以及药学上可接受的载体物质和辅助物质的药物组合物。
形成血块的能力对生存极端重要。不过在某些疾病状态中，血块在循环系统内的形成本身是发病的根源。虽然如此，在这样的疾病状态中完全抑制凝固系统也并非是可取的，因为将继发对生命具有威胁性的出血。为了减少血管内血块形成的情况，本领域技术人员已经努力研制有效的Xa因子或凝血酶原酶的抑制剂，这种酶结合到凝血酶原酶复合体中，在凝块形成期间起到活化凝血酶的作用。适当浓度的这样一种抑制剂将提高引发凝固所需的凝血酶原酶生成剂的水平，但是一旦已经获得凝血酶的阈浓度，将不会过分延长凝固过程。
血液凝固是一种复杂的过程，涉及一系列逐渐增强的酶活化反应，其中血浆酶原被有限的蛋白水解作用连续活化。凝血级联系统已经被机械地分为内在途径和外在途径，二者集中于X因子的活化；随后通过单一的共同途径进行凝血酶的生成(见方案1)。 方案1凝血级联系统现有的证据提示，内在途径在纤维蛋白形成的维持和生长中扮演重要角色，而外在途径在血液凝固初期是关键性的。一般认为，血液凝固实际上是在组织因子(TF)/VIIa因子复合体的形成时引发的。一旦形成，这种复合体通过活化IX与X因子迅速引发凝固。新生成的活化因子X、即Xa因子然后与Va因子和磷脂形成一对一的复合体，形成凝血酶原酶复合体，后者通过凝血酶从其前体凝血酶原的活化作用，将可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白。随着时间的推移，VIIa因子/组织因子复合体的活性(外在途径)被Kunitz型蛋白酶抑制蛋白TFPI抑制，后者在与Xa因子复合时，能够直接抑制VIIa因子/组织因子的蛋白水解活性。为了在被抑制的外在系统的存在下维持凝固过程，通过凝血酶介导的内在途径活性产生了另外的Xa因子。因此，凝血酶扮演双重的自动催化角色，介导其自身的产生和纤维蛋白原向纤维蛋白的转化。
凝血酶生成的自动催化性质是对抗失控出血的重要保护措施，一旦存在给定的凝血酶原酶阈水平，它确保血液凝固完成，例如引起出血结束。因此，最可取的是研制抑制凝固而不直接抑制凝血酶的药物。不过，尽管对这样一种抑制剂的需求已有长期认识，目前在临床使用中还没有有效的特异性Xa抑制剂。
在很多临床应用中，对血管内血块的预防或者对抗凝血疗法存在巨大的需求。目前在很多特殊的临床应用中可利用的药物不是令人满意的。例如，几乎50％的已进行全髋部置换术的患者发展为深静脉血栓形成(DVT)。目前获得批准的疗法是固定剂量的小分子量肝素(LMWH)和可变剂量的肝素。即使采用这些药物方案，仍有10％至20％患者发展为DVT，5％至10％患者发展为出血并发症。
另一种需要更好的抗凝剂的临床情形与正在接受腔内冠状血管成形术的受治疗者和面临心肌梗塞或心绞痛危险的受治疗者有关。
最广泛使用的血液凝固抑制剂是肝素和有关的硫酸化多糖、LMWH和肝素硫酸酯。这些分子通过促进天然的凝固过程调节剂、即抗凝血酶III与凝血酶和Xa因子的结合来发挥它们的抗凝作用。肝素的抑制活性主要针对凝血酶，后者的失活比Xa因子快大约100倍。尽管相对于肝素而言，肝素硫酸酯和LMWH是略微更有效的Xa而不是凝血酶的抑制剂，不过体外差异是适度的(3-30倍)，体内作用可能是不重要的。水蛭素和类水蛭素(hirulog)是另外两种已经处于临床试验的凝血酶特异性抗凝剂。不过，这些抑制凝血酶的抗凝剂也伴有出血并发症。
狒狒和狗的临床前期研究已经显示，特异性Xa因子抑制剂预防凝块形成而不引起用直接凝血酶抑制剂所观察到的出血副作用。
若干特异性Xa因子抑制剂已经见诸报道。已经鉴定了Xa因子的合成抑制剂和蛋白质抑制剂，它们例如包括antistasin(“ATS”)和壁虱抗凝肽(“TAP”)。ATS是从水蛭Haementerin officinalis中分离的，含有119个氨基酸，对Xa因子的Ki为0.05nM。TAP是从壁虱Ornithodoros moubata中分离的，含有60个氨基酸，对Xa因子的Ki约为0.5nM。
已经在大量动物模型系统中研究了用重组方法制备的ATS和TAP的有效性。这两种抑制剂与其它抗凝剂相比都缩短出血时间，在凝血激酶诱导的深静脉血栓形成的结扎颈静脉模型中预防凝固。在该模型中达到的结果与利用目前的药物选择、即肝素所得结果有相互关系。
还发现皮下ATS在凝血激酶诱导的弥漫性血管内凝血(DIC)模型中是有效的治疗。TAP有效地预防由聚酯(“DACRON”)移植物的手术放置导致的“高剪切”动脉血栓形成和“血流减少”，其预防水平产生临床上可接受的活化部分凝血激酶时间(aPTT)的延长作用，即小于约两倍的延长作用。比较起来，标准肝素即使在导致aPTT延长五倍的剂量下也不预防血栓形成和移植物内血流减少。aPTT是凝血的临床测定，对凝血酶抑制剂是特别敏感的。
ATS和TAP还没有得到临床应用。这两种抑制剂的一个主要缺点是所需的重复剂量给药导致中和抗体的生成，于是限制了它们潜在的临床用途。而且，TAP和ATS的尺寸使得口服给药不可能，进而限制了能够从这些药物获益的患者数量。
特异性Xa因子抑制剂在医学实践中将具有巨大的实用价值。确切地说，在现有药物的选择、即肝素和有关的硫酸化多糖是无效或仅为勉强有效的情况下，Xa因子抑制剂将是有效的。因此，对小分子量Xa因子特异性血液凝固抑制剂存在需求，该抑制剂是有效的，但不会导致不需要的副作用。
有效的、但不会导致不需要的副作用的小分子量Xa因子特异性血液凝固抑制剂已有描述(国际申请WO9529189)。欧洲申请97122901.8已经提出吲哚衍生物作为小分子量Xa因子特异性血液凝固抑制剂。不过，除了作为有效的Xa因子特异性血液凝固抑制剂以外，可取的是这样的抑制剂还将具有有利的药理学性能，例如在血浆和肝脏中的高稳定性和相对于其它丝氨酸蛋白酶的高选择性。因此，对新颖的小分子量Xa因子特异性血液凝固抑制剂不断存在需求，这些抑制剂是有效的，并且还将具有上述优点。
本发明通过提供新颖的抑制Xa因子活性的式I芳基链烷酰基衍生物以及提供有关的优点，满足了这种需求。
本发明提供新的式I芳基链烷酰基衍生物，它们抑制Xa因子活性，但基本上不抑制其它蛋白酶的活性，尤其是参与凝血途径的那些。因此，本发明的一个主题是式I化合物， 其中R(1)是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、杂烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中环烷基是未取代的，或者被一个或两个相同或不同的残基R(7)取代，或者通过增环反应形成苯环；其中芳基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的残基R(8)取代，在杂芳基的氮原子上被这些残基取代形成带正电的氮原子，具有X-作为抗衡离子；其中杂烷基不含或含有氮原子，它是未取代的或者被一个或两个残基R(9)取代；R(2)是氢或(C1-C4)烷基；R(3)是(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，它在芳基或烷基部分被残基R(11)、杂芳基-(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基取代；杂芳基-(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基，其在杂芳基、环烷基或烷基部分被一个、两个或三个残基R(11)取代，或者是杂烷基-(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被残基R(23)取代；R(4)是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基；R(5)是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、或天然氨基酸α-C-原子的残基，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或者被取代基取代，取代基是羟基、苄氧基、羟基羰基或N(R(9))2；或者R(4)和R(5)与它们所键合的-N-CH基团一起构成5至6元杂环或式II或III残基 R(6a)和R(6b)彼此独立地是氢；(C1-C8)烷基，它是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R(15)取代；(C6-C14)芳基、或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或者彼此独立地被1、2、3、4或5个相同或不同的残基R(16)取代，在杂芳基的氮原子上被这些残基取代形成带正电的氮原子，具有X-作为抗衡离子；R(7)是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、或其中一个至全部氢原子已被氟、氯或溴代替的(C1-C6)烷基；R(8)是(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、SO2-(C1-C4)烷基、氟、氯、溴；或其中在烷基部分或环烷基部分中的一个至全部氢原子已被氟、氯或溴代替的(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基或SO2-(C1-C4)烷基；或者两个残基R(8)构成-O-(CH2)2-O-桥或-(CH2)4-桥；R(9)是R(10)或(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基；R(10)是氢、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C18)烷基羰基氧基-(C1-C6)烷氧基羰基、可选被取代的(C6-C14)芳基羰基、可选被取代的(C6-C14)芳氧基羰基、或在芳基部分是可选被取代的(C6-C14)芳基-(C1-C6)烷氧基羰基；R(11)是R(12)、(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被残基R(12)取代，或者是杂芳基，它是未取代的或者被N(R(9))2或(C1-C4)烷基取代；R(12)是N(R(9))2、CON(R(9))2、CN、氯、NR(10)-C(＝NR(13))-NHR(10)、C(＝NR(13))-NHR(10)或S(O)(＝NR(9))-N(R(9))2；R(13)是R(10)、氰基、硝基、氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、或(C6-C14)芳基-(C1-C6)烷氧基，它是未取代的或者在芳基部分例如被(C1-C4)烷氧基、优选甲氧基，氯，或(C1-C4)烷基、优选甲基取代；R(14)是氢、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟、氯、溴、N(R(9))2、硝基或氰基；R(15)是(C6-C10)芳基，它是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R(11)或R(21)取代；杂芳基，它是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R(11)或R(22)取代，在杂芳基的氮原子上被这些残基取代形成带正电的氮原子，具有X-作为抗衡离子；或者杂芳基被一个残基N(R(9))2取代；O-杂芳基；S-杂芳基；(C3-C7)环烷基，它是未取代的或者被残基R(23)取代；杂烷基，它是未取代的或者被残基R(23)取代；COOR(17)、CONR(17)R(18)、CON(R(18))2、氧代、OH、NR(19)R(20)、R(12)、或天然氨基酸α-C-原子的残基；R(16)是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂烷基、COOR(17)、CON(R(18))2、OH、NR(19)R(20)、R(12)、R(21)、R(22)、或C(O)-(CH2)2-NH2；R(17)是氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、杂芳基、或杂芳基-(C1-C4)烷基；R(18)是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基-(C1-C4)烷基、杂烷基、杂烷基-(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、杂芳基、或杂芳基-(C1-C4)烷基；其中上述基团中的烷基和/或芳基是未取代的或者被一个、两个或三个残基R(24)取代；或者两个残基R(18)与它们所键合的氮原子一起构成5或6元饱和或不饱和杂环，它不含或含有额外的氮、硫或氧原子，并且是未取代的或者被取代基取代，取代基是(C6-C12)芳基、优选苯基，(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、优选苄基，或在萘基部分被氯取代的萘基-磺酰基，优选7-氯萘-2-磺酰基；R(19)是氢或R(20)；R(20)是(C6-C10)芳基、脒基、乙酰亚氨基、R(25)、或2-吡啶基，它是未取代的或者被残基R(26)取代；R(21)是(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被残基R(28)取代；氰基、CON(R(9))2、羟基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N(R(9))2、S(O)r-(C1-C4)烷基、S(O)r-N(R(9))2、OR(17)、R(11)，或者两个残基R(21)构成-O-CH2-O-桥；R(22)是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基；其中烷基是未取代的或者被残基N(R(9))2取代；(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氟、氯、溴、硝基、N(R(9))2，或者两个残基R(22)构成-(CH2)q-桥，其中q是3或4；R(23)是氢、-C(＝NR(9))-R(39)、R(9)、氧代、R(11)、-NH-S(O)(＝NR(9))-(C1-C4)烷基、或-S(O)(＝NR(9))-N(R(9))2；R(24)是(C1-C4)烷基；其中一个至全部氢原子已被氟或氯代替的(C1-C4)烷基；(C6-C10)芳基、OR(17)、N(R(9))2、CON(R(9))2、氟、氯、溴、硝基、氰基、或S(O)r-N(R(9))2；R(25)是氢、(C1-C4)烷氧基羰基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基、或SO2R(27)；R(26)是N(R(9))2或硝基；R(27)是(C1-C4)烷基；(C6-C10)芳基，它是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，取代基是氟、氯、溴或(C1-C4)烷氧基；R(28)是氟、氯、溴、或NHR(25)；R(39)是氢、(C6-C10)芳基、杂芳基；或(C1-C6)烷基，它是未取代的或者被氰基取代；r是0、1或2；X-是生理学上可接受的阴离子；所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物和它们的生理学上可接受的盐。
存在于式I化合物中的烷基可以是饱和的或不饱和的、直链的或支链的。这一点也适用于它们携带取代基或者作为取代基出现在其它残基中的情况，例如在烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、杂烷基-烷基、环烷基-烷基、芳烷基、杂芳烷基、和芳烷基羰基。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、异辛基、异壬基、异癸基、新戊基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基、和叔戊基，链烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(即烯丙基)、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基，炔基的实例是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(即炔丙基)、丁炔基、戊炔基和己炔基。
存在于式I化合物中的环烷基可以是单、二或三环的，并且连接在环内。这一点也适用于它们携带取代基或者作为取代基出现在其它残基中的情况。环烷基的实例是环丙基、甲基-环丙基、乙基-环丙基、二甲基-环丙基、丙基-环丙基、甲基-乙基-环丙基、丁基-环丙基、甲基-丙基-环丙基、二乙基-环丙基、戊基-环丙基、己基-环丙基、庚基-环丙基、环丁基、甲基-环丁基、乙基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、乙基-环戊基、二甲基-环戊基、丙基-环戊基、丁基-环戊基、甲基-丙基-环戊基、二乙基-环戊基、环己基、甲基-环己基、乙基-环己基、丙基-环己基、环庚基、八氢化茚、二环[4.2.0]辛烷、八氢并环戊二烯、二环[3.3.1]壬烷、十四氢化菲、十二氢化phenalene、八氢-1，4-桥亚乙基茚、十四氢化菲、金刚烷基和甲基-金刚烷基，其中乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基可以是直链或支链的，如上所述。
杂烷基的实例是吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、全氢吡喃、四氢噻吩、全氢噻喃、吡唑烷、咪唑烷、咪唑烷-2，4-二酮、六氢吡嗪、六氢嘧啶、哌嗪、二氧戊环、全氢二噁烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、全氢-1，2-噁嗪、全氢-1，3-噁嗪、全氢-1，4-噁嗪、全氢-1，3-噻嗪和全氢-1，4-噻嗪。存在于杂烷基中的取代基可以结合在任意位置，另有规定除外。
O-杂芳基的实例是2-、3-或4-吡啶氧基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉氧基。S-杂芳基的实例是2-、3-或4-吡啶硫基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉硫基。
芳基的实例是苯基、萘基或9-芴基。
存在于式I化合物中的芳烷基可以由含有一至三个芳基部分的烷基组成。芳烷基的实例是苯基-甲基、苯基-乙基、苯基-丙基、苯基-丁基、萘基-甲基、萘基-乙基、萘基-丙基、萘基-丁基、二苯基-甲基、二苯基-乙基、二苯基-丙基、二苯基-丁基、萘基-苯基-甲基、萘基-苯基-丁基、二萘基-丁基、和三苯基-乙基。
杂芳基的实例是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、1H-吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、1H-苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、[1，2，4]噁二唑基、喹啉基、和异喹啉基。这些残基可以结合在每一个可能的位置。
吡啶基的实例是2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。这一点也适用于其中的氮原子被烷基等取代的吡啶基，这种取代产生带正电的吡啶鎓基。该吡啶鎓基具有X-作为抗衡离子。
在单取代的苯基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位。如果苯基被取代两次，那么取代基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5位。在携带三个取代基的苯基中，取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。在携带四个取代基的苯基中，取代基可以在2，3，4，5-位、2，3，4，6-位或2，3，5，6-位。
萘基可以是1-萘基和2-萘基。在取代的萘基中，取代基可以在任意位置，也就是说在单取代的1-萘基中，位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位，在单取代的2-萘基中，位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。
可以由两个残基R(18)与它们所键合的氮原子一起构成且可以含有N、S或O原子的5或6元饱和或不饱和杂环的实例是咪唑烷、2，3-二氢-1H-咪唑、噻唑烷、2，3-二氢噻唑、噁唑烷、2，3-二氢噁唑、哌嗪、1，2，3，4-四氢吡嗪、六氢嘧啶、1，2，3，4-四氢嘧啶、1，2-二氢嘧啶、六氢哒嗪、1，2，3，4-四氢哒嗪、1，2，3，6-四氢哒嗪。存在于该环中的取代基可以键合在任意位置，另有规定除外。
天然氨基酸α-碳-原子的残基实例是氢、甲基、异丙基、丁基、异丁基、氨基丁基、羟甲基、1-羟基乙基、苄基、4-羟基苄基、吲哚-3-基-甲基、硫代甲基、甲硫基乙基、咪唑-4-基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基、氨基羰基甲基、氨基羰基乙基、和3-胍基丙基。
两个残基R(8)或R(21)构成O-CH2-O-桥的式I化合物中，残基是连位的。
两个残基R(8)构成-(CH2)4-桥的式I化合物中，残基是连位的。
两个残基R(22)构成(CH2)q-桥的式I化合物中，残基是连位的。
可以由R(4)和R(5)与它们所键合的-N-CH-基团一起构成的5至6元杂环的实例是吡咯烷基和哌啶基。
式I化合物中优选的(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基是苄基(苯甲基)。
(C1-C4)烷基指具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
(C1-C6)烷基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
(C1-C8)烷基指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。
(C1-C10)烷基指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基。
(C1-C12)烷基指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基。
(C6-C10)芳基指具有6、7、8、9或10个碳原子的芳基。
(C6-C14)芳基指具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的芳基。
(C1-C4)烷氧基指具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。
(C1-C6)烷硫基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷硫基。
(C1-C6)烷氧基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基。
(C1-C4)烷氧基羰基指在烷氧基部分具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基羰基。
(C1-C6)烷氧基羰基指在烷氧基部分具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基羰基。
(C1-C4)烷基羰基指在烷基部分具有1、2、3或4个碳原子的烷基羰基。
(C1-C6)烷基羰基指在烷基部分具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基羰基。
(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基指彼此独立地在芳基部分具有6、7、8、9或10个碳原子并且在烷基部分具有1、2、3或4个碳原子的芳基-烷基。
(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基羰基指彼此独立地在芳基部分具有6、7、8、9或10个碳原子并且在烷基部分具有1、2、3或4个碳原子的芳基-烷基羰基。
(C6-C14)芳基-(C1-C6)烷氧基指彼此独立地在芳基部分具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子并且在烷氧基部分具有1、2、3、4、5或6个碳原子的芳基-烷氧基。
杂芳基-(C1-C4)烷基指在烷基部分具有1、2、3或4个碳原子的杂芳基-烷基。
(C1-C18)烷基羰基氧基-(C1-C6)烷氧基羰基指彼此独立地在烷基部分具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子并且在烷氧基部分具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基羰基氧基-烷氧基羰基。
(C6-C14)芳基羰基指在芳基部分具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的芳基羰基。
(C6-C14)芳氧基羰基指在芳基部分具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的芳氧基羰基。
(C6-C14)芳基-(C1-C6)烷氧基羰基指彼此独立地在芳基部分具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子并且在烷氧基部分具有1、2、3、4、5或6个碳原子的芳基-烷氧基羰基。
(C3-C7)环烷基指具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基。
(C3-C10)环烷基指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基。
(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基指彼此独立地在环烷基部分具有3、4、5、6或7个碳原子并且在烷基部分具有1、2、3或4个碳原子的环烷基-烷基。
(C3-C10)环烷基-(C1-C4)烷基指彼此独立地在环烷基部分具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子并且在烷基部分具有1、2、3或4个碳原子的环烷基-烷基。
不言而喻的是，在式I化合物中出现一次以上的残基和变量，例如残基R(7)、R(8)、R(9)、R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)、R(15)、R(16)、R(17)、R(18)、R(19)、R(20)、R(21)、R(22)、R(23)、R(24)、R(25)、R(26)、R(27)、R(28)、R(39)和变量r，是彼此独立的并且可以是相同或不同的。而且，独立地取代指各种可能的取代基可以是相同或不同的。
若存在带正电的基团则存在于式I化合物中的生理学上可接受的阴离子X-可以是从合适的无机酸或有机羧酸或磺酸衍生的阴离子。合适的酸确切地是药学上可利用的或无毒的盐。下文给出这样的酸的实例，作为能够与含有碱性基团的式I化合物生成生理学上可接受的盐的酸的实例。如果式I化合物含有阴离子X-，并且同时以在碱性基团所生成的酸加成盐的形式存在，那么该阴离子X-可以与由成盐反应所引入的阴离子相同或不同。本发明也涵盖式I化合物的内盐(或内铵盐)。
式I化合物的生理学上可接受的盐确切地是药学上可利用的或无毒的盐。这样的盐例如是从含有酸基、例如羧酸基的式I化合物生成的。这样的盐例如含有碱金属或碱土金属、例如钠、钾、镁或钙的阳离子，或者含有未取代的铵阳离子或有机铵阳离子，后者包括从生理学上可接受的有机胺质子化得到的阳离子，例如甲胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺、三(2-羟基乙基)胺或氨基酸，或合适的季铵阳离子，例如四甲铵。
含有碱性基团、例如氨基、脒基或胍基的式I化合物例如与无机酸、有机羧酸和有机磺酸生成酸加成盐。这样的酸的阴离子可以存在于式I化合物的生理学上可接受的盐中，酸的实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸。
式I化合物的生理学上可接受的盐可以按照标准操作制备，例如在溶剂或稀释剂中，将式I化合物与所需的碱混合，例如碱金属的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、或胺，或者与所需的酸混合。按照标准操作，式I化合物的生理学上可接受的盐还可以通过阳离子交换或阴离子交换从另一种盐制备，例如三氟乙酸盐。本发明通常还涵盖式I化合物的盐，它们例如是在化合物的化学合成过程中得到的且可以作为原料用于随后制备所需的生理学上可接受的盐。本发明进一步涵盖式I化合物的溶剂化物，例如水合物或醇合物。
根据本发明的式I化合物可以含有旋光活性的碳原子，它们可以彼此独立地具有R或S构型。它们因此可以以单个对映异构体或单个非对映异构体的形式或者以对映异构混合物、包括外消旋物或非对映异构混合物的形式存在。本发明涉及纯的对映异构体和任意比例的对映异构体混合物，还涉及纯的非对映异构体和任意比例的非对映异构体混合物。本发明涵盖两种立体异构体的混合物以及两种以上式I立体异构体的混合物，和混合物中任意比例的立体异构体。
式I化合物还可以以E异构体或Z异构体的形式存在。本发明涉及纯的E与Z异构体和任意比例的E/Z异构体混合物。例如通过色谱法，可以将非对映异构体、包括E/Z异构体分离为单个异构体。按照标准操作，通过手性相色谱法或拆分法，可以将外消旋物分离为两种对映异构体。纯的对映异构体或者也可以通过在合成中采用旋光活性原料而获得。
根据本发明的式I化合物可以进一步含有活动的氢原子，也就是说它们可以以各种互变异构形式存在。本发明还涉及所有这些互变异构体。
本发明进一步涵盖式I化合物的衍生物，其中官能团被合适的基团掩蔽或保护起来，例如普通的保护基团，以及式I化合物的其它衍生物和前药和式I化合物的代谢物。
优选的化合物是这样的式I化合物，其中R(1)是(C3-C7)环烷基、优选为环己基，(C6-C10)芳基、优选为苯基或2-萘基，杂芳基、优选为吡啶基、最优选为3-吡啶基，1-1，2，3，4-四氢化萘或2-1，2，3，4-四氢化萘，其中芳基是未取代的或者被残基R(8)取代；R(2)是氢或(C1-C4)烷基、优选为甲基；R(3)是(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、优选为苄基，它在芳基部分被残基R(11)取代；杂芳基-(C1-C4)烷基、优选为异喹啉甲基，它在杂芳基部分被残基R(11)、优选为N(R(9))2取代；(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被一个、两个或三个残基R(11)取代，或者是杂烷基-(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被残基R(23)取代；R(4)是氢，(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、优选为环己基甲基，或(C1-C4)烷基、优选为甲基；R(5)是氢，(C3-C7)环烷基、优选为环己基，(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、优选为环己基甲基，(C1-C4)烷基、优选为甲基或丁基，(C6-C10)芳基、优选为苯基，(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、优选为苯甲基、苯乙基或萘甲基，其中烷基是未取代的或者被羟基、苄氧基、羟基羰基或N(R(9))2取代；芳基是未取代的或者被氨基取代；或者R(4)和R(5)与它们所键合的-N-CH基团一起构成式II或III残基
R(6a)和R(6b)彼此独立地是氢、甲基、乙基或丁基，它被一个或两个相同或不同的残基R(15)取代；R(8)是(C1-C6)烷基、优选为甲基，(C1-C4)烷氧基、优选为OCH3，SO2-(C1-C4)烷基、优选为SO2CH3，氟，氯，溴；或其中在烷基部分中的一个至全部氢原子已被氟、氯或溴代替的(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷氧基；优选为CF3或OCF3；R(9)是R(10)；R(10)是氢、硝基或苄氧基羰基；R(11)是R(12)；甲基，它被R(12)取代；或杂芳基，它是未取代的或者被N(R(9))2或(C1-C4)烷基取代；R(12)是CN、N(R(9))2、-NR(10)-C(＝NR(13))-NHR(10)、-C(＝NR(13))-NHR(10)、S(O)(＝NR(9))-N(R(9))2或CON(R(9))2；R(13)是R(10)或羟基；R(14)是氢；R(15)是(C6-C10)芳基、优选为苯基，它被一个残基R(11)取代；COOR(17)，CON(R(18))2，CONR(17)R(18)，R(12)，杂烷基、优选为哌啶或咪唑啉，它是未取代的或者被残基R(23)取代；(C3-C7)环烷基，它是未取代的或被残基R(23)取代；或杂芳基，它是未取代的或者被残基R(22)、优选为N(R(9))2取代；R(17)是氢，(C1-C4)烷基，或(C6-C10)芳基、优选为苯基；R(18)是氢；(C1-C4)烷基、优选为甲基或乙基；(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、优选为苯乙基、苄基或萘甲基；被OR(17)取代的(C1-C4)烷基；(C3-C10)环烷基-(C1-C4)烷基、优选为环己基乙基、环己基甲基或金刚烷基甲基；杂芳基-(C1-C4)烷基、优选为噻吩甲基或吡啶甲基；或(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，其中烷基或芳基被一个、两个或三个残基R(24)取代；R(22)是甲基；R(23)是氧代、-C(＝NR(9))-R(39)、-NH-S(O)(＝NR(9))-(C1-C4)烷基、-S(O)(＝NR(9))-N(R(9))2或R(11)；R(24)是CONH2，(C6-C10)芳基、优选为苯基，Cl，CN，OCH3，CF3或OR(17)；和R(39)是氢，(C6-C10)芳基、优选为苯基，杂芳基、优选为吡啶基，或(C1-C6)烷基，它是未取代的或者被氰基取代；所有它们的立体异构形式及其任意比例混合物、和它们生理学上可接受的盐。
特别优选的化合物是这样的式I化合物，其中R(1)是环己基，吡啶基、优选为3-吡啶基，萘基、优选为2-萘基、1-1，2，3，4-四氢化萘、2-1，2，3，4-四氢化萘，或苯基，它是未取代的或者被残基R(8)取代；R(2)是氢或(C1-C4)烷基、优选为甲基；R(3)是苄基，它在芳基部分被残基R(11)取代；或杂芳基-(C1-C4)烷基、优选为异喹啉甲基，它在杂芳基部分被NH2基取代；R(4)是氢；R(5)是氢、环己基、丁基、环己基甲基、苯基、苯甲基或苯乙基，其中甲基或丁基是未取代的或者被羟基、苄氧基、N(R(9))2或羟基羰基取代；R(6a)是氢；R(6b)是甲基或丁基，它们被一个或两个相同或不同的残基R(15)取代；R(8)是甲基、OCH3、SO2CH3、氟、氯、溴、CF3或OCF3；R(9)是R(10)；R(10)是氢或苄氧基羰基；R(11)是R(12)；甲基，它被R(12)取代；或杂芳基，它被(C1-C4)烷基取代；R(12)是N(R(9))2、-NR(10)-C(＝NR(13))-NHR(10)、-C(＝NR(13))-NHR(10)或CON(R(9))2；R(13)是氢或羟基；
R(15)是苯基，它被残基R(11)取代；哌啶或咪唑啉，它们是未取代的或者被残基R(23)取代；COOR(17)、CONR(17)R(18)、CON(R(18))2、R(12)；(C3-C7)环烷基、优选为环己基，它被残基R(23)取代；R(17)是氢、苯基或(C1-C4)烷基；R(18)是氢；(C1-C4)烷基、优选为甲基或乙基；被OR(17)取代的(C1-C4)烷基；(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、优选为苯乙基、苄基或萘甲基；(C3-C10)环烷基-(C1-C4)烷基、优选为环己基乙基、环己基甲基或金刚烷基甲基；杂芳基-(C1-C4)烷基、优选为噻吩甲基或吡啶甲基；或(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，其中烷基或芳基被一个或两个残基R(24)取代；R(23)是-C(＝NR(9))-R(39)或R(11)；R(24)是苯基、Cl、CN、OCH3、CF3或OR(17)；R(39)是(C6-C10)芳基、优选为苯基；杂芳基、优选为吡啶基；(C1-C6)烷基；或被氰基取代的(C1-C6)烷基；所有它们的立体异构形式及其任意比例混合物、和它们生理学上可接受的盐。
尤其优选的化合物是这样的式I化合物，其中R(1)是环己基，吡啶基、优选为3-吡啶基，萘基、优选为2-萘基，或苯基，它是未取代的或者被残基R(8)取代；R(2)是氢；R(3)是苄基，它在芳基部分被残基R(11)取代；R(4)是氢；R(5)是环己基、丁基或苯基；R(6a)是氢；R(6b)是甲基，它被残基R(15)取代，或丁基，它被两个相同或不同的残基R(15)取代；R(8)是甲基、OCH3、SO2CH3、氟、氯、溴或CF3；R(10)是氢；
R(11)是R(12)；R(12)是-NR(10)-C(＝NR(13))-NHR(10)或-C(＝NR(13))-NHR(10)；R(13)是氢；R(15)是苯基，它被残基R(11)取代；哌啶，它被残基R(23)取代；COOR(17)、CONR(17)R(18)、CON(R(18))2；(C3-C7)环烷基、优选为环己基，它被残基R(23)或R(12)取代；R(17)是氢或(C1-C4)烷基；R(18)是氢、苯乙基、吡啶甲基、在烷基部分被苯基取代的苄基、或在芳基部分被OCH3取代的苄基；R(23)是R(11)或-C(＝NH)-R(39)；R(39)是甲基或乙基；所有它们的立体异构形式及其任意比例混合物、和它们生理学上可接受的盐。
还优选这样的式I化合物，其中R(3)是苄基，它在芳基部分被脒基取代，其中R(1)、R(2)、R(4)、R(5)、R(6a)和R(6b)的含义如上所述，所有它们的立体异构形式及其任意比例混合物、和它们生理学上可接受的盐。
进一步优选这样的式I化合物，其中R(6a)是氢，R(6b)是苯甲基，它在苯基部分被脒基取代；或者R(6b)是下式基团 其中R是氨基、羟基或(C1-C4)烷氧基；或者R(6b)是下式基团 其中IIIb中的氮原子是未取代的或者被脒基、C(＝NH)-CH3或C(＝NH)-C2H5取代，其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和R(5)的含义如上所述，所有它们的立体异构形式及其任意比例混合物、和它们生理学上可接受的盐。
还优选这样的式I化合物，其中R(1)是环己基，吡啶基、优选为3-吡啶基，萘基，优选为2-萘基；或苯基，它是未取代的或者被残基R(8)取代，取代基是甲基、三氟甲基、甲氧基、甲磺酰基、氟、氯或溴；其中R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6a)和R(6b)的含义如上所述，所有它们的立体异构形式及其任意比例混合物、和它们生理学上可接受的盐。另外特别优选这样的化合物，其中R(2)和R(4)是氢，R(3)是苄基，它在芳基部分被脒基取代，R(5)是环己基、丁基或苯基；其中R(6a)和R(6b)的含义如上所述。
还优选这样的式I化合物，其中R(6a)是氢，R(6b)如上所述，所有它们的立体异构形式及其任意比例混合物、和它们生理学上可接受的盐。
尤其还优选这样的式I化合物，其中式I中的两个或多个残基具有上述优选含义，包含优选含义的所有可能的组合。
可以提到的特别优选的化合物是2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基(carbamimidoyl)-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸苯乙基-酰胺，弱极性非对映异构混合物2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-己酸(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基)-酰胺2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-萘-2-基-丙酰氨基]-己酸(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基)-酰胺2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-甲基-2-苯基-丙酰氨基]-己酸(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基)-酰胺2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-己酸(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基)-酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-4-苯基-丁酰氨基}-5-胍基-戊酰胺3-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-N-(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基)-琥珀酰胺酸2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-3-羟基-丙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-苯基-丙酰氨基]-2-苯基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-2-苯基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-萘-2-基-丙酰氨基]-2-苯基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-甲基-2-苯基-丙酰氨基]-2-苯基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-2-苯基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{3-苄氧基-2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-甲基-2-苯基-丙酰氨基]-丙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{3-苄氧基-2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-丙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺-5-(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸苄基酯2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-萘-2-基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-萘-2-基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-甲基-2-苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-3-环己基-丙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-环己基-丙酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[2-(4-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-间甲苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，强极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-间甲苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-(3-氯苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-氯苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-(3-氟苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯2-(S)-{2-(S)-[2-(R，S)-(3-溴苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-氟苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-氟苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，强极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，强极性非对映异构体
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨基甲基-苯基)-N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-2-(R，S)-环己基-丙酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-邻甲苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-氟苯基)-丙酰胺，弱极性非对映异构体2-(3-溴苯基)-N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰胺，强极性非对映异构体2-(3-溴苯基)-N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰胺，弱极性非对映异构体N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-邻甲苯基-丙酰胺2-(4-溴苯基)-N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰胺，弱极性非对映异构体
N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-(3-氯-苯基)-丙酰胺3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-间甲苯基-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(3-氟-苯基)-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(S)-邻甲苯基-丙酰胺，强极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(R)-邻甲苯基-丙酰胺，弱极性非对映异构体2-(3-溴苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-间甲苯基-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-萘-2-基-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-对甲苯基-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(3-氯-苯基)-丙酰胺盐酸盐，弱极性非对映异构体
2-(4-溴苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-丙酰胺盐酸盐，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-2-(S)-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸异丙酯盐酸盐2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸苄基-甲基-酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(R，S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-(S)-环已基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸苯乙基-酰胺三氟乙酸盐2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-(S)-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸丁酯三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-(S)-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸丙酯三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸二苯甲基-酰胺三氟乙酸盐2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸苄基酰胺三氟乙酸盐2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸4-氯-苄基酰胺三氟乙酸盐
2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸4-甲氧基-苄基酰胺三氟乙酸盐3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(2-氟-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(4-氯-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体2-(3-溴-苯基)-N-{(S)-[(4-氨甲酰亚氨酰基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-苯基-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体2-(3-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(2-氯-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体和/或生理学上可接受的盐。
式I化合物可以利用本领域普通技术人员所熟知和领会的操作和工艺加以制备。可以用于式I化合物制备的一般合成操作中所用原料或结构单元对本领域普通技术人员来说是易于获得的。在很多情况下，它们是商业上可得到的，或者已经描述在文献中。不然的话，按照类似于本申请所述操作，它们可以从易于获得的前体化合物制备。
式I化合物例如可以通过如方案2所述方法A加以制备，其中残基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6a)和R(6b)是如上所定义的。
方案2
按照标准条件，利用碱和烷基化剂V或V与VI，各种烷基化的乙酸IV可以在羧基官能被可易于裂解的保护基团保护之后烷基化一次(在R(2)是氢的情况下)或两次(在R(2)是烷基的情况下)，其中R(3a)是(C6-C10)芳基-(C1-C3)烷基，它在芳基或烷基部分被残基R(29)取代；杂芳基-(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基；在杂芳基、环烷基或烷基部分被一个、两个或三个残基R(29)取代的杂芳基-(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基，或者是杂烷基-(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被残基R(23)取代，其中R(23)是如上所定义的；R(29)是R(30)或(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被R(30)取代；R(30)是N(R(31))2、CON(R9))2、NO2、氯或CN，其中残基(30)如果在分子中存在一个以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；R(31)是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基，其中残基(31)如果在分子中存在一个以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；其中LG是离去基团，例如卤素或取代的羟基，例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；从而生成式VII化合物。
三取代的乙酸VII可以按照标准方法去保护，得到式VIII化合物。
第一种烷基化作用的另一种可能性是在合适的溶剂如乙酸酐中缩合IV与相应的醛Vb 其中R(3b)是(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基-(C1-C3)烷基，其中芳基部分被R(30)取代；杂芳基-(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C3)烷基；在杂芳基、环烷基或烷基部分被一个、两个或三个残基R(29)取代的杂芳基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)环烷基-(C1-C3)烷基；或杂烷基-(C1-C3)烷基，它是未取代的或者被残基R(23)取代(《四面体快报》1990，31，5307-10)，然后按照标准方法氢化双键。
式V、Vb或VI化合物是商业上可得到的，或者可以按照本领域技术人员已知的标准操作制备。
VIII与IX的偶联中，PG是易于裂解的羧基官能保护基团(例如(C1-C4)烷基、苄基或4-甲氧基苄基)，反应得到X，这可以采用肽合成中常用的偶联试剂进行。这样的偶联试剂是例如碳二亚胺类、例如二环己基碳二亚胺(DCCI)或二异丙基碳二亚胺(DICI)，羰基二唑类、例如羰基二咪唑与类似的试剂，丙基膦酸酐，O-((氰基-(乙氧羰基)-亚甲基)氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸盐(TOTU)，N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)以及其它。式IX化合物是商业上可得到的或者可以按照本领域技术人员已知的标准操作制备。
如果必要的话，R(3a)向R(3)的转化(X→XI或XXV→I)可以如下所述进行，引入胍基或脒基，或通过氢化作用还原硝基、例如在氢的存在下采用阮内镍、钯/炭或其它催化剂，通过含有氯异喹啉部分的化合物与乙酸铵在苯酚中的反应或者文献已知的其它方法用氨基取代氯原子，通过羟基脒部分与氯甲酸烷基酯反应并且用碱、例如碳酸钠水溶液进行脱氢作用得到4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮残基，通过羟基脒部分与丙酮在酸性条件下的反应得到5，5-二甲基-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑部分，或者通过脒部分与氯甲酸烷基酯的反应得到被烷氧基羰基保护的脒基。
利用下列试剂转化氨基官能，能够引入胍基官能，其中氨基官能可以通过硝基官能或氰基官能的还原而得到1、O-甲基异脲(S.Weiss和H.Krommer，《Chemiker-Zeitung》98(1974)，617-618)2、S-甲基异硫脲(R.F.Borne，M.L.Forrester和I.W.Waters，《医药化学杂志》20(1977)，771-776)3、硝基-S-甲基异硫脲(L.S.Hafner和R.E.Evans，《有机化学杂志》24(1959)1157)4、甲脒基磺酸(K.Kim，Y.-T.Lin和H.S.Mosher，《四面体快报》29(1988)，3183-3186)5、3，5-二甲基-1-吡唑基甲脒鎓硝酸盐(F.L.Scott，D.G.O’Donovan和J.Reilly，《美国化学会会志》75(1953)，4053-4054)6、N，N’-二叔丁氧基羰基-S-甲基异硫脲(R.J.Bergeron和J.S.McManis《有机化学杂志》52(1987)，1700-1703)7、N-烷氧基羰基-、N，N’-二烷氧基羰基-、N-烷基羰基-和N，N’-二烷基羰基-S-甲基异硫脲(H.Wollweber，H.Klling，E.Niemers，A.Widdig，P.Andrews，H.-P.Schulz和H.Thomas，《Arzneim.Forsch./药物研究》34(1984)，531-542)。
脒可以这样制备，在酸性无水介质中，例如二噁烷、甲醇或乙醇，向相应的氰基化合物加入醇，例如甲醇或乙醇，随后经过氨解作用，例如在醇如异丙醇、甲醇或乙醇中用氨处理(G.Wagner，P.Richter和Ch.Garbe《Pharmazie》29(1974)，12-55)。制备脒的进一步方法是向氰基加入硫化氢，所得硫酰胺然后烷基化，例如甲基化，随后与氨反应(GDR专利No.235866)，和向氰基加入羟胺，后者可以从羟基铵盐与碱的反应得到，所得偕胺肟然后转化为脒，例如通过催化氢化作用。
可以按照标准方法进行式XI酯化合物的皂化，得到式XII化合物。利用上述偶联试剂可以进行XII与XIII的偶联，得到式I化合物。式XIII化合物是商业上可得到的或者可以按照本领域技术人员已知的标准操作加以制备。
另一种获得式I化合物的方法是式X化合物的酯基按照标准方法皂化，得到式XXIV化合物。利用上述操作可以进行XXIV与XX的偶联，得到式XXV化合物，再转化残基R(3a)为R(3)。
式I化合物还可以按照如方案3和4所述方法B而获得。
方案3 将羧基官能用易于裂解的保护基团(例如(C1-C4)烷基、苄基或4-甲氧基苄基)按照标准方法保护起来后，可以转化式VII化合物中的残基R(3a)为残基R(3)，再如上述去保护，得到式XIV化合物。
方案4 被保护的氨基酸XV(其中PG是合适的氨基保护基团，例如Fmoc、苄氧基羰基(Z)或Boc，优选为Fmoc)可以按照上述标准方法与式XIII化合物偶联，得到式XVI化合物。式XVI化合物可以按照标准方法去保护，例如标准的Fmoc-去保护方法(L.A.Carpino等《有机化学杂志》1988，53，6139-44)，得到式XVII化合物。式XVII化合物可以按照标准方法与式XIV化合物偶联，得到式I化合物。
式XV化合物是商业上可得到的或者可以按照本领域技术人员已知的标准方法加以制备。
式I化合物还可以按照如方案5所述的固相肽合成法(方法C)而获得。这样的方法例如Steward和Young(《固相肽合成法》，Freeman and Co.，San Francisco，1969)，引用在此作为参考文献。
流程5 ＝与酸可裂解的树脂键合如果采用固相合成方法，那么可以在新生肽连接在树脂上的同时或者在肽已经从树脂上裂解例如得到N-末端衍生物之后对化合物的化学组成加以控制。也可以对化合物的羧基进行类似的改性，包括C-末端羧基，该羧基例如可以被酰胺化。本领域技术人员还可以利用溶液相有机化学合成本发明化合物。
利用该方法(C)(方案5)，式XVIII化合物可以用标准工艺与Fmoc-保护的氨基酸XIX偶联，式XVIII中，氨基酸偶联到合适的载体上，载体例如Wang、Trityl或Rink树脂或其它酸可裂解的树脂，它们是本领域技术人员已知的，且其中R(32)是氢或(C1-C8)烷基；它可以被R(33)取代一或两次；(C6-C14)芳基、或杂芳基，二者是未取代的或者被相同或不同的残基R(34)取代1、2、3、4或5次；R(33)是(C6-C10)芳基、杂芳基、O-杂芳基、S-杂芳基、(C3-C7)环烷基、杂烷基、COOR(17)、CON(R(18))2、氧代、OR(17)、R(35)、或天然氨基酸α-C-原子的残基，其中残基R(33)如果在分子内出现一次以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；R(35)是N(R(36))2、NR(38)-C(＝NR(37))-NHR(38)或C(＝NR(37))-NHR(38)；R(36)是R(38)或(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，其中残基R(36)如果在分子内出现一次以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；R(37)是R(38)、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、也可以在芳基部分被取代的(C6-C14)芳基-(C1-C6)烷氧基、或氨基，其中残基R(37)如果在分子内出现一次以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；R(38)是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基；R(34)是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂烷基、COOR(17)、CON(R(18))2、OH或R(35)。
式XVIII和XIX化合物是商业上可得到的或者可以按照本领域技术人员已知的标准操作加以制备。所得二肽XX可以用碱去保护，例如20-50％哌啶的二甲基甲酰胺溶液，得到具有伯或仲氨基的式XXI化合物，它可以偶联到用方法A或B制备的结构单元VIII或XIV上。可以如上所述进行所得化合物XXII的残基R(3a)向残基R(3)的转化。在酸性条件下，例如不同浓度的三氟乙酸/水，这取决于所用的树脂，从1％至95％三氟乙酸不等，通过裂解式XXIII化合物可以得到式I化合物。
这些所合成的化合物可以利用熟知的方法纯化，例如反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或其它分离方法，例如基于化合物的尺寸、电荷或疏水性的方法。类似地，熟知的方法可以用于表征本发明化合物的结构(见实施例9)，例如氨基酸序列分析或质谱法(MS或HPLC/ESMS)。
因此，本发明也涵盖制备式I化合物的方法，该方法包括i)a1)保护式IV化合物的羧基官能 使这样一种被保护的式IVa化合物 与式V化合物反应R(3a)-LG(V)其中R(3a)是(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，它在芳基或烷基部分被残基R(29)取代；杂芳基-(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基；在杂芳基、环烷基或烷基部分被一个、两个或三个残基R(29)取代的杂芳基-(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基，或者是杂烷基-(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被残基R(23)取代，其中R(23)是如上所定义的；R(29)是R(30)或(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被R(30)取代；R(30)是N(R(31))2、CON(R9))2、NO2、氯或CN，其中残基(30)如果在分子中存在一个以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；R(31)是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基，其中残基(31)如果在分子中存在一个以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；其中LG是离去基团，例如卤素或取代的羟基，例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；或者在碱的存在下，另外与式VI化合物反应R(2)-LG(VI)其中R(2)是(C1-C4)烷基，LG是如上所定义的，得到式VII化合物 去保护式VII化合物，得到式VIII化合物 或者在适当的溶剂例如乙酸酐中，偶联式IV或IVa化合物与式Vb化合物 其中R(3b)是如上所定义的，然后按照标准方法氢化双键，得到是VIII化合物，其中R(2)是氢，R(3a)是如上所定义的-CH2-R(3b)；a2)在合适的偶联试剂存在下，偶联式VIII化合物与式IX化合物
其中PG是易于裂解的保护基团，得到式X化合物 a3)可选地转化式X化合物为式XI化合物，或者转化式XXV化合物为式I化合物 其中R(3)是如上所定义的；例如通过引入脒基或胍基，通过还原硝基，通过用氨基取代氯原子，通过含有氯异喹啉部分的化合物与乙酸铵在苯酚中的反应，通过羟基脒部分与氯甲酸烷基酯的反应并且用碱、例如碳酸钠水溶液进行脱氢作用得到4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮残基，通过羟基脒部分与丙酮在酸性条件下的反应得到5，5-二甲基-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑部分，或者通过脒部分与氯甲酸烷基酯的反应得到被烷氧基羰基保护的脒基；a4)皂化式XI或X化合物，按照偶联步骤a2)偶联所得化合物与式XIII化合物HNR(6a)R(6b)XIII其中R(6a)和R(6b)是如上所述的，得到式I或XXV化合物，或者b)从式VII化合物开始b1)可选地按照a3)所述操作，转化式VII化合物为式VIIa化合物
去保护式VIIa化合物，得到式XIV化合物 b2)按照偶联步骤a2)偶联式XIV化合物与式XVII化合物 得到式I化合物；或者ii)a)偶联式XVIII化合物 它与合适的载体，例如酸可裂解的树脂结合，其中R(32)是氢或(C1-C8)烷基；它可以被R(33)取代一或两次；(C6-C14)芳基、或杂芳基，二者是未取代的或者被相同或不同的残基R(34)取代1、2、3、4或5次；R(33)是(C6-C10)芳基、杂芳基、O-杂芳基、S-杂芳基、(C3-C7)环烷基、杂烷基、COOR(17)、CON(R(18))2、氧代、OR(17)、R(35)、或天然氨基酸α-C-原子的残基，其中残基R(33)如果在分子内出现一次以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；R(35)是N(R(36))2、NR(38)-C(＝NR(37))-NHR(38)或C(＝NR(37))-NHR(38)；R(36)是R(38)或(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，其中残基R(36)如果在分子内出现一次以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；R(37)是R(38)、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、也可以在芳基部分被取代的(C6-C14)芳基-(C1-C6)烷氧基、或氨基，其中残基R(37)如果在分子内出现一次以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；R(38)是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基；R(34)是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂烷基、COOR(17)、CON(R(18))2、OH或R(35)；与式XIX化合物 其中R(4)和R(5)是如上所定义的，得到式XX化合物 b)用碱去保护式XX化合物后，偶联去保护的化合物XX与式VIII化合物，得到式XXII化合物 或者偶联去保护的化合物XX与式XIV化合物，得到式XXIII化合物 c)可选地转化式XXII化合物为式XXIII化合物(也就是说，通过引入脒基或胍基，或者通过硝基的还原，转化残基R(3a)为残基R(3))；和d)裂解树脂上的式XXII(或XXIII)化合物，得到式I化合物。
正如下述药理试验所证明的，式I化合物抑制Xa因子的活性。它们因此能够有利地用作药物，尤其在需要减少系统内Xa因子活性或产生能够通过抑制Xa因子活性所达到的效果的时候，例如影响凝血或抑制血液凝固。因此，本发明也涉及用作药物以及用于药物制备的式I化合物，尤其是用于下文和上文提到的疾患和疾病治疗或预防的药物。进而，本发明提供通过使Xa因子与式I化合物接触而特异性抑制Xa因子活性的方法。更具体地说，有效量的本发明化合物抑制Xa因子的催化活性，抑制方式是直接地在凝血酶原酶复合体内或作为可溶性亚单位，或者间接地抑制Xa因子组合成为凝血酶原酶复合体。本发明优选的实施方式包含这样的式I化合物，它能够抑制Xa因子的活性，所具有的Ki≤100μM，优选地Ki≤1μM。
本文所用的术语“Xa因子活性”指Xa因子单独或者在已知为凝血酶原酶复合体的亚单位组合中催化凝血酶原向凝血酶转化的能力。有关Xa因子活性所用的术语“抑制”包括Xa因子活性的直接和间接抑制。Xa因子活性的直接抑制例如可以通过式I化合物与Xa因子或凝血酶原酶的结合而实现，以防止凝血酶原与凝血酶原酶复合体活性位点的结合。Xa因子活性的间接抑制例如可以通过本发明化合物与可溶性Xa因子结合而实现，以防止它组合成为凝血酶原酶复合体。本文所用的术语“特异性”用在有关Xa因子活性的抑制时，指式I化合物能够抑制Xa因子的活性，而基本上不抑制其它指定蛋白酶的活性，包括凝血酶(使用相同浓度的抑制剂)。这样的蛋白酶参与凝血和纤维蛋白溶解级联。
Xa因子活性的抑制或通过这样的抑制所产生的效果可以发生在体内，即在个体内。本文所用的术语“个体”指脊椎动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、狗、猪、猴、尤其是人，在这些动物内Xa因子参与凝血级联。它也可以发生在个体体外，例如在体外循环中或者在个体血样的处理中，一般是在体外。式I化合物的体外用途例如用作科学或分析研究中的生物化学工具，或者用于体外诊断。式I化合物可以有利地用作抗凝剂，能够通过与血样接触而防止凝固。例如，有效量的式I化合物能够通过与新鲜抽取的血样接触而防止血样凝固。
本文所用的术语“有效量”在这一点上指在所需程度上抑制Xa因子活性的式I化合物的量。技术人员将认识到，本发明化合物的有效量可以利用本文所公开的方法或本领域已知的其它方法加以测定。
鉴于所公开的式I化合物的应用，技术人员还将认识到，诸如肝素等试剂可以用本发明化合物代替。式I化合物的这样一种用途例如可以比其它抗凝剂节约成本。
在进一步的实施方式中，本发明提供抑制需要接受治疗的患者Xa因子的方法，包括将有效Xa因子抑制量的式I化合物对所述患者给药。本文所用的术语“患者”尤其指温血动物，包括哺乳动物，特别是人。当患者患有通过抑制Xa因子活性能够受到有益影响或者根据临床医师的预期通过抑制Xa因子活性而受到有益影响的疾病状态时，为抑制Xa因子而需要接受治疗。
鉴定为抑制Xa因子而需要接受治疗的患者在本领域技术人员的能力和知识范围内。本领域的临床医师利用临床试验，体格检查和病历/家族史，能容易地鉴定需要接受这样的治疗的患者。
由于式I化合物能够抑制Xa因子的活性，因此这样的化合物能够用于减少或抑制个体内血液凝固。因此，本发明进一步提供减少或抑制个体、尤其是需要接受治疗的患者体内血块形成的方法，该方法将治疗学上有效量的式I化合物给药。
涉及个体内类似于抑制或减少血液凝固的效果的产生的治疗学上的有效量或式I化合物的有效Xa因子抑制量是指，为了达到或维持所需效果或在所需程度上抑制个体内Xa因子活性而对个体给药的式I化合物的量或剂量。这样一种待给药的有效量或剂量必须根据个体的具体情况加以调整。利用常规工艺，使用本文所公开的方法或本领域已知的其它方法，并观察在相似情况下所得到的结果，这是可易于确定。在确定有效剂量时，要考虑大量因素，包括但不限于患者的种类；其体重、年龄和一般健康状况；所牵涉的具体疾病；疾病的程度或深浅或严重性；各患者的反应；所给药的特定化合物；给药方式；所给药的药物制剂的生物利用度特征；所选择的给药方案；和并行药物治疗的使用。利用医学领域熟知的临床方法可以确立适当的剂量。
一般来说，鉴于上述因素，显然，式I化合物的有效Xa因子抑制量或治疗学上的有效量将各不相同，并且可以在广泛的范围内变化。通常，有效量将从约0.01毫克/千克体重/天(mg/kg/天)至约20mg/kg/天不等。优选的每日剂量从约0.1mg/kg至约10mg/kg。这些数据涉及体重约75kg的人。特别是当以相对大量给药时，可取的是将每日剂量分成若干次，例如2、3或4次小剂量给药。
式I化合物可以对个体给药，用于各种临床疾患的治疗，例如包括心血管疾病或例如与感染或手术有关的并发症的治疗和预防。心血管疾病的实例包括再狭窄，例如血管成形术后再狭窄，再闭塞的预防，冠状动脉搭桥手术后疾患，动脉、静脉与微循环的疾病状态，心肌梗塞，心绞痛，血栓栓塞疾病，血栓形成，栓塞，成人呼吸窘迫综合征，多器官衰竭，中风或播散性血管内凝血疾病。与手术有关的并发症实例例如包括深静脉与近侧静脉血栓形成，它们可能发生在手术之后。因此，本发明化合物可用作药剂，用于减少或抑制所不需要的个体凝血或血液凝固。
在上述方法中可以采用式I化合物、它们的生理学上可接受的盐和其它合适的衍生物作为药剂或药物，单独地或者彼此混合或者以药物组合物的形式，该组合物包含有效量的至少一种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或另一种合适的衍生物作为活性成分，它与一种或多种药学上可接受的载体物质和辅助物质混合或缔合。
在对患者进行治疗时，单独的式I化合物或包含它们的药物组合物可以以任意形式或方式给药，使式I化合物在有效量下是生物可利用的，包括口服和肠胃外途径。例如，它们可以口服、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠给药等。口服给药一般是优选的，但是根据具体情况，其它给药方式也可能是可取的，例如在疾病的急性阶段，借助注射或输注的静脉内给药。制剂领域技术人员能够易于选择适当的给药形式和方式，这取决于所治疗的疾病状态、疾病的阶段和其它相关的环境。
包含式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或另一种合适的衍生物的药物组合物或药剂可以这样制备，将式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐和/或其它合适的衍生物与药学上可接受的载体物质和辅助物质混合，其比例和本性通过所选择的给药途径和标准药学实践加以确定。药物组合物或药剂是按照药学领域熟知的方式制备的。药物组合物一般将含有有效量的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或另一种合适的衍生物，以及适量载体，以便包含适合于对个体给药的剂量。药物组合物可以适合于口服或肠胃外用途，对患者给药的剂型例如片剂、胶囊剂、栓剂、溶液、悬浮液、软膏剂、酊剂、鼻用喷雾剂、气雾剂混合物、植入物、药棒、微囊剂等。因此，连同所要求保护的化合物，本发明提供有用的药物组合物或药剂，它们用于抑制个体的Xa因子活性和血液凝固。
本发明进一步涵盖包含至少一种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或另一种合适的衍生物的药物组合物或药剂的制备方法，以及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或另一种合适的衍生物在药剂制备中的用途，尤其是用于上述疾病治疗或预防的药剂。
药学上可接受的载体和辅助物质指的是这样的物质或组合物，按照有关管理机构的测定，它们对个体是无毒的或者具有可接受的毒性。载体物质或赋形剂可以是固体、半固体或液体原料，它能够充当活性成分的载体或介质。本文所用的术语“药学上可接受的载体”涵盖任意标准药物载体，例如液体载体，例如磷酸盐缓冲盐水、水，乳剂，例如油/水或水/油乳剂，或固体或半固体载体，例如乳糖、玉米淀粉、脂肪、蜡等。合适的药物载体及其制剂是本领域熟知的，例如描述在Martin的《Remington药物科学》第15版(MackPublishing Co.，Easton1975)中，引用在此作为参考文献，其中还涉及其它方面的成分和药物组合物的制备。
辅助物质的实例是填充剂、崩解剂、粘合剂、滑动剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、染剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、增溶剂、达到缓释效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂、抗氧化剂等。
出于口服给药的目的，式I化合物可以与赋形剂或惰性稀释剂或食用载体结合，所用剂型例如片剂、膜衣片、包衣片、丸剂、锭剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液、悬浮液、乳剂、酏剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖剂等，或者它们可以包封在明胶胶囊内。用于口服给药的药物组合物可以因特定剂型而异。通常，它们含有至少1％的式I活性成分，可以适宜含有高达约90％的重量单位。优选地，式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐和/或其它合适的衍生物的含量为约4至约70重量％。组合物中的活性成分含量应能得到适合于给药的单位剂型。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等例如还可以含有一种或多种下列载体和辅助物质粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotex；滑动剂，例如胶体二氧化硅；和甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。当剂型是胶囊时，除了上述类型原料以外，还可以含有液体载体，例如聚乙二醇或脂肪油。其它剂型可以含有其它各种改变剂型物理形状的原料，例如包衣。因此，片剂或丸剂可以用糖、虫胶或其它肠衣剂包衣。糖浆剂除了活性成分以外例如还可以含有蔗糖作为甜味剂，和某些防腐剂、染料、着色剂和矫味剂。
出于肠胃外给药的目的，式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其它合适的衍生物可以结合在溶液或悬浮液中。溶液或悬浮液例如还可以包括一种或多种下列载体和辅助物质无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；毒性调节剂，例如氯化钠或葡萄糖。式I化合物在肠胃外给药制剂中的含量可以是各不相同的。通常，它们含有至少0.1重量％的式I化合物。优选地，式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其它合适的衍生物的含量从约O.1％至50％。肠胃外制剂可以封装在安瓿、一次性注射器、由玻璃或塑料制成的多剂小瓶或输液瓶内。适合于微囊剂、植入物和药棒的赋形剂例如乙醇酸和乳酸的混合聚合物。
用于制备各种药物组合物的原料应当是药学纯的，并且在所用量下是无毒的。
除了一种或多种式I化合物和/或其一种或多种生理学上可接受的盐和/或其一种或多种其它合适的衍生物作为活性化合物以外，根据本发明的药物组合物还可以含有一种或多种其它药理学上的活性化合物。
在另一种更一般化的实施方式中，本发明提供组合物，包含至少一种式I化合物和/或其盐和/或其另一种合适的衍生物，与一种或多种惰性载体混合或缔合。这些组合物例如可用作测定标准、进行散装装运的适宜手段或药物组合物。式I化合物的可测定量是易被本领域技术人员熟知和领会的标准测定操作和工艺所测量的量。式I化合物的可测定量一般将从约O.001％至约90％不等，以组合物重量计。惰性载体可以是任何不会降解式I化合物或者与之共价反应的原料。合适的惰性载体实例是水；含水悬浮液，例如一般用在高效液相色谱(HPLC)分析中的那些；有机溶剂，例如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；和药学上可接受的载体和辅助物质。
式I化合物还可以在其它化合物的制备中用作原料或化学中间体，尤其是在其它药理学上的活性化合物的制备中。下面给出本发明化合物向其它本发明化合物转化的实例。关于这种用途，除了式I化合物和它们的生理学上可接受的盐以外，不适合或不太适合用作药物的式I化合物的其它盐也可以是有用的。因此，本发明也涉及一般作为化学中间体的式I化合物和它们的盐，尤其是在药理学上的活性化合物的制备中作为中间体。
下列试验能够用于研究本发明化合物作为Xa因子抑制剂的药理学活性，并阐述其应用。
试验1所选择的纯化凝血酶和其它丝氨酸蛋白酶的体外抑制作用式I化合物抑制Xa因子、凝血酶、纤溶酶、弹性蛋白酶和胰蛋白酶的能力可以通过测定抑制50％酶活性的式I化合物浓度(IC50)加以评估。在显色测定中使用纯化酶。为了测定抑制常数，利用下式校正与底物竞争的IC50值Ki＝IC50×(1/{1＋((底物浓度)/底物Km)})其中Km是Michaeli s-Menten常数(Y.-C.Chen和W.H.Prusoff《生物化学与药理学》223099-3018(1973)，引用在此作为参考文献)。
a、Xa因子测定该测定采用TBS-PEG缓冲液(50mM Tris-Cl，pH7.8，200mMNaCl，0.05％(w/v)PEG-8000，0.02％(w/v)NaN3)。IC50是这样测定的，在Costar半区微量滴定板的适当小孔内加入25μl人Xa因子(Enzyme Research Laboratories，Inc.；South Bend，IN)的TBS-PEG溶液；40μl 10％(v/v)DMSO的TBS-PEG溶液(不受抑制的对照)或用10％(v/v)DMSO稀释的不同浓度供试化合物的TBS-PEG溶液；和底物S-2765(N-苄氧基羰基-D-Arg-Gly-L-Arg-对硝基酰苯胺；Kabi Pharmacia，Inc.；Franklin OH)的TBS-PEG溶液。
测定是这样进行的，预培养式I化合物加酶10分钟，然后加入底物开始测定，最终体积为100μl。显色底物水解的最初速率是这样测量的，在时程的直线部分(通常为加入底物后1.5分钟)，在25℃下利用Bio-tek Instruments动力平板读数器(CeresUV900HDi)测量405nm下的吸光度变化。相对水解速率(相对于不受抑制的对照而言)对式I化合物浓度的对数作图后，由线性回归预测导致底物水解速率降低50％的抑制剂浓度。酶的浓度为0.5nM，底物浓度为140μM。
b、凝血酶测定该测定采用TBS-PEG缓冲液。IC50的测定方法同上Xa因子测定，但是底物是S-2366(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-对硝基酰苯胺；Kabi)，酶是人凝血酶(Enzyme Research Laboratories，Inc.；South Bend IN)。酶的浓度为175μM。
c、纤溶酶测定该测定采用TBS-PEG缓冲液。IC50的测定方法同上Xa因子测定，但是底物是S-2251((D)-Val-L-Leu-L-Lys-对硝基酰苯胺；Kabi)，酶是人纤溶酶(Kabi)。酶的浓度为5nM，底物浓度为300μM。
d、胰蛋白酶测定该测定采用含有10mM CaCl2的TBS-PEG缓冲液。IC50的测定方法同上Xa因子测定，但是底物是BAPNA(苯甲酰基-L-Arg-对硝基酰苯胺；Sigma Chemical Co.；St.Louis MO)，酶是牛胰蛋白酶(XIII型，用TPCK处理过，Sigma)。酶的浓度为50nM，底物浓度为300μM。
e、弹性蛋白酶测定该测定采用Tris-Cl，pH7.4，300mM NaCl，2％(v/v)N-甲基-吡咯烷酮，0.01％(w/v)NaN3缓冲液。IC50的测定方法同上Xa因子测定，但是底物是琥珀酰-Ala-Ala-Ala-对硝基酰苯胺(Calbiochem-Nova Biochem Corp.；San Diego CA)，酶是人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(Athens Research and Technology，Inc.；Athens GA)。酶的浓度为75nM，底物浓度为600μM。对照化合物是“TENSTOP”(N-α-甲苯磺酰-Gly-对脒基苯丙氨酸甲酯；AmericanDiagnostica Inc.；Greenwish CT)，它是可逆性Xa因子抑制剂(Stuerzebecher等《血栓形成研究》54245-252(1989)；Hauptmann等《血栓形成与止血(Thromb.Haem.)》63220-223(1990)，各引用在此作为参考文献)。
试验2测定对凝血的抑制作用式I化合物的有效性可以通过采用所收集的人供体血浆的体外凝血酶原时间(PT)测定加以评估。还可以使用来自体内的测定，其中在式I化合物对大鼠或兔静脉内(iv)给药或者对大鼠十二指肠内(id)给药后不同时间收集血浆，利用PT测定进行分析，以测定血浆半衰期。PT测定是由凝血激酶的稀释引发的，选择一定的稀释比例以获得延长的和高度可再现的凝血终点，如下所述称为“稀释PT测定”。不同化合物的有效性还可以利用血栓形成的体内大鼠动静脉旁路模型加以测定。
a、体外稀释凝血酶原时间测定将100μl预温热(37℃)的所收集的人血小板贫乏血浆(PPP)加入到fibrometer杯(Baxter Diagnostics.，Inc.；McGaw Park IL)内。加入50μl不同浓度的式I化合物的含钙TBS-BSA(50mM Tris-Cl，100mM NaCl，0.1％(w/v)牛血清白蛋白，20mM CaCl2)溶液。在对照实验中，加入含钙但不含式I供试化合物的TBS-BSA，用于测量不受抑制的凝血时间。将150μl稀释过的预温热的含钙兔凝血激酶(Baxter)加入到fibrometer杯内，开始fibrometer计时。在处理化合物之前得到兔凝血激酶稀释曲线，用于选择凝血激酶稀释比，使不受抑制的对照的PT时间大约为30秒。从稀释曲线时间计算用供试化合物产生50％凝血抑制的实验浓度(EC50)。
或者，稀释凝血酶原时间测定是在InstrumentationLaboratories(IL)ACL3000-plus自动凝血仪(IL，Milan，意大利)上利用“研究”模式进行。稀释凝血激酶，直到凝固时间达到30-35秒为止。该凝固时间取作100％活性。通过稀释过的凝血激酶试剂(兔脑IL-牌凝血激酶)的系列2-倍稀释建立标准用校准曲线。在测定期间，将50μl样本(通过离心分离的血浆)与100μl凝血激酶试剂混合，经过169秒读取浊度。利用仪器计算光散射的最大改变率，由此测定凝血时间。抑制作用表示为与校准曲线对比测定的活性百分率。
b、来自体内的稀释凝血酶原时间测定按照经过批准的方案，将式I供试化合物通过尾静脉(大鼠)或耳静脉(兔)进行iv给药。在式I供试化合物给药后按一定间隔从插套管的颈动脉(大鼠)或耳动脉(兔)取0.5ml血样。离心得到PPP后，立即在冰冷或冷冻条件下保存血浆。
关于稀释凝血酶原时间测定，将血浆预温热，如上所述进行测定。从适用每一系列样本的凝血激酶稀释曲线计算抑制百分率，用于测定血浆中剩余最初抗凝活性的大约50％时的时间(T1/2)。
还可以采用十二指肠内给药方案将式I供试化合物对大鼠给药。按照经过批准的方案，将重约300g的雄性Sprague-Dawley大鼠皮下用氯胺酮/甲苯噻嗪的组合麻醉。向右颈动脉插套管，用于取血样。进行剖腹术，向十二指肠插球顶针，系好，以确保缝合处远离插入点。在邻近插入点处另系一条带子，以防止胃容物漏出。缝合对防止化合物到达插入部位的有效性通过在每次实验结束时的压力试验加以测试。插入点距离十二指肠-胃接合处大约4cm。将化合物溶于1ml生理盐水给药。在式I供试化合物给药之前和给药后15、30、60、90和120分钟时抽取0.7ml血样。离心分离血浆，利用稀释凝血酶原时间测定法测定对凝血的抑制作用。
表1.以重量计30％a.e.草甘膦一价盐溶液的比重(20/18.6℃)
因此20℃下1升30％重量a.e.草甘膦钾盐溶液含有约376克草甘膦a.e./l，而20℃下1升30％重量a.e.草甘膦IPA盐溶液含有约347克草甘膦a.e./l。换句话说，在相同的a.e.重量浓度情况下，每升钾盐溶液多提供约8％草甘膦a.e.。
类似的，20℃下1升30％重量a.e.草甘膦MEA盐溶液含有约371克草甘膦a.e./l。因此在相同的a.e.重量浓度情况下，每升MEA盐溶液比IPA盐溶液多提供约7％的草甘膦a.e.。
不管使用钾盐还是MEA盐，水溶液中最小使用浓度约为30％重量a.e.并优选约40％重量a.e.。
20℃下根据溶解度范围确定的最大浓度，当使用钾盐时约为44％重量a.e.；当使用MEA盐时约为47％重量a.e.。
当溶液不额外含有表面活性剂和/或溶液没有被指定用于制备浓缩的含表面活性剂的制剂时，草甘膦钾盐溶液的储藏和运输系统特别实用。因为发现很少的农学上适用量的表面活性剂类型可与草甘膦钾盐的高浓缩液相容。
然而，用MEA盐的草甘膦除草剂的储藏和运输系统对没有表面活性剂和含表面活性剂溶液都非常适用。含表面活性剂溶液中，草甘膦的最
实施例下列实施例介绍式I化合物的典型合成法。这些实施例不言而喻的是仅供举例说明，无论如何也无意于限制本发明的范围。实施例化合物通过质谱(MS)和/或NMR光谱和/或熔点加以表征。
实施例12-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸苯乙基-酰胺乙酸盐，弱极性非对映异构混合物，和2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸苯乙基-酰胺乙酸盐，强极性非对映异构混合物a)环己基-乙酰氯将环己基-乙酸(288ml，2.04mol)和亚硫酰氯(306ml，4.19mol)在1000ml烧瓶内搅拌，烧瓶装有回流冷凝器、CaCl2干燥管、温度计、加热套和磁力搅拌器。反应溶液在搅拌下加热至50℃(有气体放出)。在50℃下14.5小时后，反应混合物进一步加热至轻微回流90分钟，然后冷却至室温。在减压下除去过量亚硫酰氯。残余液体经过真空蒸馏，得到环己基-乙酰氯(250.92g，77％)，为淡黄色液体。bp60℃/5mmHg；MS m/z161(M＋H)+b)环己基-乙酸叔丁酯向5℃的二甲基苯胺(320ml，2.54mol)的叔丁醇(480ml)溶液中历时30分钟滴加环己基-乙酰氯(250.9g，1.56mol)的二氯甲烷(320ml)溶液。加入结束时，加料漏斗用二氯甲烷(80ml)清洗。反应混合物在5℃下搅拌90分钟，然后温热至室温。在室温下15小时后，反应溶液加热至回流6小时，然后冷却至5℃。冷的反应混合物用6N氯化氢(640ml)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用1N氯化氢(860ml)、水(2×860ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×860ml)和盐水(860ml)洗涤。有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩(室温/20mmHg)。剩余液体蒸馏，得到所需产物，为黄色的油(259.32g，84％)。bp70-75℃/0.6mmHg；MS m/z199(M＋H)+
c)3-(4-氰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酸叔丁酯在氮气、搅拌下，将正丁基锂(1.6M己烷溶液；40.6ml，64.9mmol)和二异丙胺(9.1ml，64.9mmol)按顺序加入到-78℃的四氢呋喃(90ml)中。二异丙基氨化锂溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后温热至0℃。二异丙基氨化锂溶液冷却至-78℃，在搅拌下，将环己基-乙酸叔丁酯(12.8g，64.5mmol)历时10分钟滴加到-70℃的二异丙基氨化锂溶液中。经过15分钟生成烯醇盐。所生成的酯烯醇盐用4-氰基苄基溴(12.5g，64mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15.9ml，132mmol)处理。反应混合物在-70℃下搅拌2小时，然后历时20.5小时温热至室温。蒸发溶剂(30℃/20mmHg)得到油，使其在乙酸乙酯与水的混合物之间分配。含水层用乙酸乙酯萃取，合并后的有机相用饱和含水氯化铵、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在旋转蒸发器上浓缩(30℃/20mmHg)。残余物的真空蒸馏得到所需产物(13.69g，68％)，为黄色的油。bp160℃/0.60mmHg；MS m/z314(M＋H)+d)3-(4-氰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酸在室温、搅拌下，向3-(4-氰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酸叔丁酯(8.2g，26.2mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入三氟乙酸(14.1ml，183.0mmol)。注意到继发有轻微的气体放出。69小时后，在减压下蒸发溶剂和过量三氟乙酸。将固体溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发至干。将粗产物溶于甲醇，用脱色碳处理，通过硅藻土过滤，浓缩。所得固体从甲苯中重结晶，得到所需产物，为灰白色粉末(6.83g，58％)。mp115-117℃；MS m/z258(M＋H)+e)[3-(4-氰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-(S)-环己基-乙酸甲酯将3-(4-氰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酸(8.8g，34.2mmol，如实施例1d所述制备)、(S)-氨基-环己基-乙酸甲酯(6.27g，36.6mmol)、二异丙基乙胺(6.8ml，40.0mmol)、3-羟基-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮(1.40g，8.6mmol)和二甲基甲酰胺(200ml)的溶液冷却至10℃。历时3小时滴加二环己基-碳二亚胺(8.26g，40.0mmol)的甲苯(8ml)溶液，反应混合物搅拌36小时。吸出所沉淀的脲，滤液在真空中蒸发。从正庚烷/异丙醇中结晶，得到10.68g所需产物，含有1，3-二环己基-脲。粗物质在使用时无需进一步纯化。MS m/z411(M＋H)+f)(S)-环己基-{2-(R，S)-环己基-3-[4-(N-羟基氨甲酰亚氨酰基)-苯基]-丙酰氨基}-乙酸甲酯将[3-(4-氰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-(S)-环己基-乙酸甲酯(10.68g)与羟胺(4.3g，0.13mol)的乙醇(150ml)悬浮液加热至回流4小时。反应混合物冷却至室温，在真空中蒸发，溶于乙醇，倒入冰水中。吸滤收集沉淀，在50℃真空中干燥，得到4.74g粗产物，在用于下面的步骤时无需进一步纯化。MS m/z444(M＋H)+g)[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-(S)-环己基-乙酸甲酯乙酸盐将(S)-环己基-{2-(R，S)-环己基-3-[4-(N-羟基氨甲酰亚氨酰基)-苯基]-丙酰氨基}-乙酸甲酯(5.52g，含有1.5g 1，3-二环己基-脲，9.06mmol)溶于乙酸(50ml)。加入钯/炭(10％，100mg)后，向反应混合物中通入氢，在室温下达2小时，在50℃下达15小时。滤出催化剂，用水洗涤。向滤液中加入水，导致沉淀产生，滤出，干燥，得到1.5g 1，3-二环己基-脲。滤液蒸发，得到所需产物，在用于下面的步骤时无需进一步纯化。MS m/z428.3(M＋H)+h)[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-(S)-环己基-乙酸盐酸盐在1小时内，将[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-(S)-环己基-乙酸甲酯乙酸盐溶于盐酸(100ml)、水(100ml)与乙酸(50ml)的混合物。在室温下搅拌15小时、在50℃下搅拌8小时后，混合物蒸发，加入水后冷冻干燥，得到所需产物的非对映异构混合物(2.7g，步骤g和h收率72％)。MS m/z414.3(M＋H)+使用正丁醇(17)∶冰乙酸(1)∶水(2)作为洗脱剂，经过SephadexLH20纯化，可以得到纯的(强与弱极性)非对映异构体。
i)2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸苯乙基-酰胺乙酸盐在4℃下，将TOTU(48mg，0.14mmol)加入到[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-(S)-环己基-乙酸盐酸盐(60mg，0.14mmol)、(S)-2-氨基-5-胍基-戊酸苯乙基-酰胺二盐酸盐(5lmg，0.14mmol)与N-乙基吗啉(56μl，0.42mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。混合物在22℃下搅拌15小时。蒸发溶剂，残余物经过柱色谱纯化(Sephadex LH20，正丁醇/乙酸/水17∶1∶2)，得到两种立体异构产物的混合物。
强极性非对映异构混合物41mg MS m/z673.6(M＋H)+弱极性非对映异构混合物21mg MS m/z673.6(M＋H)+总收率57％实施例22-(S)-(2-{[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰基]-环己基甲基-氨基}-乙酰氨基)-5-胍基-戊酰胺乙酸盐盐酸盐a){[3-(4-氰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰基]-环己基甲基-氨基}-乙酸叔丁酯在-15℃下，向3-(4-氰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酸(5g，19.43mmol)与(环己基甲基-氨基)-乙酸叔丁酯(4.42g，19.43mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入TOTU(7.01g，21.37mmol)和二异丙基乙胺(2.51g，19.43mmol)。混合物搅拌1小时，然后温热至室温。蒸发后，残余物用碳酸氢钠溶液处理，用乙酸乙酯萃取。有机层蒸发，得到10g粗产物，在用于下面的步骤时无需进一步纯化。MS m/z467.4(M＋H)+
b)({2-(R，S)-环己基-3-[4-(N-羟基氨甲酰亚氨酰基)-苯基]-丙酰基}-环己基甲基-氨基)-乙酸在室温下，将{[3-(4-氰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰基]-环己基甲基-氨基}-乙酸叔丁酯(2.0g，4.29mmol)、盐酸羟胺(0.89g，12.87mmol)和三乙胺(1.3g，12.87mmol)在异丙醇(80ml)中搅拌24小时。蒸发后，残余物用硫酸氢钾溶液处理，用二氯甲烷萃取。有机层干燥，蒸发。收率1.52g(80％)，MS m/z444.3(M＋H)+c){[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰基]-环己基甲基-氨基}-乙酸将({2-(R，S)-环己基-3-[4-(N-羟基氨甲酰亚氨酰基)-苯基]-丙酰基}-环己基甲基-氨基)-乙酸(1.5g，3.38mmol)溶于乙酸(40ml)。加入钯/炭(10％，100mg)后，在50℃下向反应混合物中通入氢达8小时。滤出催化剂，用乙酸洗涤。蒸发滤液，将残余物溶于水，冷冻干燥，经过Sephadex LH20色谱纯化，采用正丁醇(17)∶冰乙酸(1)∶水(2)作为洗脱剂。合并纯的级分。蒸发溶剂，将残余物溶于水，水溶液冷冻干燥。收率190mg(13％)，MS m/z428.4(M＋H)+d)2-(S)-(2-{[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰基]-环己基甲基-氨基}-乙酰氨基)-5-胍基-戊酰胺乙酸盐盐酸盐在-15℃下，向{[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰基]-环己基甲基-氨基}-乙酸(50mg，0.12mmol)与2-(S)-氨基-5-胍基-戊酰胺二盐酸盐(30mg，0.12mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入TOTU(44mg，0.13mmol)和N-乙基吗啉(40μl，0.32mmol)。混合物搅拌1小时，然后温热至室温。蒸发后，残余物用碳酸氢钠溶液处理，用乙酸乙酯萃取。含水层蒸发，经过SephadexLH20色谱纯化，采用正丁醇(17)∶冰乙酸(1)∶水(2)作为洗脱剂。合并纯的级分。蒸发溶剂，将残余物溶于水，水溶液冷冻干燥。收率12mg(15％)，MS m/z292.4(M＋2H)2+
实施例32-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺乙酸盐，强极性非对映异构体在0℃下，向[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-(S)-环己基-乙酸(41mg，0.1mmol，弱极性非对映异构体，实施例1h)与2-(S)-氨基-5-胍基-戊酰胺二盐酸盐(24.6mg，0.1mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入HATU(39mg，0.1mmol)和可力丁(24.2mg，0.2mmol)。混合物搅拌1小时，然后温热至室温。蒸发后，残余物经过Sephadex LH20色谱纯化，采用正丁醇(17)∶冰乙酸(1)∶水(2)作为洗脱剂。合并纯的级分。蒸发溶剂，将残余物溶于水，水溶液冷冻干燥。收率50mg(74％)，MS m/z569.5(M＋H)+，285.4(M＋2H)2+实施例42-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺乙酸盐，弱极性非对映异构体如实施例3所述，从(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-环己基-乙酸(弱极性非对映异构体，实施例1h)、2-(S)-氨基-5-胍基-戊酰胺二盐酸盐、HATU和可力丁的二甲基甲酰胺溶液制备2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺乙酸盐，弱极性非对映异构体，得到46％所需产物。MS m/z569.5(M＋H)+，285.4(M＋2H)2+实施例52-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯，弱极性非对映异构体如实施例3所述，从(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-环己基-乙酸(弱极性非对映异构体，实施例1h)、2-(S)-氨基-5-胍基-戊酸乙酯二盐酸盐、HATU和可力丁的二甲基甲酰胺溶液制备2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯，弱极性非对映异构体，得到60％所需产物。MS m/z598.5((M＋H)+，2％)，299.9((M＋2H)2+，100％)实施例62-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸盐酸盐，弱极性非对映异构体将2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯盐酸盐(6mg，8.07μmol，弱极性非对映异构体，实施例5)溶于4N盐酸(1ml)，在室温下搅拌4小时。加入水，反应混合物冷冻干燥，得到5mg(定量收率)所需产物。MS m/z570.5((M＋H)+，1％)，285.9((M＋2H)2+，100％)实施例73-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-N-{(S)-环己基-[2-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丙酰胺盐酸盐，弱极性非对映异构体如实施例3所述，从(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-环己基-乙酸(弱极性非对映异构体，实施例1h)、3-(2-氨基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮盐酸盐、HATU和丁力丁的二甲基甲酰胺溶液制备3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-N-{(S)-环己基-[2-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丙酰胺盐酸盐，弱极性非对映异构体，得到4％所需产物。MSm/z539.5(M＋H)+实施例83-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-N-{(S)-环己基-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-丙酰胺乙酸盐，弱极性非对映异构体在0℃下，向(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-环己基-乙酸(50mg，0.12mmol，弱极性非对映异构体，实施例1h)与4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(26mg，0.12mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入HATU(50mg，0.13mmol)和可力丁(16mg，0.13mmol)。混合物搅拌1小时，然后温热至室温。混合物蒸发，用2ml三氟乙酸(含有10％水)处理2小时。蒸发后，残余物经过Sephadex LH20色谱纯化，采用正丁醇(17)∶冰乙酸(1)∶水(2)作为洗脱剂。合并纯的级分。蒸发溶剂，将残余物溶于水，水溶液冷冻干燥。收率45mg(59％)，MS m/z510.5(M＋H)+，255.8(M＋2H)2+实施例9在固相上合成芳基链烷酰基基衍生物的通用方法通用的固相肽合成法用于制备很多本发明化合物。这样的方法例如由Steward和Young所述(《固相肽合成》Freeman and Co.，SanFrancisco，1969，引用在此作为参考文献)。
除非另有指示，化合物是在用1％二乙烯基苯交联的聚苯乙烯树脂上合成的。将酸敏感性连接剂(Rink连接剂)偶联到固体载体上(Rink《四面体快报》283787(1987)；Sieber《四面体快报》282107(1987)，各自引用在此作为参考)。所有化合物都是在建在房间内的半自动肽合成仪上合成的。Boc与Fmoc保护的L-与D-氨基酸衍生物来自不同商业来源，象Advanced ChemTech(Louisville，KY 40228-9973，USA)、Bachem(King of Prussia，PA 19406，USA)和PerSeptive Biosystems(Framingham，MA 01701，USA)。
式I化合物的合成按照经典的Fmoc法进行(E.Atherton和R.C.Sheppard《固相肽合成实践方法》IRL Press，Oxford，England，1989)，使用DICI和HOBt作为活化试剂。所有偶联反应都是在室温下、在二甲基甲酰胺或二甲基甲酰胺∶二氯甲烷(1∶1混合物)中进行40分钟。偶联的完成通过茚三酮试验监测，如Kaiser所述(Kaiser等《生物化学年鉴》34595(1970))，引用在此作为参考文献。当第一次偶联不完全时，进行第二次(双重)偶联。
在树脂上完成肽的装配之后，最后进行Fmoc去保护，然后是正常的洗涤循环，在302nm下测定由去保护所释放的Fmoc基团的量。然后，通过DICI/HOBt操作类似地偶联乙酸衍生物。反应结束后的树脂连续用二氯甲烷、二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥，用于下面的步骤。
偕胺肟的固相合成通用操作是，在三乙胺、吡啶与二甲基甲酰胺的1∶1∶1(体积)混合物的存在下，将含有腈的物质的(来自上面步骤的)树脂与20-40当量盐酸羟胺混合。悬浮液通常用超声处理约30秒，在室温下摇动12-24小时。腈到偕胺肟的转化完成通过FT-IR(KBr盘)监测，寻找在2225cm-1下-CN吸收的消失，或者通过裂解少量树脂样本监测，采用三氟乙酸∶H2O(95∶5)或K试剂(见下)，并用HPLC/ESMS测定分子量。反应结束后的树脂用二甲基甲酰胺、含10％H2O的二甲基甲酰胺、乙醇、二氯甲烷洗涤，在真空中干燥，然后用于下面的步骤。
脒的固相合成据报道有若干方法用于含脒化合物的合成(参见P.J.Dunn(1995)《综合有机官能团转化脒和N-取代的脒》Vol.5，741-782(edts.Alan R.Katritzky，Otto Meth-Cohen&Charles W.Rees)，Pergamon，N.Y.，1995)。这些方法都不适合固相有机合成。这里，我们开发了适当的脒合成操作，即在可溶性催化剂DCRu的存在下，使用过量三乙基硅烷还原偕胺肟前体。发现在乙酸的存在下，加入三苯膦可促进还原，提高脒化合物收率。因此，本发明还涉及在固相上还原偕胺肟基为脒基的方法，即在溶剂中如二甲基甲酰胺中，在可溶性催化剂二氯四(三苯膦)钌(II)的存在下，可选地进一步在三苯膦和乙酸的存在下，使用过量三乙基硅烷。
在典型实验中，在塞住的反应容器内将干燥后的树脂加入到还原混合物中，后者由DCRu、三苯膦、乙酸、二甲基甲酰胺和三乙基硅烷组成。还原通常将在室温下进行12-24小时。在还原不完全的情况下再用一些三乙基硅烷，反应时间再延长4-8小时。反应结束后的拟肽树脂用二甲基甲酰胺、乙醇、二氯甲烷洗涤，悬浮在K试剂(King等《Int.J.Pept.Prot.Res.》36255-266(1990))混合物(5ml/g肽树脂)中，在室温下达180分钟。然后在无水二乙醚中过滤裂解混合物，离心分离固体沉淀，在真空中经固体KOH颗粒干燥，将固体物质溶于0.1％三氟乙酸水溶液与乙腈的1∶1混合物，冷冻干燥。
关于拟肽纯化，将冷冻干燥后的粗化合物样本溶于含有10％至50％乙腈的0.1％含水三氟乙酸混合物。化合物溶液通常经过与0.45μm尼龙“ACRODISC”13(Gelman Sciences；Ann Arbor MI)滤器连接的注射器过滤。将适当体积的经过过滤的拟肽溶液注射到半制备型C18柱中(Vydac Protein and Peptide C18，218TP1010；The Separation Group；Hesperia CA)。0.1％三氟乙酸缓冲液与乙腈(HPLC级)的梯度或等度混合物作为洗脱剂，其流速利用Beckman“SYSTEM GOLD”HPLC保持。通过230nm下的UV检测来监测拟肽的洗脱(Beckman，System Gold，可编程的溶剂模块126和可编程的检测模块166，受“SYSTEM GOLD”软件控制)。利用MS鉴别对应于每种非对映异构体的峰之后，收集化合物，冷冻干燥，进行生物学试验。MS是利用SCIEX API III＋仪器进行的。另外，NMR是利用General Electric仪器(300MHz)或Bruker Avance DPX300(300MHz)进行的。关于NMR，样本通常是在DMSO-d6或CDCl3(Aldrich)中测量的。
各化合物的典型合成总结在方案5中，下列实施例阐述实验细节。
实施例10
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺三氟乙酸盐a)3-(4-氰基-苯基)-N-[(S)-环己基-(1-(S)-{羰基氨基-(Rink-树脂)}-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰胺如实施例9所述，使用HOBt和DICI(各2eq.)，将Fmoc-去保护的Rink树脂偶联到2-(S)-(Fmoc-氨基)-4-(N，N’-双叔丁氧羰基-胍基)-丁酸(2eq.)上。Fmoc-去保护后，使用相同的偶联条件，将树脂与(S)-环己基-(Fmoc-氨基)-乙酸(2eq.)偶联。Fmoc-去保护后，在室温下，使用DICI/HOBt(各1.1eq.)，将干燥后的树脂(100mg，subs.0.65mmol/g)与3-(4-氰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酸(1.5eq.)在二甲基甲酰胺中偶联4小时。反应完成得到茚三酮试验的确认。树脂用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤，在真空中干燥2-3小时。
b)N-[(S)-环己基-(1-(S)-{羰基氨基-(Rink-树脂)}-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-3-[4-(N-羟基氨甲酰亚氨酰基)-苯基]-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰胺将来自步骤a的干燥树脂转移到带螺帽的20ml小瓶内，与盐酸羟胺(25eq.)混合。向反应小瓶内加入三乙胺、吡啶与二甲基甲酰胺(1∶1∶1)的混合物，小瓶密封，超声处理30秒。反应在室温下摇动过夜。如实施例9所述检查反应完成与否。反应结束后的树脂用于下面的步骤。
c)2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺三氟乙酸盐将DCRu与三苯膦的二甲基甲酰胺与冰乙酸溶液在50℃下加热10-15分钟，得到澄清的棕色溶液。反应小瓶冷却至室温，加入第二部分来自上步的干燥树脂，然后加入三乙基硅烷。小瓶在N2下密封，在室温下摇动12小时。裂解少量树脂，用HPLC/ESMS试验产物，以监测还原为脒完成与否。反应结束后的树脂用二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷洗涤，如实施例9所述进行处理。最终的化合物经过MS分析，得到分子量为563.3(计算值563.7)。
利用上述操作合成下列化合物
实施例164和1652-(3-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-丙酰胺盐酸盐，强极性非对映异构体(164)，和2-(3-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-丙酰胺盐酸盐，弱极性非对映异构体(165)a)2-(3-溴-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-丙酸在0℃氮气、搅拌下，将正丁基锂(40.33g，15％己烷溶液，94.4mmol)加入到四氢呋喃(140ml)中，然后加入2，2，6，6-四甲基哌啶(16ml，94.6mmol)。溶液冷却至-78℃，搅拌60分钟。在搅拌下，将(3-溴-苯基)-乙酸(9.68g，45mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液滴加到该溶液中。搅拌60分钟后，加入4-氰基-苄基溴(8.83g，45mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后历时20小时温热至室温。加入饱和氯化铵水溶液(200ml)、盐酸(6N，40ml)和乙酸乙酯(200ml)，分离有机层，用氯化铵溶液(3×200ml)和饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，用饱和碳酸钠水溶液萃取(2×200ml)。水溶液用硫酸氢钾酸化至pH3，固体过滤，用水洗涤，干燥。收率5.85g(39％)，MS m/z330(M＋H)+b)2-(3-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酸盐酸盐在-20℃至-40℃下，将2-(3-溴-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-丙酸(4.5g，13.6mmol)的乙醇(100ml)溶液用干燥氯化氢饱和2小时。混合物温热至室温，搅拌20小时。向溶液中通入氮气达3小时，溶液在20℃下蒸发。将残余物溶于二甲基甲酰胺(50ml)，用无水氨饱和2小时。溶液蒸发，20小时后用乙酸乙酯和乙醇处理。固体氯化铵过滤，溶液蒸发，再次用乙酸乙酯处理。分离油性残余物，得到2-(3-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酸乙酯盐酸盐。将该酯溶于盐酸(6N，20ml)与乙酸(20ml)，在室温下搅拌20小时，在50℃下搅拌48小时。溶液蒸发，冷冻干燥，得到3.7g(75％)所需产物。MS m/z347(M＋H)+c){[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-(S)-环己基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐在0℃下，向(S)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸(1.8g，7mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入HATU(2.9g，7.7mmol)和可力丁(0.93ml，7mmol)。混合物搅拌20分钟，加入4-氨基甲基-哌啶-1-甲脒盐酸盐(1.6g，7mmol)和可力丁(1.85ml，14mmol)。混合物搅拌1小时，然后温热至室温。蒸发后，残余物用乙酸乙酯和硫酸氢钠溶液处理，分离有机层，干燥，蒸发，得到3.65g产物，仍含有可力丁盐。
d)2-氨基-N-(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-(S)-环己基-乙酰胺盐酸盐将{[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-(S)-环己基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(3.64g粗物质)与含水三氟乙酸(90％)在室温下搅拌20小时，蒸发，溶于含水盐酸，冷冻干燥，得到2.69g(89％)所需产物，MS m/z296(M＋H)+，148(M＋2H)2+e)2-(3-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-(S)-环己基-甲基}-丙酰胺盐酸盐在0℃下，向2-(3-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酸盐酸盐(188mg，0.49mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入TOTU(164mg，0.5mmol)和N-乙基吗啉(127μl，1mmol)。混合物在0℃下搅拌30分钟，加入2-氨基-N-(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-(S)-环己基-乙酰胺盐酸盐(180mg，0.49mmol)，混合物然后温热至室温。蒸发后，残余物经过Sephadex LH20色谱纯化，采用正丁醇(17)∶冰乙酸(1)∶水(2)作为洗脱剂。合并纯的级分。蒸发溶剂，将残余物溶于水和盐酸，冷冻干燥。收率82mg强极性非对映异构体和71mg弱极性非对映异构体，MS(FAB)m/z624(M＋H)+利用实施例1至10和164与165所述操作合成下列化合物
实施例2232-(3-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体a)4-[(2-(S)-苄氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向(S)-苄氧基羰基氨基-环己基-乙酸(5.4g，18.66mmol)与4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g，18.66mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入HATU(7.09g，18.66mmol)和可力丁(2.46ml，18.66mmol)。混合物搅拌1小时，然后温热至室温。混合物蒸发，在乙酸乙酯与碳酸氢钠溶液之间分离。有机层用水溶液(pH4)洗涤，干燥，蒸发。将所得残余物溶于乙酸乙酯，用硫酸氢钾溶液洗涤，干燥，蒸发，得到所需产物。收率8.29g(91％)，MS m/z488.3(M＋H)+b)4-[(2-(S)-氨基-2-环己基-乙酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯乙酸盐将4-[(2-(S)-苄氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，10.25mmol)在乙醇(200ml)与乙酸(2ml)中氢化，使用钯/炭(10％)作为催化剂。除去溶剂，在水与乙酸乙酯之间分配。含水层蒸发，冷冻干燥，以定量收率得到所需产物。MS m/z354.3(M＋H)+c)2-(3-溴-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-丙酸在-78℃下，向正丁基锂(95ml，15％己烷溶液，147mmol)与2，2，6，6-四甲基哌啶(24.9ml，147mmol)的四氢呋喃(220ml)溶液中加入(3-溴-苯基)-乙酸(15.05g，70mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液。反应混合物在该温度下搅拌60分钟。然后加入4-溴甲基-苯甲腈(13.72g，70mmol)的四氢呋喃(160ml)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后温热至室温，用氯化铵溶液(240ml)、3N盐酸(50ml)和乙酸乙酯(300ml)终止反应。有机层用氯化铵溶液和盐水洗涤，干燥，在真空中蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，与甲基-叔丁基醚搅拌。吸出沉淀，在真空中干燥，得到19.0g所需产物(收率82％)。
d)4-({2-[2-(3-溴-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-丙酰氨基]-2-(S)-环己基-乙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在4℃下，将TOTU(1.59g，4.84mmol)加入到2-(3-溴-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-丙酸(1.6g，4.84mmol)、4-[(2-(S)-氨基-2-环己基-乙酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯乙酸盐(2.0g，4.84mmol)与N-乙基吗啉(1.2ml，9.68mmol)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液中。混合物在22℃下搅拌15小时，然后在真空中蒸发，与碳酸氢钠溶液搅拌。吸出所得沉淀，用水洗涤，在40℃真空中干燥，得到所需产物，在使用时无需进一步纯化。MS m/z665.2(M＋H)+e)2-(3-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-环己基-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-丙酰胺三氟乙酸盐在-10℃下，向4-({2-[2-(3-溴-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-丙酰氨基]-2-(S)-环己基-乙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.7g，5.56mmol)的无水乙醇(100ml)溶液中通入干燥氯化氢气体达1小时。溶液在室温下搅拌12小时，蒸发，用氨的无水二甲基甲酰胺(80ml)溶液处理。蒸发后，残余物经过Sephadex LH20纯化，采用正丁醇(17)∶冰乙酸(1)∶水(2)作为洗脱剂，再经过制备型HPLC纯化(HPLC条件Purospher(R)Star HP-18e(10μM)，乙腈/水＋1％TFA，10％至100％乙腈)。合并纯的级分，冷冻干燥，得到1.06g(24％)所需产物的弱极性非对映异构体。MS m/z582.3(M＋H)+f)2-(3-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体将2-(3-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-环己基-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-丙酰胺三氟乙酸盐(100mg，0.13mmol，弱极性非对映异构体)、乙酰亚胺酸乙酯(ethylacetimidate)盐酸盐(32mg，0.26mmol)与三乙胺(138μl，1.04mmol)的甲醇(40ml)溶液搅拌5天。在这五天期间，两次加入等量的三乙胺和乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐。反应混合物在真空中蒸发，经过制备型HPLC纯化(HPLC条件Purospher(R)Star HP-18e(10μM)，乙腈/水＋1％TFA，10％至100％乙腈)，得到70mg所需产物(收率63％)。MS m/z623.3(M＋H)+实施例224和2253-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，强极性非对映异构体，和3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体a)3-(4-氰基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸类似于实施例223c)的方法，用(3-三氟甲基-苯基)-乙酸代替(3-溴-苯基)-乙酸，制备标题化合物。收率64％，MS m/z320.1(M＋H)+b)(S)-{[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐如实施例223a)所述，使用(S)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸(10.1g，39.28mmol)、4-氨基甲基-哌啶-1-甲脒二盐酸盐(9.0g，39.28mmol)、HATU(14.9g，39.28mmol)和可力定(15.6ml，117.8mmol)的二甲基甲酰胺溶液制备标题化合物。
c)(S)-2-氨基-N-(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-环己基-乙酰胺三氟乙酸盐将(S)-{[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(20.0g，46.3mmol)的三氟乙酸(100ml)溶液在室温下搅拌12小时。反应混合物蒸发，残余物经过Sephadex LH20纯化，采用正丁醇(17)∶冰乙酸(1)∶水(2)作为洗脱剂。合并纯的级分，得到所需产物。MS m/z296.2(M＋H)+d)N-(S)-{[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-3-(4-氰基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐类似于实施例223d)所述操作，使用(S)-2-氨基-N-(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-环己基-乙酰胺三氟乙酸盐(214mg，0.4mmol)、3-(4-氰基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(128mg，0.4mmol)、TOTU(132mg，0.4mmol)和N-乙基吗啉(152μl，1.2mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液合成标题化合物，得到240mg(84％)所需产物。MS m/z597.4(M＋H)+e)3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐在-10℃下，向N-(S)-{[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-3-(4-氰基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐(235mg，0.33mmol)的无水乙醇(50ml)溶液中通入干燥氯化氢气体达1小时。溶液在室温下搅拌12小时，蒸发，用氨的无水二甲基甲酰胺溶液处理3天。蒸发后，残余物经过制备型HPLC纯化(HPLC条件Purospher(R)Star HP-18e(10μM)，乙腈/水＋1％TFA，10％至100％乙腈)。合并纯的级分。蒸发溶剂，将残余物溶于水，水溶液冷冻干燥，得到68mg(22％)所需产物的强极性非对映异构体和82mg(26％)所需产物的弱极性非对映异构体。两种非对映异构体的MS显示m/z614.4(M＋H)+，307.8(M＋2H)2+利用实施例1-10和223-225所述操作合成下列化合物
实施例258和2593-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体，和3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，强极性非对映异构体a)2-氨基-2-(S)-环己基-N-[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-乙酰胺三氟乙酸盐a1)(S)-{环己基-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐将4-[(2-(S)-苄氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.15g，14.66mmol，实施例223a))溶于三氟乙酸(90％水溶液，100ml)。反应混合物搅拌15小时，在真空中蒸发，得到7.1g所需产物(97％)。MS m/z388.4(M＋H)+a2)(S)-(环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐如实施例223f)所述，使用(S)-{环己基-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐(2.0g，3.98mmol)、乙酰亚胺酸乙酯(1.98g，16mmol，分两部分)与三乙胺(9ml，分两部分)的甲醇溶液合成标题化合物。粗物质经过制备型HPLC纯化(HPLC条件Purospher(R)Star HP-18e(10μM)，乙腈/水＋1％TFA，10％至100％乙腈)，得到所需产物。MS m/z429.4(M＋H)+a3)2-氨基-2-(S)-环己基-N-[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-乙酰胺三氟乙酸盐将(S)-(环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐(340mg，0.62mmol)在甲醇(50ml)与乙酸(3ml)中氢化，使用钯/炭(10％)作为催化剂。蒸发溶剂，将残余物溶于水，冷冻干燥，得到287mg所需产物(88％)。MS m/z295.4(M＋H)+b)3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酸盐b1)3-[4-(N-羟基氨甲酰亚氨酰基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸将3-(4-氰基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(3.05g，9.6mmol，实施例224/225a)、盐酸羟胺(4.0g，57.6mmol)与三乙胺(9.3ml，67.2mmol)的2-丙醇(100ml)溶液搅拌15小时。吸出反应混合物，在真空中蒸发。使残余物在水与乙酸乙酯之间分配。含水层用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钾溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥，蒸发，得到2.3g所需产物(68％)。MS m/z353.2(M＋H)+b2)3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酸盐将3-[4-(N-羟基氨甲酰亚氨酰基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(680mg，1.93mmol)在乙酸(50ml)中氢化，使用钯/炭(10％)作为催化剂。两天后，滤出催化剂，在真空中蒸发溶剂，得到500mg所需产物(65％)。MS m/z337.2(M＋H)+c)3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体，和3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，强极性非对映异构体类似于实施例223d)所述操作，使用2-氨基-2-(S)-环己基-N-[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-乙酰胺三氟乙酸盐(100mg，0.2mmol)、3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酸盐(80mg，0.2mmol)、TOTU(65mg，0.2mmol)与N-乙基吗啉(76μl，0.6mmol)的二甲基甲酰胺溶液合成标题化合物。粗物质经过制备型HPLC纯化(HPLC条件Purospher(R)Star HP-18e(10μM)，乙腈/水＋1％TFA，10％至100％乙腈)，得到两种非对映异构体。两种非对映异构体的MS显示m/z613.4(M＋H)+，307.4(M＋2H)2+利用实施例1-10、223-225和258-259所述操作合成下列化合物
实施例273
N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-[4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐a)3-[4-(N-羟基氨甲酰亚氨酰基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯将3-[4-(N-羟基氨甲酰亚氨酰基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(300mg，0.85mmol，实施例258/259b1))与草酰二氯(119mg，0.95mmol)的甲醇(10ml)溶液搅拌1.5天。蒸发溶剂，将残余物溶于水，冷冻干燥，得到320mg所需产物(定量)。MS m/z367.2(M＋H)+b)3-[4-(N-乙氧羰基氧基氨甲酰亚氨酰基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯向3-[4-(N-羟基氨甲酰亚氨酰基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(310mg，0.85mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入三乙胺(475μl，3.4mmol)和氯甲酸乙酯(81μl，0.85mmol)。三天后，反应混合物在真空中蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯/硫酸氢钾溶液。有机层干燥，在真空中蒸发，得到265mg所需产物(71％)。MSm/z439.2(M＋H)+c)3-[4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯将3-[4-(N-乙氧羰基氧基氨甲酰亚氨酰基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(30mg，68μmol)、碳酸钠(2.0g)、二甲基甲酰胺(10ml)与水(10ml)的混合物在室温下搅拌2天。反应混合物蒸发，将残余物溶于硫酸氢钾溶液与乙酸乙酯。有机层蒸发，冷冻干燥后得到22mg所需产物(收率85％)。MS m/z379.1(M＋H)+d)N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-[4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐如实施例258/259c)所述，从3-[4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯制备标题化合物，为非对映异构体混合物，得到所需产物。MS m/z655.3(M＋H)+实施例274N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-(4-磺酰亚氨酰基(sulfimidamoyl)-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐a)3-(4-硝基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸将(3-三氟甲基-苯基)-乙酸(7.5g，36.7mmol)、4-硝基-苯甲醛(5.55g，36.7mmol)、三乙胺(4.8g，47.8mmol)与乙酸酐(14.3g，140mmol)的溶液回流6小时。反应混合物倒入酸化的水(硫酸，pH1)中，用乙酸乙酯萃取。有机层蒸发，残余物与碳酸氢钠溶液搅拌。吸出沉淀，滤液用乙酸乙酯萃取。水用盐酸酸化，所得的油用乙酸乙酯萃取，得到9.9g所需产物(收率80％)。
b)3-(4-氨基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸将3-(4-硝基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(9.9g，29mmol)在甲醇中氢化13小时，使用钯/炭(10％)作为催化剂。滤出催化剂，滤液蒸发，得到8.9g所需产物(收率98％)。MS m/z310.2(M＋H)+c)3-(4-巯基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸在0-5℃下，向3-(4-氨基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(4.0g，12.9mmol)的水(50ml)与盐酸(2.8ml，32.3mmol)悬浮液中加入亚硝酸钠(0.89g，12.9mmol)的水(20ml)溶液。反应混合物温热至室温，倒入二硫代碳酸0-乙酯钠盐(4.14g，25.8mmol)的水(20ml)溶液中。反应混合物在60℃下搅拌2小时，沉淀(树脂)用乙酸乙酯溶解。有机层用水洗涤，干燥，在真空中蒸发。将所得暗棕色油溶于乙醇(50ml)。在回流温度下，加入氢氧化钠(3.6g，64.5mmol)。在该温度下三小时后，除去乙醇，将残余物溶于水，含水层用二氯甲烷洗涤。向含水层中加入硫酸氢钾(10g)。所得的油用二氯甲烷萃取，干燥，在真空中蒸发，得到3.05g(72％)所需产物。MS m/z327.2(M＋H)+d)3-[4-(N，N-双叔丁基-磺酰亚氨酰基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸在-35℃下，向叔丁胺(29ml)中加入溴(1.05ml，20.43mmol)。将悬浮液机械搅拌，温热至-5℃。然后加入3-(4-巯基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(2.0g，6.13mmol)的二氯甲烷溶液，反应混合物在0℃下搅拌1天，在室温下放置3天。除去叔丁胺，将残余物溶于Na2SO3-NaH2PO4-溶液与二氯甲烷．有机层干燥，在真空中蒸发，得到2.82g所需产物(95％)，在使用时无需进一步纯化。
e)3-(4-磺酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸将3-[4-(N，N-双叔丁基-磺酰亚氨酰基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(200mg，0.41mmol)溶于乙酸/氢溴酸(5ml)，搅拌16小时。向反应混合物中加入水(50ml)，调至pH5(碳酸氢钠溶液)。含水层用二氯甲烷萃取，有机层干燥，蒸发，经过制备型HPLC纯化(HPLC条件Purospher(R)Star HP-18e(10μM)，乙腈/水＋1％TFA，10％至100％乙腈)，得到10mg所需产物。
f)N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-(4-磺酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐将3-(4-磺酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(30mg，80μmol，类似于上述操作制备)、2-氨基-2-(S)-环己基-N-[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-乙酰胺三氟乙酸盐(44mg，80μmol，类似于实施例258/259a)所述操作制备)、TOTU(29mg，88μmol)与N-乙基吗啉(30μl，240μmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液在0℃下搅拌2小时。反应混合物温热至室温，蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化(HPLC条件Purospher(R)Star HP-18e(10μM)，乙腈/水＋1％TFA，10％至100％乙腈)，得到11mg所需产物，为非对映异构体混合物(收率18％)。MS m/z649.2(M＋H)+
实施例275和276N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-[4-(5，5-二甲基-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体，和N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-[4-(5，5-二甲基-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，强极性非对映异构体a)3-[4-(5，5-二甲基-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸将3-[4-(N-羟基氨甲酰亚氨酰基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(200mg，0.57mmol，实施例258/259b1))的丙酮(50ml)溶液回流五天，每天8小时。反应混合物在真空中蒸发，残余物经过制备型HPLC纯化(HPLC条件Purospher(R)Star HP-18e(10μM)，乙腈/水＋1％TFA，10％至100％乙腈)，得到90mg所需产物(40％)。MS m/z393.1(M＋H)+b)N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-[4-(5，5-二甲基-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体，和N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-[4-(5，5-二甲基-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，强极性非对映异构体如实施例258/259c)所述，从3-[4-(5，5-二甲基-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸制备标题化合物，得到所需产物。MS m/z669.3(M＋H)+利用实施例1-10、223-225、258-259和273-276所述操作合成下列化合物
本文使用下列缩写APTT活化的部分凝血激酶时间ATS antistasinAV 动静脉的Boc 苄氧基羰基bp. 沸点℃ 摄氏度CDCl3氘代氯仿Class.syn. 经典合成Cm 厘米Dc 分解DCCI二环己基碳二亚胺DCRu二氯四(三苯膦)钌(II)DIC 播散性血管内凝血DICI二异丙基碳二亚胺DMSO二甲基亚砜DVT 深静脉血栓形成
eq. 当量Fmoc 9-芴基甲氧羰基FT-IR傅里叶变换红外G克H小时HATU N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物HOBt 1-羟基苯并三唑HPLC 高效液相色谱HPLC/ESMS高效液相色谱/电喷射质谱Id 十二指肠内的Iv 静脉内的Kg 千克LMWH 小分子量肝素Mg 毫克MHz 兆赫Min 分钟Ml 毫升MmHg 毫米汞柱(1mmHg相当于1.3332毫巴或133.32帕斯卡)MM 毫摩尔Mmol 毫摩MS 质谱Mp. 熔点μl 微升μm 微米μM 微摩尔浓度μmol微摩尔Nm 纳米
NM 纳摩尔NMR 核磁共振PE 聚乙烯PEG 聚乙二醇PG 保护基团PPP 血小板贫乏的血液PT 凝血酶原时间Sec 秒Solid Ph.固相合成TAP 壁虱抗凝肽TBS-BSA Tris缓冲盐水-牛血清白蛋白TBS-PEG Tris缓冲盐水-聚乙二醇TFPI 组织因子途径抑制剂TOTU O-((氰基-(乙氧羰基)-亚甲基)氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐TPCK 甲苯磺酰苯基氯甲基酮UV 紫外
权利要求
1.式I化合物， 其中R(1)是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、杂烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中环烷基是未取代的，或者被一个或两个相同或不同的残基R(7)取代，或者通过增环反应形成苯环；其中芳基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的残基R(8)取代，在杂芳基的氮原子上被这些残基取代形成带正电的氮原子，具有X-作为抗衡离子；其中杂烷基不含或含有氮原子，它是未取代的或者被一个或两个残基R(9)取代；R(2)是氢或(C1-C4)烷基；R(3)是(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，它在芳基或烷基部分被残基R(11)、杂芳基-(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基取代；杂芳基-(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基，其在杂芳基、环烷基或烷基部分被一个、两个或三个残基R(11)取代，或者是杂烷基-(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被残基R(23)取代；R(4)是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基；R(5)是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、或天然氨基酸α-C-原子的残基，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或者被取代基取代，取代基是羟基、苄氧基、羟基羰基或N(R(9))2；或者R(4)和R(5)与它们所键合的-N-CH基团一起构成5至6元杂环或式II或III残基 R(6a)和R(6b)彼此独立地是氢；(C1-C8)烷基，它是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R(15)取代；(C6-C14)芳基、或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或者彼此独立地被1、2、3、4或5个相同或不同的残基R(16)取代，在杂芳基的氮原子上被这些残基取代形成带正电的氮原子，具有X-作为抗衡离子；R(7)是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、或其中一个至全部氢原子已被氟、氯或溴代替的(C1-C6)烷基；R(8)是(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、SO2-(C1-C4)烷基、氟、氯、溴；或其中在烷基部分或环烷基部分中的一个至全部氢原子已被氟、氯或溴代替的(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基或SO2-(C1-C4)烷基；或者两个残基R(8)构成-O-(CH2)2-O-桥或-(CH2)4-桥；R(9)是R(10)或(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基；R(10)是氢、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C18)烷基羰基氧基-(C1-C6)烷氧基羰基、可选被取代的(C6-C14)芳基羰基、可选被取代的(C6-C14)芳氧基羰基、或在芳基部分是可选被取代的(C6-C14)芳基-(C1-C6)烷氧基羰基；R(11)是R(12)、(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被残基R(12)取代，或者是杂芳基，它是未取代的或者被N(R(9))2或(C1-C4)烷基取代；R(12)是N(R(9))2、CON(R(9))2、CN、氯、NR(10)-C(＝NR(13))-NHR(10)、C(＝NR(13))-NHR(10)或S(O)(-NR(9))-N(R(9))2；R(13)是R(10)、氰基、硝基、氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、或(C6-C14)芳基-(C1-C6)烷氧基，它是未取代的或者在芳基部分例如被(C1-C4)烷氧基、氯或(C1-C4)烷基取代；R(14)是氢、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟、氯、溴、N(R(9))2、硝基或氰基；R(15)是(C6-C10)芳基，它是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R(11)或R(21)取代；杂芳基，它是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R(11)或R(22)取代，在杂芳基的氮原子上被这些残基取代形成带正电的氮原子，具有X-作为抗衡离子；或者杂芳基被一个残基N(R(9))2取代；O-杂芳基；S-杂芳基；(C3-C7)环烷基，它是未取代的或者被残基R(23)取代；杂烷基，它是未取代的或被残基R(23)取代；COOR(17)、CONR(17)R(18)、CON(R(18))2、氧代、OH、NR(19)R(20)、R(12)、或天然氨基酸α-C-原子的残基；R(16)是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂烷基、COOR(17)、CON(R(18))2、OH、NR(19)R(20)、R(12)、R(21)、R(22)、或C(O)-(CH2)2-NH2；R(17)是氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、杂芳基、或杂芳基-(C1-C4)烷基；R(18)是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基-(C1-C4)烷基、杂烷基、杂烷基-(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、杂芳基、或杂芳基-(C1-C4)烷基；其中上述基团中的烷基和/或芳基是未取代的或者被一个、两个或三个残基R(24)取代；或者两个残基R(18)与它们所键合的氮原子一起构成5或6元饱和或不饱和杂环，它不含或含有额外的氮、硫或氧原子，并且是未取代的或者被取代基取代，取代基是(C6-C12)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基或在萘基部分被氯取代的萘基-磺酰基；R(19)是氢或R(20)；R(20)是(C6-C10)芳基、脒基、乙酰亚氨基、R(25)、或2-吡啶基，它是未取代的或者被残基R(26)取代；R(21)是(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被残基R(28)取代；氰基、CON(R(9))2、羟基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N(R(9))2、S(O)r-(C1-C4)烷基、S(O)r-N(R(9))2、OR(17)、R(11)，或者两个残基R(21)构成-O-CH2-O-桥；R(22)是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基；其中烷基是未取代的或者被残基N(R(9))2取代；(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氟、氯、溴、硝基、N(R(9))2，或者两个残基R(22)构成-(CH2)q-桥，其中q是3或4；R(23)是氢、-C(＝NR(9))-R(39)、R(9)、氧代、R(11)、-NH-S(O)(＝NR(9))-(C1-C4)烷基、或-S(O)(＝NR(9))-N(R(9))2；R(24)是(C1-C4)烷基；其中一个至全部氢原子已被氟或氯代替的(C1-C4)烷基；(C6-C10)芳基、OR(17)、N(R(9))2、CON(R(9))2、氟、氯、溴、硝基、氰基、或S(O)r-N(R(9))2；R(25)是氢、(C1-C4)烷氧基羰基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基、或SO2R(27)；R(26)是N(R(9))2或硝基；R(27)是(C1-C4)烷基；(C6-C10)芳基，它是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，取代基是氟、氯、溴或(C1-C4)烷氧基；R(28)是氟、氯、溴、或NHR(25)；R(39)是氢、(C6-C10)芳基、杂芳基；或(C1-C6)烷基，它是未取代的或者被氰基取代；r是0、1或2；X-是生理学上可接受的阴离子；所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物和它们的生理学上可接受的盐。
2.如权利要求1所要求保护的式I化合物，其中R(1)是(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、1-1，2，3，4-四氢化萘或2-1，2，3，4-四氢化萘，其中芳基是未取代的或者被残基R(8)取代；R(2)是氢或(C1-C4)烷基；R(3)是(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，它在芳基部分被残基R(11)取代；杂芳基-(C1-C4)烷基，它在杂芳基部分被残基R(11)取代；(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被一个、两个或三个残基R(11)取代，或者是杂烷基-(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被残基R(23)取代；R(4)是氢、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、或(C1-C4)烷基；R(5)是氢、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，其中烷基是未取代的或者被羟基、苄氧基、羟基羰基或N(R(9))2取代；芳基是未取代的或者被氨基取代；或者R(4)和R(5)与它们所键合的-N-CH基团一起构成式II或III残基 R(6a)和R(6b)彼此独立地是氢、甲基、乙基或丁基，它被一个或两个相同或不同的残基R(15)取代；R(8)是(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、SO2-(C1-C4)烷基、氟、氯、溴；或其中在烷基部分中的一个至全部氢原子已被氟、氯或溴代替的(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷氧基；R(9)是R(10)；R(10)是氢、硝基或苄氧基羰基；R(11)是R(12)；甲基，它被R(12)取代；或杂芳基，它是未取代的或者被N(R(9))2或(C1-C4)烷基取代；R(12)是CN、N(R(9))2、-NR(10)-C(＝NR(13))-NHR(10)、-C(＝NR(13))-NHR(10)、S(O)(＝NR(9))-N(R(9))2或CON(R(9))2；R(13)是R(10)或羟基；R(14)是氢；R(15)是(C6-C10)芳基，它被一个残基R(11)取代；COOR(17)，CON(R(18))2，CONR(17)R(18)，R(12)，杂烷基，它是未取代的或者被残基R(23)取代；(C3-C7)环烷基，它是未取代的或被残基R(23)取代；或杂芳基，它是未取代的或者被残基R(22)取代；R(17)是氢、(C1-C4)烷基、或(C6-C10)芳基；R(18)是氢；(C1-C4)烷基；(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基；被OR(17)取代的(C1-C4)烷基；(C3-C10)环烷基-(C1-C4)烷基；杂芳基-(C1-C4)烷基；或(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，其中烷基或芳基被一个、两个或三个残基R(24)取代；R(22)是甲基；R(23)是氧代、-C(＝NR(9))-R(39)、-NH-S(O)(＝NR(9))-(C1-C4)烷基、-S(O)(＝NR(9))-N(R(9))2或R(11)；R(24)是CONH2、(C6-C10)芳基、Cl、CN、OCH3、CF3或OR(17)；和R(39)是氢、(C6-C10)芳基、杂芳基、或(C1-C6)烷基，它是未取代的或者被氰基取代；所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物和它们的生理学上可接受的盐。
3.如权利要求1和/或权利要求2所要求保护的式I化合物，其中R(1)是环己基、吡啶基、萘基、1-1，2，3，4-四氢化萘、2-1，2，3，4-四氢化萘、或苯基，它是未取代的或者被残基R(8)取代；R(2)是氢或(C1-C4)烷基；R(3)是苄基，它在芳基部分被残基R(11)取代；或杂芳基-(C1-C4)烷基，它在杂芳基部分被NH2基取代；R(4)是氢；R(5)是氢、环己基、丁基、环己基甲基、苯基、苯甲基或苯乙基，其中甲基或丁基是未取代的或者被羟基、苄氧基、N(R(9))2或羟基羰基取代；R(6a)是氢；R(6b)是甲基或丁基，它们被一个或两个相同或不同的残基R(15)取代；R(8)是甲基、OCH3、SO2CH3、氟、氯、溴、CF3或OCF3；R(9)是R(10)；R(10)是氢或苄氧基羰基；R(11)是R(12)；甲基，它被R(12)取代；或杂芳基，它被(C1-C4)烷基取代；R(12)是N(R(9))2、-NR(10)-C(＝NR(13))-NHR(10)、-C(＝NR(13))-NHR(10)或CON(R(9))2；R(13)是氢或羟基；R(15)是苯基，它被残基R(11)取代；哌啶或咪唑啉，它们是未取代的或者被残基R(23)取代；COOR(17)、CONR(17)R(18)、CON(R(18))2、R(12)；(C3-C7)环烷基，它被残基R(23)取代；R(17)是氢、苯基或(C1-C4)烷基；R(18)是氢；(C1-C4)烷基；被OR(17)取代的(C1-C4)烷基；(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基；(C3-C10)环烷基-(C1-C4)烷基；杂芳基-(C1-C4)烷基；或(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，其中烷基或芳基被一个或两个残基R(24)取代；R(23)是-C(＝NR(9))-R(39)或R(11)；R(24)是苯基、Cl、CN、OCH3、CF3或OR(17)；R(39)是(C6-C10)芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基、或被氰基取代的(C1-C6)烷基；所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物和它们的生理学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3一项或多项所要求保护的式I化合物，其中R(1)是环己基，吡啶基、萘基、或苯基，它是未取代的或者被残基R(8)取代；R(2)是氢；R(3)是苄基，它在芳基部分被残基R(11)取代；R(4)是氢；R(5)是环己基、丁基或苯基；R(6a)是氢；R(6b)是甲基，它被残基R(15)取代，或丁基，它被两个相同或不同的残基R(15)取代；R(8)是甲基、OCH3、SO2CH3、氟、氯、溴或CF3；R(10)是氢；R(11)是R(12)；R(12)是-NR(10)-C(＝NR(13))-NHR(10)或-C(＝NR(13))-NHR(10)；R(13)是氢；R(15)是苯基，它被残基R(11)取代；哌啶，它被残基R(23)取代；COOR(17)、CONR(17)R(18)、CON(R(18))2；(C3-C7)环烷基，它被残基R(23)或R(12)取代；R(17)是氢或(C1-C4)烷基；R(18)是氢、苯乙基、吡啶甲基、在烷基部分被苯基取代的苄基、或在芳基部分被OCH3取代的苄基；R(23)是R(11)或-C(＝NH)-R(39)；R(39)是甲基或乙基；所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物和它们的生理学上可接受的盐。
5.如权利要求1至4一项或多项所要求保护的式I化合物，其中R(3)是苄基，它在芳基部分被脒基取代，所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物和它们的生理学上可接受的盐。
6.如权利要求1至5一项或多项所要求保护的式I化合物，其中R(6a)是氢，所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物和它们的生理学上可接受的盐。
7.如权利要求1至6一项或多项所要求保护的式I化合物，其中R(6a)是氢，R(6b)是苯甲基，它在苯基部分被脒基取代；或者R(6b)是下式基团 其中R是氨基、羟基或(C1-C4)烷氧基；或者R(6b)是下式基团 其中IIIb中的氮原子是未取代的或者被脒基、C(＝NH)-CH3或C(＝NH)-C2H5取代，所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物和它们的生理学上可接受的盐。
8.如权利要求1至7一项或多项所要求保护的式I化合物，其中R(1)是环己基、吡啶基、萘基；或苯基，它是未取代的或者被残基R(8)取代，取代基是甲基、三氟甲基、甲氧基、甲磺酰基、氟、氯或溴；所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物和它们的生理学上可接受的盐。
9.如权利要求1至8一项或多项所要求保护的式I化合物，其中R(2)和R(4)是氢，R(3)是苄基，它在芳基部分被脒基取代，R(5)是环己基、丁基或苯基；所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物和它们的生理学上可接受的盐。
10.如权利要求1至9一项或多项所要求保护的式I化合物，它们是2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸苯乙基-酰胺，弱极性非对映异构混合物2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-己酸(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基)-酰胺2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-萘-2-基-丙酰氨基]-己酸(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基)-酰胺2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-甲基-2-苯基-丙酰氨基]-己酸(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基)-酰胺2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-己酸(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基)-酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-4-苯基-丁酰氨基}-5-胍基-戊酰胺3-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-N-(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基)-琥珀酰胺酸2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-3-羟基-丙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-苯基-丙酰氨基]-2-苯基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-2-苯基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-萘-2-基-丙酰氨基]-2-苯基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-甲基-2-苯基-丙酰氨基]-2-苯基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-2-苯基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{3-苄氧基-2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-甲基-2-苯基-丙酰氨基]-丙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{3-苄氧基-2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-丙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺[5-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-5-(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸苄基酯2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-萘-2-基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-萘-2-基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-甲基-2-苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-3-环己基-丙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-吡啶-3-基-丙酰氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-环己基-丙酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[2-(4-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-间甲苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，强极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-间甲苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-(3-氯苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-氯苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-(3-氟苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯2-(S)-{2-(S)-[2-(R，S)-(3-溴苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-氟苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-氟苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，强极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺，强极性非对映异构体2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨基甲基-苯基)-N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-2-(R，S)-环己基-丙酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-邻甲苯基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酰胺N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(3-氟苯基)-丙酰胺，弱极性非对映异构体2-(3-溴苯基)-N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰胺，强极性非对映异构体2-(3-溴苯基)-N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰胺，弱极性非对映异构体N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-邻甲苯基-丙酰胺2-(4-溴苯基)-N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰胺，弱极性非对映异构体N-[(S)-(4-氨甲酰亚氨酰基-苄基-氨基甲酰基)-环己基-甲基]-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-(3-氯-苯基)-丙酰胺3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-间甲苯基-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(3-氟-苯基)-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(S)-邻甲苯基-丙酰胺，强极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(R)-邻甲苯基-丙酰胺，弱极性非对映异构体2-(3-溴苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-间甲苯基-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-萘-2-基-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-对甲苯基-丙酰胺，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(3-氯-苯基)-丙酰胺盐酸盐，弱极性非对映异构体2-(4-溴苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-丙酰胺盐酸盐，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-(R，S)-环己基-丙酰氨基]-2-(S)-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸异丙酯盐酸盐2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸苄基-甲基-酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-(R，S)-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-(S)-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸苯乙基-酰胺三氟乙酸盐2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-(S)-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸丁酯三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-(S)-环己基-乙酰氨基}5-胍基-戊酸丙酯三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸二苯甲基-酰胺三氟乙酸盐2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸苄基酰胺三氟乙酸盐2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸4-氯-苄基酰胺三氟乙酸盐2-(S)-{2-[3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-2-环己基-丙酰氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸4-甲氧基-苄基酰胺三氟乙酸盐3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(2-氟-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(4-氯-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体2-(3-溴-苯基)-N-{(S)-[(4-氨甲酰亚氨酰基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-苯基-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体2-(3-溴-苯基)-3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-((S)-环己基-{[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(2-氯-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体3-(4-氨甲酰亚氨酰基-苯基)-N-{(S)-[(1-氨甲酰亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺三氟乙酸盐，弱极性非对映异构体和/或生理学上可接受的盐。
11.制备如权利要求1至10一项或多项所要求保护的式I化合物的方法，该方法包括i)a1)保护式IV化合物的羧基官能 使这样一种被保护的式IVa化合物 与式V化合物反应R(3a)-LG(V)其中R(3a)是(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，它在芳基或烷基部分被残基R(29)取代；杂芳基-(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基；在杂芳基、环烷基或烷基部分被一个、两个或三个残基R(29)取代的杂芳基-(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基，或者是杂烷基-(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被残基R(23)取代，其中R(23)是如权利要求1-10一项或多种所定义的；R(29)是R(30)或(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被R(30)取代；R(30)是N(R(31))2、CON(R9))2、NO2、氯或CN，其中残基(30)如果在分子中存在一个以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；R(31)是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基，其中残基(31)如果在分子中存在一个以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；其中LG是离去基团；或者在碱的存在下，另外与式VI化合物反应R(2)-LG(VI)其中R(2)是(C1-C4)烷基，LG是如上所定义的，得到式VII化合物 去保护式VII化合物，得到式VIII化合物 或者在适当的溶剂中，偶联式IV或IVa化合物与式Vb化合物 其中R(3b)是(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基-(C1-C3)烷基，其中芳基部分被R(30)取代，然后按照标准方法氢化双键，得到是VIII化合物，其中R(2)是氢，R(3a)是-CH2-R(3b)；a2)在合适的偶联试剂存在下，偶联式VIII化合物与式IX化合物 其中PG是易于裂解的保护基团，得到式X化合物 a3)可选地转化式X化合物为式XI化合物，或者转化式XXV化合物为式I化合物 其中R(3)是如权利要求1-10一项或多项所定义的；a4)皂化式XI或X化合物，按照偶联步骤a2)偶联所得化合物与式XIII化合物HNR(6a)R(6b)XIII其中R(6a)和R(6b)是如上所述的，得到式I或XXV化合物，或者b)从式VII化合物开始b1)可选地按照a3)所述操作，转化式VII化合物为式VIIa化合物 去保护式VIIa化合物，得到式XIV化合物 b2)按照偶联步骤a2)偶联式XIV化合物与式XVII化合物 得到式I化合物；或者ii)a)偶联式XVIII化合物 它与合适的载体结合，其中R(32)是氢或(C1-C8)烷基；它可以被R(33)取代一或两次；(C6-C14)芳基、或杂芳基，二者是未取代的或者被相同或不同的残基R(34)取代1、2、3、4或5次；R(33)是(C6-C10)芳基、杂芳基、O-杂芳基、S-杂芳基、(C3-C7)环烷基、杂烷基、COOR(17)、CON(R(18))2、氧代、OR(17)、R(35)、或天然氨基酸α-C-原子的残基，其中残基R(33)如果在分子内出现一次以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；R(35)是N(R(36))2、NR(38)-C(＝NR(37))-NHR(38)或C(＝NR(37))-NHR(38)；R(36)是R(38)或(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，其中残基R(36)如果在分子内出现一次以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；R(37)是R(38)、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、也可以在芳基部分被取代的(C6-C14)芳基-(C1-C6)烷氧基、或氨基，其中残基R(37)如果在分子内出现一次以上，那么是彼此独立的且可以是相同或不同的；R(38)是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基；R(34)是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂烷基、COOR(17)、CON(R(18))2、OH或R(35)；与式XIX化合物 其中R(4)和R(5)是如权利要求1-10一项或多项所定义的，得到式XX化合物 b)用碱去保护式XX化合物后，偶联去保护的化合物XX与式VIII化合物，得到式XXII化合物 或者偶联去保护的化合物XX与式XIV化合物，得到式XXIII化合物 c)可选地转化式XXII化合物为式XXIII化合物(也就是说，通过引入脒基或胍基，或者通过硝基的还原，转化残基R(3a)为残基R(3))；和d)裂解树脂上的式XXII(或XXIII)化合物，得到式I化合物。
12.药物组合物，包含一种或多种如权利要求1至10一项或多项所要求保护的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐以及药学上可接受的载体和/或辅助物质。
13.如权利要求1至10一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐，用作药物。
14.如权利要求1至10一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐，用作Xa因子抑制剂。
15.如权利要求1至10一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐，用作血液凝固抑制剂。
16.如权利要求1至10一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐，用于心血管疾病或血栓栓塞疾患的治疗或预防。
17.如权利要求1至10一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐，用于与感染或手术有关的并发症的治疗或预防。
18.如权利要求1至10一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐，用于如权利要求16所要求保护的用途，其中心血管疾病是再狭窄、血管成形术后再狭窄、再闭塞的预防、冠状动脉搭桥手术后疾患、动脉、静脉与微循环的疾病状态、心肌梗塞、心绞痛、血栓栓塞疾病、血栓形成、栓塞、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭、中风或播散性血管内凝血疾病。
19.如权利要求1至10一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐，用于如权利要求17所要求保护的用途，其中与手术有关的并发症是深静脉与近侧静脉血栓形成，它们可能发生在手术之后。
全文摘要
本发明涉及用于抑制血液凝固蛋白的新化合物,更确切地涉及式(Ⅰ)芳基链烷酰基衍生物,其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6a)和R(6b)具有如权利要求书所示含义。式(Ⅰ)化合物是血液凝固酶因子Xa的抑制剂。本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法、抑制Xa因子活性和抑制血液凝固的方法、式(Ⅰ)化合物在疾病如血栓栓塞疾病治疗和预防中的用途和式(Ⅰ)化合物在用于这类疾病的药物制备中的用途,这些疾病可以通过Xa因子活性的抑制加以治疗或预防。本发明进一步涉及含有与惰性载体混合或缔合的式(Ⅰ)化合物的组合物,确切地是含有式(Ⅰ)化合物以及药学上可接受的载体物质和辅助物质的药物组合物。
文档编号C07D233/74GK1332723SQ99815252
公开日2002年1月23日 申请日期1999年12月23日 优先权日1999年1月2日
发明者E·德弗萨, U·海内尔特, O·克林勒, G·佐勒, H·马特, F·D·阿尔－奥贝迪, A·沃尔瑟, P·威尔德古斯 申请人:阿文蒂斯药物德国有限公司