专利名称：锌衍生物作为环酯聚合催化剂的用途的制作方法
在过去的二十年中，可生物降解的聚合物已经得到很大的发展。特别是，聚酯例如聚ε-己内酯、聚交酯和聚乙醇酸交酯非常适合于许多工业(包装，家居用途的产品等)、药物(受控的和缓释的体系)和医学(缝合用品，假体等)用途。它们通常使用金属衍生物、特别是铝、锡和锌的衍生物进行开环聚合来制备(Kuran Prog.Polym.Sci.1998，23，919)。这些聚合反应大多数在非均相介质中进行，不利地导致宽的质量分布。
在所有聚酯中，共聚物作为“分子设计”的大分子出现。根据寻求的用途，它们的性能实际上可以通过不同参数(链长度和质量分布，以及性质、比例，单体的成链，以及链端的性质)的作用来调节。所以，需要一种能控制所有这些参数的新的均相聚合方法。
在本领域中，在最近数年中，研究工作主要涉及新的或多或少复杂的催化体系，例如卟啉配体体系(Inoue Acc Chem Res(1996)29，39)、二氨基胺(Bertrand J Am Chem Soc(1996)118，5822；Organometallics(1998)17，3599)或β-二亚氨酸酯(Coates J Am Chem Soc(1999)121，11583；Polym.Prep.(1990)40，542)。
本发明提出了一种简单有效的环酯(共)聚合方法，它具有许多优点，特别是-所用的基于锌的(共)聚合催化剂是容易获得的和便宜的；它们没有毒性或仅仅有轻微的毒性。它们是良好定义的化合物(它们以单体和/或二聚体的形式存在)；-(共)聚合反应可以实际上在均相介质中进行以便限制获得的(共)聚合物的质量分布；这种方法非常适合于制备嵌段共聚物。连续添加单体使得有可能特别获得嵌段共聚物。最后，该方法使得有可能完全控制(共)聚合物端部的性质。
所以，本发明的主题是通式(1)的锌衍生物作为环酯(共)聚合催化剂的用途 其中L1代表式-E14(R14)(R’14)(R”14)、-E15(R15)(R’15)或-E16(R16)的基团；E是15族的原子；L2和L3各自代表式-E14(R14)(R’14)(R”14)、-E15(R15)(R’15)或-E16(R16)的基团，或它们一起形成式-L’2-A-L’3-的链；A代表饱和或不饱和的链，含有1、2或3个14族的元素，各自非必要地和独立地被下述取代的(被一个或多个相同或不同的取代基取代)或未取代的基团之一所取代烷基、环烷基、芳基，其中所述取代基是卤原子、烷基、芳基、硝基或氰基基团；L’2和L’3各自代表式-E14(R14)(R’14)-、-E15(R15)-或-E16-的基团；E14是14族的元素；E15是15族的元素；E16是16族的元素；R14、R’14、R”14、R15、R’15和R16各自代表氢原子；下述取代的(被一个或多个相同或不同的取代基取代)或未取代的基团之一烷基、环烷基、芳基，其中所述取代基是卤原子、烷基、环烷基、芳基、硝基或氰基基团；式-E’14RR’R”的基团；E’14是14族的元素；R、R’和R”各自代表氢原子或下述取代的(被一个或多个相同或不同的取代基取代)或未取代的基团之一烷基、环烷基、芳基，其中所述取代基是卤原子、烷基、芳基、硝基或氰基基团。
在上述定义中，术语卤原子代表氟、氯、溴或碘，优选氯原子。术语烷基优选代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
环烷基选自饱和或不饱和的单环环烷基。饱和的单环环烷基可以选自具有3-7个碳原子的基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。不饱和的环烷基可以选自环丁烯、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯基团。
芳基可以是单或多环型的。单环芳基可以选自苯基，非必要地被一个或多个烷基取代，例如甲苯基、二甲苯基、基、枯烯基。多环芳基可以选自萘基、蒽基、菲基。
式(1)化合物可以是环状单体和/或二聚体的形式 式(1)化合物可以含有一种或多种溶剂分子(与一个或两个四氢呋喃分子的锌配合物已经被分离和完全表征K.G.Caulton等人，Inorg.Chem.(1986)25，1803；D.J.Darensbourg等人，J.Am.Chem.Soc.(1999)121，107)或者一种或多种膦(与一个或两个膦分子的锌配合物已经被分离和完全表征D.J.Darensbourg等人，Inorg.Chem.(1998)37，2852和同一出处的(2000)39，1578)。术语溶剂表示芳烃例如苯、甲苯；环状或无环的二烷基醚，例如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙基叔丁基醚；氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿；脂族或芳族的腈，例如乙腈、苯甲腈；脂族或芳族的、环状或无环的酮，例如丙酮、二苯甲酮、环己酮；脂族或芳族的、环状或无环的羧酸衍生物，例如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺。术语膦表示芳族和/或脂族的叔膦，例如三苯基膦、二苯基甲基膦、二甲基苯基膦、三丁基膦、三甲基膦。
本发明的更具体的主题是上述定义的通式(1)化合物作为环酯(共)聚合催化剂的用途，其特征在于E是氮或磷原子；E14是碳或硅原子；
E15是氮或磷原子；E16是氧或硫原子；A代表饱和或不饱和的链，含有1、2或3个14族的元素，各自非必要地和独立地被烷基或芳基取代；R14、R’14、R”14、R15、R’15和R16各自代表氢原子、烷基、芳基或式-E’14RR’R”的基团；E’14是碳或硅原子；R、R’和R”各自代表氢原子或烷基，和优选的是，E是氮原子；E14是碳原子；E15是氮原子；E16是氧或硫原子；R14、R’14、R”14、R15和R’15各自代表烷基或式-E’14RR’R”的基团；R16代表烷基或芳基，非必要地被选自烷基和卤素的一个或多个取代基所取代；E’14是硅原子；R、R’和R”各自代表氢原子或甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的更具体的主题也是上述定义的通式(1)化合物作为环酯(共)聚合催化剂的用途，其特征在于L1代表式-E15(R15)(R’15)的基团；L2和L3各自代表式-E14(R14)(R’14)(R”14)的基团；和优选的是E是氮原子；E15是氮原子；R14、R’14、R”14、R15和R’15各自代表烷基或式-E’14RR’R”的基团；R、R’和R”各自代表非必要地被取代的烷基。
非常优选的是，上述定义的式(1)化合物对应于下式[(Me3Si2)2N2]Zn。
特定的式(1)化合物是公知的产物，即其合成和表征已经有描述(H.Burger，W.Sawodny，U.Wannagat，J.Organometal.Chem.(1965)3，113；K.Hedberg等人，Inorg.Chem.(1984)23，1972；P.P.Power等人，Inorg.Chem.(1991)30，5013；H.Schumann等人，Z.Anorg.Allg.Chem.(1997)623，1881以及同一出处的(2000)626，747)。所以，式(1)的新化合物可以通过与已公开的合成路线相似地制备。
本发明涉及上述定义的式(1)化合物作为催化剂用于实施环酯(共)聚合的用途，即环酯的聚合或共聚反应。在实施这些(共)聚合的过程中，根据本发明的化合物起到链引发剂和/或调节剂的作用。
环酯可以是4-8元的。作为对应于上式的环酯的例子，可以提到ε-己内酯以及乳酸和/或乙醇酸的环酯(共)聚合物。根据单体是在反应开始时引入还是在反应过程中顺序引入，可以获得无规或嵌段共聚物。
本发明的主题还是一种制备无规或嵌段的聚合物或共聚物的方法，包括使一种或多种单体、链引发剂、聚合催化剂和非必要的添加剂混合在一起，所述方法的特征在于链引发剂和聚合催化剂是选自上述定义的式(1)化合物的相同化合物。
术语添加剂表示任何质子试剂，例如水，硫化氢，氨，脂族或芳族醇，脂族或芳族硫醇，伯或仲、脂族或芳族的、环状或无环的胺。这种试剂能交换式(1)产物的取代基之一，这使得有可能控制链端之一的性质。
(共)聚合反应可以在溶液或在悬浮液中进行。当(共)聚合反应在溶液中进行时，反应溶剂可以是在催化反应中使用的一种或多种基质。不会干扰其催化反应的溶剂也是合适的。作为这些溶剂的例子，可以提到脂族或芳族的烃，醚，脂族或芳族的卤化物。
该反应在环境温度至约250℃之间的温度下进行；20-180℃的温度范围证明是最有利的。反应时间是从几分钟至300小时，优选从5分钟至72小时。
该(共)聚合方法特别适合于获得环酯(共)聚合物，特别是乳酸和/或乙醇酸的环酯聚合物。如此获得的产物，例如乙醇酸/乳酸共聚物是可生物降解的，可以有利地用作在缓释治疗组合物中的载体。
本发明最后涉及可以通过上述方法获得的聚合物或共聚物。
除非另有说明，在本申请中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员所理解的相同含义。相似地，所有出版物、专利申请和所有其它在本申请中提到的参考文献都引入供参考。
下面的实施例用于说明上述方法，但不应当理解为限制本发明的范围。
实施例1制备具有受控链端(氨基-醇)H2N-(D，L-丙交酯)n-H的低聚物将0.2g(0.52mmol)的[(Me3Si2)2N2]Zn和10ml二氯甲烷连续加入配有磁力搅拌器并经过氩气吹扫的Schlenk管中。向该溶液中加入0.6g(4.16mmol)的D，L-丙交酯在30ml二氯甲烷中的溶液。使该反应混合物在40℃下搅拌20小时。样品的质子HMR分析显示D，L-丙交酯的转化率大于95％。向该溶液中加入0.5ml的甲醇，并搅拌保持10分钟。蒸发溶剂，然后用乙腈萃取，从而分离出白色固体形式的低聚物。该低聚物的链端性质通过质谱(电子喷射电离，正离子型检测，样品溶解在具有痕量氢氧化氨的乙腈中)测定。
实施例2制备具有受控链端(酯-醇)i-Pro-(D，L-丙交酯)n-H的低聚物将0.2g(0.52mmol)的[(Me3Si2)2N2]Zn、40μl(0.52mmol)的异丙醇和10ml二氯甲烷连续加入配有磁力搅拌器并经过氩气吹扫的Schlenk管中。将该反应混合物在搅拌下在环境温度下放置10分钟。向该溶液中加入0.6g(4.16mmol)的D，L-丙交酯在20ml二氯甲烷中的溶液后，使该反应介质在环境温度下搅拌60小时。样品的质子HMR分析显示D，L-丙交酯的转化率大于95％。向该溶液中加入0.5ml的甲醇，并搅拌保持10分钟。蒸发溶剂，然后用乙腈萃取，从而分离出白色糊料形式的低聚物。该低聚物的链端性质通过质谱(电子喷射电离，正离子型检测，样品溶解在具有痕量氢氧化氨的乙腈中)测定。
实施例3制备具有受控链端(酯-酸酐)i-Pro-(D，L-丙交酯)n-COCH3的低聚物将0.2g(0.52mmol)的[(Me3Si2)2N2]Zn、40μl(0.52mmol)的异丙醇和10ml二氯甲烷连续加入配有磁力搅拌器并经过氩气吹扫的Schlenk管中。将该反应混合物在搅拌下在环境温度下放置10分钟。向该溶液中加入0.6g(4.16mmol)的D，L-丙交酯在20ml二氯甲烷中的溶液后，使该反应介质在环境温度下搅拌24小时。样品的质子HMR分析显示D，L-丙交酯的转化率大于95％。向该溶液中加入0.2ml的乙酸酐，并搅拌保持10分钟。蒸发溶剂，然后用乙腈萃取，从而分离出白色糊料形式的低聚物。该低聚物的链端性质通过质谱(电子喷射电离，正离子型检测，样品溶解在具有痕量氢氧化氨的乙腈中)测定。
实施例4制备具有接近50/50的丙交酯/乙交酯组成的分子量为15000的(D，L-丙交酯/乙交酯)无规共聚物将3.92g(27.3mmol)的D，L-丙交酯、3.11g(27.3mmol)的乙交酯和12ml的连续加入配有磁力搅拌器并经过氩气吹扫的Schlenk管中，然后于180℃加入0.07g(0.18mmol)[(Me3Si2)2N2]Zn在1ml中的溶液。将该反应混合物于180℃在搅拌下放置2小时。质子HMR分析证明丙交酯的转化率是94％，乙交酯的转化率是100％。对应于聚丙交酯部分(5.20ppm)与聚乙交酯部分(4.85ppm)的信号积分比率使得能评价在50％丙交酯和50％乙交酯下的共聚物组成。根据GPC分析，使用从分子量为761-400000的PS标准物进行校准，得到该共聚物是分子量较低(Mw＝15000道尔顿)的大分子混合物(Mw/Mn＝1.98)。
实施例5制备具有接近50/50的丙交酯/乙交酯组成的分子量为35000的(D，L-丙交酯/乙交酯)无规共聚物将7.84g(54.6mmol)的D，L-丙交酯、6.22g(54.6mmol)的乙交酯和1 2ml的果连续加入配有磁力搅拌器并经过氩气吹扫的Schlenk管中，然后于180℃加入0.07g(0.18mmol)[(Me3Si2)2N2]Zn在1ml中的溶液。将该反应混合物于180℃在搅拌下放置2小时。质子HMR分析证明丙交酯的转化率是78％，乙交酯的转化率是100％。对应于聚丙交酯部分(5.20ppm)与聚乙交酯部分(4.85ppm)的信号积分比率使得能评价在47％丙交酯和53％乙交酯下的共聚物组成。根据GPC分析，使用从分子量为761-400000的PS标准物进行校准，得到该共聚物是分子量较高(Mw＝35000道尔顿)的大分子混合物(Mw/Mn＝1.56)。
实施例6制备具有接近50/50的丙交酯/乙交酯组成的分子量为45000的(D，L-丙交酯/乙交酯)无规共聚物将3.92g(27.3mmol)的D，L-丙交酯、3.11g(27.2mmol)的乙交酯和13ml的连续加入配有磁力搅拌器并经过氩气吹扫的Schlenk管中，然后于180℃加入70mg(0.18mmol)[(Me3Si2)2N2]Zn和14μl(0.18mmol)异丙醇在2ml中的溶液。将该反应混合物于180℃在搅拌下放置2小时。质子HMR分析证明丙交酯的转化率是80％，乙交酯的转化率是100％。对应于聚丙交酯部分(5.20ppm)与聚乙交酯部分(4.85ppm)的信号积分比率使得能评价在44％丙交酯和56％乙交酯下的共聚物组成。根据GPC分析，使用从分子量为761-400000的PS标准物进行校准，得到该共聚物是分子量较高(Mw＝45000道尔顿)的大分子混合物(Mw/Mn＝1.65)。
实施例7制备(D，L-丙交酯/乙交酯)嵌段共聚物将4.7g(33.5mmol)的D，L-丙交酯和15ml的连续加入配有磁力搅拌器并经过氩气吹扫的Schlenk管中。然后于180℃加入86mg(0.22mmol)[(Me3Si2)2N2]Zn和17μl(0.22mmol)异丙醇在3ml中的溶液。将该反应混合物于180℃在搅拌下放置2小时。质子HMR分析证明单体的转化率是完全的。向该溶液中加入0.5g(4.5mmol)的乙交酯，并于180℃保持搅拌。将该反应混合物于180℃在搅拌下放置1小时。质子HMR分析证明丙交酯和乙交酯的转化率是完全的，并形成共聚物。对应于聚丙交酯部分(5.20ppm)与聚乙交酯部分(4.85ppm)的信号积分比率是9/1。GPC分析表明该共聚物是多分散指数较低(Mw＝20400道尔顿，Mw/Mn＝1.41)的大分子混合物。
权利要求
1.通式(1)的锌衍生物作为环酯(共)聚合催化剂的用途 其中L1代表式-E14(R14)(R’14)(R”14)、-E15(R15)(R’15)或-E16(R16)的基团；E是15族的原子；L2和L3各自代表式-E14(R14)(R’14)(R”14)、-E15(R15)(R’15)或-E16(R16)的基团，或它们一起形成式-L’2-A-L’3-的链；A代表饱和或不饱和的链，含有1、2或3个14族的元素，各自非必要地和独立地被下述取代的或未取代的基团之一所取代烷基、环烷基、芳基，其中所述取代基是卤原子、烷基、芳基、硝基或氰基基团；L’2和L’3各自代表式-E14(R14)(R’14)-、-E15(R15)-或-E16-的基团；E14是14族的元素；E15是15族的元素；E16是16族的元素；R14、R’14、R”14、R15、R’15和R16各自代表氢原子；下述取代的或未取代的基团之一烷基、环烷基或芳基，其中所述取代基是卤原子、烷基、环烷基、芳基、硝基或氰基基团；式-E’14RR’R”的基团；E’14是14族的元素；R、R’和R”各自代表氢原子或下述取代的(被一个或多个相同或不同的取代基取代)或未取代的基团之一烷基、环烷基、芳基，其中所述取代基是卤原子、烷基、芳基、硝基或氰基基团。
2.根据权利要求1的通式(1)化合物的用途，其特征在于E是氮或磷原子；E14是碳或硅原子；E15是氮或磷原子；E16是氧或硫原子；A代表饱和或不饱和的链，含有1、2或3个14族的元素，各自非必要地和独立地被烷基或芳基取代；R14、R’14、R”14、R15、R’15和R16各自代表氢原子、烷基、芳基或式-E’14RR’R”的基团；E’14是碳或硅原子；R、R’和R”各自代表氢原子或烷基。
3.根据权利要求2的通式(1)化合物的用途，其特征在于E是氮原子；E14是碳原子；E15是氮原子；E16是氧或硫原子；R14、R’14、R”14、R15和R’15各自代表烷基或式-E’14RR’R”的基团；R16代表烷基或芳基，非必要地被选自烷基和卤素的一个或多个取代基所取代；E’14是硅原子；R、R’和R”各自代表氢原子或甲基、乙基、丙基或异丙基。
4.根据权利要求1的通式(1)化合物的用途，其特征在于L1代表式-E15(R15)(R’15)的基团；L2和L3各自代表式-E14(R14)(R’14)(R”14)的基团；
5.根据权利要求4的通式(1)化合物的用途，其特征在于E是氮原子；E15是氮原子；R14、R’14、R”14、R15和R’15各自代表烷基或式-E’14RR’R”的基团；R、R’和R”各自代表非必要地被取代的烷基。
6.根据权利要求2-5中任一项的通式(1)化合物的用途，其特征在于其对应于式[(Me3Si2)2N2]Zn。
7.根据权利要求1-6中任一项的用途，用于环酯、特别是乳酸和/或乙醇酸的环酯(共)聚合物的聚合或共聚反应。
8.一种制备无规或嵌段共聚物或聚合物的方法，包括使一种或多种单体、聚合催化剂和非必要的添加剂混合在一起，在环境温度至250℃之间的温度下进行几分钟至300小时，所述方法的特征在于链引发剂和聚合催化剂是根据权利要求1-6中任一项的通式(1)化合物的相同化合物。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于单体选自环酯，和特别是乳酸和/或乙醇酸的环酯聚合物。
10.可以通过实施根据权利要求8或9的方法获得的聚合物或共聚物。
全文摘要
本发明涉及通式(1)的锌衍生物作为环酯(共)聚合催化剂的用途其中L
文档编号C08G63/00GK1501951SQ02807943
公开日2004年6月2日 申请日期2002年4月9日 优先权日2001年4月10日
发明者A·杜米特雷斯库, B·马丁-瓦卡, H·戈尔尼茨卡, D·布里苏, J－B·卡佐, G·贝特朗, A 杜米特雷斯库, ㄗ, 乩, 岽目, 瓦卡, 锼 申请人:科学研究和应用咨询公司, 科学研究国家中心