专利名称：聚合物纳米凝胶药物载体及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物载体领域，特别涉及一种聚合物纳米凝胶药物载体及其制备方法。
背景技术：
纳米凝胶(Nanogel)是一种具有纳米结构和尺寸的凝胶,是纳米技术与凝胶相结合的产物。纳米凝胶通过共价键或离子键等强的相互作用交联形成，在溶液中能够溶胀。纳米凝胶作为药物载体不仅结构稳定，在体内还能够避开网状内皮系统的吞噬，是一类新型的纳米药物载体。国内外已有纳米凝胶药物载体的研究报道。刘铮通过原位聚合得到聚丙烯酸衍生物的纳米凝胶，并将其用于蛋白质分子的包裹(J. Am. Chem. Soc.，2006，128，11008-11009)； 左榘合成了核-壳结构pH敏感的异丙基丙烯酰胺纳米凝胶(Macromolecules, 2004, 37, 10042-10046);江明用壳聚糖和卵白蛋白制备了 pH敏感的纳米凝胶(Langmuir，2006，22， 2754-2759) ；Kuckling等将聚异丙基丙烯酰胺乳化成为纳米乳滴，通过光交联得到温敏性聚异丙基丙烯酰胺纳米凝胶(Macromolecules, 2006, 39,1585-1591) ；Lyon等用金纳米粒子为模板，以沉淀聚合法合成聚异丙基丙烯酰胺，通过氰化钾刻蚀掉模板，制备了空心的纳米凝胶(Chemistry of Materials, 2007,19, 719-726) ;Kabanov 等以交联的 PEG-PEI 纳米凝胶为载体，负载寡聚核苷酸穿过血脑屏障(Blood-brain barrier)治疗脑部疾病 (Bioconjugate Chemistry, 2004,15, 50-60) ;Kokufuta等通过正负电荷的相互作用制备了聚电解质类型的纳米凝胶(Langmuir, 2007, 23, 2095-2102) ；Smedt等将天然聚合物葡聚糖乳化交联后得到葡聚糖纳米凝胶(Macromolecules, 2005, 38,8503-8511)。上述纳米凝胶集中在聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)、聚乙基亚胺(PEI)以及天然聚合物如葡聚糖等，将它们作为药物载体，面临生物相容性、细胞毒性、生物降解性等诸多问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的聚合物纳米凝胶药物载体及其制备方法，此类聚合物纳米凝胶药物载体不仅具有良好的稳定性和分散性，而且具有良好的生物相容性和生物可降解性。本发明所述聚合物纳米凝胶药物载体，由端基改性水溶性聚合物与环糊精通过非共价键作用力自组装形成，所述端基改性水溶性聚合物为端基结合有带苯环的疏水性化合物的水溶性聚合物，端基改性水溶性聚合物重复单元与环糊精的摩尔比为I : I 6 I。本发明所述聚合物纳米凝胶药物载体中，所述水溶性聚合物为聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物、聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物中的一种； 所述带苯环的疏水性化合物为二硝基肉桂酸、月桂酸、香豆素、半香豆素、羧基半香豆素、羧基香豆素中的一种。本发明所述的聚合物纳米凝胶药物载体中，所述环糊精为α-环糊精、β_环糊
4精、Y-环糊精中的一种。本发明所述的聚合物纳米凝胶药物载体,其粒径为20nm 450nm。本发明所述聚合物纳米凝胶药物载体的制备方法，工艺步骤如下(I)水溶性聚合物的端基改性原料包括水溶性聚合物、带苯环的疏水性化合物和缩合剂，水溶性聚合物、带苯环的疏水性化合物、缩合剂的摩尔比为I : 2 : 2 I : 10 : 10 ;在常压、_20°C 50°C将带苯环的疏水性化合物与水溶性聚合物分散在溶剂中，溶剂的用量以混合液中水溶性聚合物的浓度为O. 5克/升 20克/升为限，然后加入缩合剂在搅拌下反应O. 5小时 24小时，反应时间届满后，将反应液过滤并进行浓缩，将浓缩液放入沉淀剂中沉淀后进行洗涤以去除游离的带苯环的疏水性化合物、缩合剂及副产物，将洗涤后的反应产物真空干燥，即获端基结合有带苯环的疏水性化合物的端基改性水溶性聚合物；(2)端基改性水溶性聚合物穿入环糊精原料包括步骤⑴制备的端基改性水溶性聚合物和环糊精饱和溶液(配制环糊精饱和溶液的溶剂为二甲亚砜、N, N- 二甲基甲酰胺或去离子水)，端基改性水溶性聚合物10 质量份 500质量份，环糊精饱和溶液5体积份 20体积份，端基改性水溶性聚合物的质量单位为毫克、环糊精饱和溶液的体积单位为毫升，或端基改性水溶性聚合物的质量单位为克、环糊精饱和溶液的体积单位为升；在室温、常压下，将步骤(I)制备的端基改性水溶性聚合物用溶剂配成浓度为O. 5 克/升 100克/升的溶液，然后将所述端基改性水溶性聚合物溶液与环糊精饱和溶液混合，超声振荡5分钟 60分钟，超声振荡时间届满后，静置I小时 24小时，即形成含纳米凝胶混合液；(3)纳米凝胶的分离与纯化将步骤(2)得到的含纳米凝胶混合液通过微孔滤膜过滤，然后将滤液离心分离 (转速为3000转/分 50000转/分)，所分离出的纳米凝胶经洗涤去除游离环糊精后冷冻干燥(温度_50°C至25°C，干燥时间至少为12小时)即获聚合物纳米凝胶药物载体。本发明所述聚合物纳米凝胶药物载体的制备方法所涉及的有关原料所述水溶性聚合物为聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物、聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物中的一种；所述带苯环的疏水性化合物为二硝基肉桂酸、月桂酸、香豆素、半香豆素、羧基半香豆素、羧基香豆素中的一种。所述环糊精为α -环糊精、β -环糊精、Y -环糊精中的一种。所述缩合剂为环己基碳二亚胺、I-乙基-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺、I-乙基-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐中的一种。所述溶剂为蒸馏水、去离子水、四氢呋喃、乙醚、乙醇、1，4_ 二氧六环、二氯甲烷、丙酮、甲酰胺、乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种。所述沉淀剂为无水乙醚或去离子水。所述洗涤时使用的洗液为丙酮、甲酰胺、乙酰胺、去离子水、乙醇、乙醚中的一种。所述微孔滤膜的孔径为O. 45微米 O. 80微米。本发明具有以下有益效果
I、本发明提供了一类新型的聚合物纳米凝胶药物载体，扩大了药物载体的类型。2、本发明以生物相容性好的水溶性聚合物及环糊精为纳米凝胶的主要组成成分， 所获纳米凝胶作为药物载体具有良好生物相容性，无细胞毒性。3、本发明以改性的水溶性聚合物链穿入环糊精以及与端基上含苯环分子通过非共价键的弱相互作用力驱动自组装形成纳米凝胶，使纳米凝胶具有良好的生物降解性。4、本发明利用水溶性聚合物的端基改性引入强的疏水基团，使非共价键形成的纳米凝胶具有良好的稳定性和分散性。5、本发明可通过改变水溶性聚合物的类型，带苯环的疏水性化合物的种类调节纳米凝胶的降解时间。
图I是本发明所述聚合物纳米凝胶药物载体的扫描电镜照片，A图和B图是不同放大倍数的照片，A图中标尺的最小刻度为500纳米，B图中标尺的最小刻度为100纳米。图2是本发明所述聚合物纳米凝胶药物载体的透射电镜照片，A图和B图是不同放大倍数的照片，A图中标尺为500纳米，B图中标尺为100纳米。图3是本发明所述聚合物纳米凝胶药物载体的原子力显微镜照片。图4是本发明所述聚合物纳米凝胶药物载体的粒径分布图，用动态光散射粒度仪测得。图5是本发明所述聚合物纳米凝胶的细胞毒性实验结果图，采用MTT方法测得。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明所述聚合物纳米凝胶药物载体及其制备方法作进一步说明。下述实施例中，各种水溶性聚合物、带苯环的疏水性化合物、缩合剂、溶剂、环糊精均选用分析纯，可通过市场购买。实施例I(I)水溶性聚合物的端基改性水溶性聚合物为聚氧化乙烯，带苯环的疏水性化合物为月桂酸，缩合剂为I-乙基-(3- 二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)，溶剂为I，4- 二氧六环，聚氧化乙烯、月桂酸与I-乙基-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺的摩尔比为I : 4 : 10;在常压、50°C将月桂酸与聚氧化乙烯分散在1，4-二氧六环中，1，4-二氧六环的用量以混合液中聚氧化乙烯的浓度为O. 5克/升为限，然后加入I-乙基-(3-二甲基氨丙基) 碳二亚胺在搅拌下反应O. 5小时，反应时间届满后，将反应液过滤并进行浓缩，将浓缩液放入无水乙醚中沉淀三次后用丙酮洗涤三次，将洗涤后的反应产物真空干燥(负压O. IMPa, 干燥温度30°C，干燥时间24小时)，即获端基结合有月桂酸分子的端基改性聚氧化乙烯；(2)端基改性的水溶性聚合物穿入环糊精计量步骤(I)制备的端基改性聚氧化乙烯25mg，α -环糊精与二甲亚砜配制的 α -环糊精饱和溶液20毫升；在室温、常压下将步骤(I)制备的端基改性聚氧化乙烯溶解在蒸馏水中，配制成浓度为O. 5克/升的溶液，然后将所述端基改性聚氧化乙烯溶液与α -环糊精饱和溶液混合，超声振荡60分钟，超声振荡时间届满后，静置24小时，即形成含纳米凝胶混合液；(3)纳米凝胶的分离与纯化将步骤(2)得到的含纳米凝胶混合液用孔径为O. 80微米的滤膜过滤，然后将滤液在30000转/分钟下离心分离，分离出的纳米凝胶依次用乙醚、乙醇各洗涤三次后在_20°C 冷冻干燥36小时，得到粉末状纳米凝胶药物载体，端基改性聚氧化乙烯重复单元与α -环糊精的摩尔比为4 1，形态见图I 图3，其粒径见图4。纳米凝胶药物载体降解时间为 10天左右。实施例2(I)水溶性聚合物的端基改性水溶性聚合物为聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物，带苯环的疏水性化合物为半香豆素，缩合剂为I-乙基-(3- 二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐，溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺，聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物、半香豆素与I-乙基-(3- 二甲基氨丙基) 碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为I :5:5;在常压、-20°C将半香豆素与聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物分散在N， N- 二甲基甲酰胺中，N, N- 二甲基甲酰胺的用量以混合液中聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物的浓度为20克/升为限，然后加入I-乙基-(3- 二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐在搅拌下反应10小时，反应时间届满后，将反应液过滤并进行浓缩，将浓缩液放入无水乙醚中沉淀三次后用甲酰胺洗涤三次，将洗涤后的反应产物真空干燥(负压O. IMPa，干燥温度30°C，干燥时间24小时)，即获端基结合有半香豆素分子的端基改性聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物；(2)端基改性的水溶性聚合物穿入环糊精计量步骤(I)制备的端基改性聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物20mg，β -环糊精与N，N- 二甲基甲酰胺配制的β -环糊精饱和溶液10毫升；在室温、常压下将步骤(I)制备的端基改性聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物溶解在蒸馏水中，配制成浓度为2克/升的溶液，然后将所述端基改性聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物溶液与β -环糊精饱和溶液混合，超声振荡30分钟，超声振荡时间届满后，静置10小时，即形成含纳米凝胶混合液；(3)纳米凝胶的分离与纯化将步骤(2)得到的含纳米凝胶混合液用孔径为O. 45微米的滤膜过滤，然后将滤液在10000转/分钟下离心分离，分离出的纳米凝胶用乙醇洗涤三次后在-50°c冷冻干燥48 小时，得到粉末状纳米凝胶药物载体，端基改性聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物重复单元与β-环糊精的摩尔比为3 1，形态类似于图I 图3，粒径在图4所述范围。纳米凝胶药物载体降解时间为20天左右。实施例3(I)水溶性聚合物的端基改性水溶性聚合物为聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物，带苯环的疏水性化合物为香豆素，缩合剂为I-乙基-(3- 二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐，溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺，聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物、香豆素与I-乙基-(3- 二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:5:5;
在常压、20°C将香豆素与聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物分散在N， N-二甲基甲酰胺中，N，N-二甲基甲酰胺的用量以混合液中聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物的浓度为10克/升为限，然后加入I-乙基-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐在搅拌下反应5小时，反应时间届满后，将反应液过滤并进行浓缩，将浓缩液放入去离子水中沉淀三次后用去离子水洗涤三次，将洗涤后的反应产物真空干燥(负压O. IMPa，干燥温度30°C，干燥时间24小时)，即获端基结合有香豆素基团的端基改性聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物；(2)端基改性的水溶性聚合物穿入环糊精计量步骤(I)制备的端基改性聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物500mg， β -环糊精与去离子水配制的β -环糊精饱和溶液20毫升；在室温、常压下将步骤(I)制备的端基改性聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物溶解在N，N- 二甲基甲酰胺中，配制成浓度为10克/升的溶液，然后将所述端基改性聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物溶液与β -环糊精饱和溶液混合，超声振荡15 分钟，超声振荡时间届满后，静置I小时，即形成含纳米凝胶混合液；(3)纳米凝胶的分离与纯化将步骤(2)得到的含纳米凝胶混合液用孔径为O. 80微米的滤膜过滤，然后将滤液在20000转/分钟下离心分离，分离出的纳米凝胶用去离子洗涤三次后在_40°C冷冻干燥 12小时，得到粉末状纳米凝胶药物载体，端基改性聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物重复单元与β-环糊精的摩尔比为2 1，形态类似于图I 图3，粒径在图4所述范围。实施例4(I)水溶性聚合物的端基改性水溶性聚合物为聚氧化乙烯，，带苯环的疏水性化合物为羧基半香豆素，缩合剂为 I-乙基-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐，溶剂为去离子水，聚氧化乙烯、羧基半香豆素与I-乙基-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为I :2:5;在常压、25°C将羧基半香豆素与聚氧化乙烯分散在去离子水中，去离子水的用量以混合液中聚氧化乙烯的浓度为2克/升为限，然后加入I-乙基-(3- 二甲基氨丙基) 碳二亚胺盐酸盐在搅拌下反应20小时，反应时间届满后，将反应液过滤并进行浓缩，将浓缩液放入无水乙醚中沉淀三次后用乙醇洗涤三次，将洗涤后的反应产物真空干燥(负压
O.IMPa,干燥温度30°C，干燥时间24小时)，即获端基结合有羧基半香豆素基团的端基改性聚氧化乙烯；(2)端基改性的水溶性聚合物穿入环糊精计量步骤(I)制备的端基改性聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物10mg， α-环糊精与去离子配制的α-环糊精饱和溶液5毫升；在室温、常压下将步骤(I)制备的端基改性聚氧化乙烯溶解在去离子水中，配制成浓度为O. 5克/升的溶液，然后将所述端基改性聚氧化乙烯溶液与α -环糊精饱和溶液混合，超声振荡45分钟，超声振荡时间届满后，静置20小时，即形成含纳米凝胶混合液；(3)纳米凝胶的分离与纯化将步骤(2)得到的含纳米凝胶混合液用孔径为O. 80微米的滤膜过滤，然后将滤液在50000转/分钟下离心分离，分离出的纳米凝胶用去离子洗涤三次后在_30°C冷冻干燥72小时,得到粉末状纳米凝胶药物载体,端基改性聚氧化乙烯重复单元与α -环糊精的摩尔比为5 1，形态类似于图I 图3，粒径在图4所述范围。实施例5(I)水溶性聚合物的端基改性水溶性聚合物为聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物，带苯环的疏水性化合物为二硝基肉桂酸，缩合剂为环己基碳二亚胺(DCC)，溶剂为二氯甲烷，聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物、二硝基肉桂酸与环己基碳二亚胺的摩尔比为I :2:2;在常压、-10°C将二硝基肉桂酸与聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物分散在二氯甲烷中，二氯甲烷的用量以混合液中聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物的浓度为5克/升为限，然后加入环己基碳二亚胺。在搅拌下反应24小时，反应时间届满后，将反应液过滤并进行浓缩，将浓缩液放入无水乙醚中沉淀三次后用乙酰胺洗涤三次，将洗涤后的反应产物真空干燥(负压O. IMPa，干燥温度30°C，干燥时间24小时)，即获端基结合有二硝基肉桂酸的端基改性聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物；(2)端基改性的水溶性聚合物穿入环糊精将步骤(I)制备的端基改性聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物lOOmg， Y -环糊精与N，N- 二甲基乙酰胺配制的Y -环糊精饱和溶液40毫升；在室温、常压下将步骤(I)制备的端基改性聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物溶解在蒸馏水中，配制成浓度为100克/升的溶液，然后将所述端基改性聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物溶液与Y -环糊精饱和溶液混合，超声振荡5分钟，超声振荡时间届满后，静置24小时，即形成含纳米凝胶混合液；(3)纳米凝胶的分离与纯化将步骤(2)得到的含纳米凝胶混合液用孔径为O. 45微米的滤膜过滤，然后将滤液在10000转/分钟下离心分离，分离出的纳米凝胶依次用去离子水洗涤三次后在-25°c冷冻干燥36小时，得到粉末状纳米凝胶药物载体，端基改性聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物重复单元与Y-环糊精的摩尔比为6 1，形态类似于图I 图3，粒径在图4所述范围。实施例6(1)水溶性聚合物的端基改性水溶性聚合物为聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物，带苯环的疏水性化合物为羧基香豆素，缩合剂为I-乙基-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐，溶剂为四氢呋喃， 聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物、羧基香豆素与I-乙基-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为I : 10 : 10 ;在常压、(TC将羧基香豆素与聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物分散在四氢呋喃中，四氢呋喃的用量以混合液中聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物的浓度为15克/ 升为限，然后加入I-乙基-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐。在搅拌下反应4小时，反应时间届满后，将反应液过滤并进行浓缩，将浓缩液放入无水乙醚中沉淀三次后用丙酮洗涤三次，将洗涤后的反应产物真空干燥(负压O. IMPa，干燥温度30°C，干燥时间24小时)， 即获端基结合有羧基香豆素的端基改性聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物；(2)端基改性的水溶性聚合物穿入环糊精
将步骤(I)制备的端基改性聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物200mg，γ-环糊精与去离子水配制的Y -环糊精饱和溶液20毫升；在室温、常压下将步骤(I)制备的端基改性聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物溶解在去离子水中，配制成浓度为I克/升的溶液，然后将所述端基改性聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物溶液与Y -环糊精饱和溶液混合，超声振荡30分钟，超声振荡时间届满后，静置24小时，即形成含纳米凝胶混合液；(3)纳米凝胶的分离与纯化将步骤(2)得到的含纳米凝胶混合液用孔径为O. 80微米的滤膜过滤，然后将滤液在50000转/分钟下离心分离，分离出的纳米凝胶依次用乙醚和乙醇各洗涤三次后在_50°C 冷冻干燥48小时，得到粉末状纳米凝胶药物载体，端基改性聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物重复单元与Y-环糊精的摩尔比为5 1，形态类似于图I 图3，粒径在图4所述范围。实施例7将密度为I X IO5个/mL的L929细胞悬液O. ImL接种于96孔培养板内，每孔再加 Λ O. ImL完全培养基(DMEM培养基+10%胎牛血清+抗生素)，置37°C、5% CO2、饱和湿度的细胞恒温培养箱中孵育24小时。实施例I 6所制备的纳米凝胶(编号为实施例I 6)， 用生理盐水稀释，每孔分别加入100 μ L纳米凝胶溶液和100 μ L完全培养基作为试验组，使纳米凝胶的终浓度为O. 05mg/mL、0. 10mg/mL、0. 30mg/mL和O. 50mg/mL。阴性对照组为生理盐水100 μ L加上100 μ L完全培养基培养液。各试验组和阴性对照组均设平行样品3个。 置细胞恒温培养箱中继续培养，于48h弃去上清液，PBS洗涤2次。然后每孔加入200 μ L PBS,再加入20 μ L 5mg/mL的MTT液，继续培养4h，然后吸尽上清液，加入100 μ L DMSO,振荡lOmin，用酶联免疫检测仪测定570nm波长的光密度值(OD)，通过与对照组OD值比较得到实验组的相对增殖率。细胞毒性试验结果见图5，从图5可以看出，实施例I 6所制备的纳米凝胶药物载体均无明显细胞毒性。
权利要求
1.聚合物纳米凝胶药物载体，其特征在于该凝胶药物载体由端基改性水溶性聚合物与环糊精通过非共价键作用力自组装形成，所述端基改性水溶性聚合物为端基结合有带苯环的疏水性化合物的水溶性聚合物，端基改性水溶性聚合物重复单元与环糊精的摩尔比为 I : I 6 : I。
2.根据权利要求I所述的聚合物纳米凝胶药物载体，其特征在于所述水溶性聚合物为聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物、聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物中的一种；所述带苯环的疏水性化合物为二硝基肉桂酸、月桂酸、香豆素、半香豆素、 羧基半香豆素、羧基香豆素中的一种。
3.根据权利要求I或2所述的聚合物纳米凝胶药物载体，其特征在于所述环糊精为环糊精、环糊精、Y-环糊精中的一种。
4.根据权利要求I或2所述的聚合物纳米凝胶药物载体，其特征在于粒径为20nm 450nmo
5.一种聚合物纳米凝胶药物载体的制备方法，其特征在于工艺步骤如下(1)水溶性聚合物的端基改性原料包括水溶性聚合物、带苯环的疏水性化合物和缩合剂，水溶性聚合物、带苯环的疏水性化合物、缩合剂的摩尔比为I : 2 : 2 I : 10 : 10 ;在常压、-20°C 50°C将带苯环的疏水性化合物与水溶性聚合物分散在溶剂中，溶剂的用量以混合液中水溶性聚合物的浓度为O. 5克/升 20克/升为限，然后加入缩合剂在搅拌下反应O. 5小时 24小时，反应时间届满后，将反应液过滤并进行浓缩，将浓缩液放入沉淀剂中沉淀后进行洗涤以去除游离的带苯环的疏水性化合物、缩合剂及副产物，将洗涤后的反应产物真空干燥，即获端基结合有带苯环的疏水性化合物的端基改性水溶性聚合物；(2)端基改性水溶性聚合物穿入环糊精原料包括步骤(I)制备的端基改性水溶性聚合物和环糊精饱和溶液，端基改性水溶性聚合物10质量份 500质量份，环糊精饱和溶液5体积份 20体积份，端基改性水溶性聚合物的质量单位为毫克、环糊精饱和溶液的体积单位为毫升，或端基改性水溶性聚合物的质量单位为克、环糊精饱和溶液的体积单位为升；在常压、室温下，将步骤⑴制备的端基改性水溶性聚合物用溶剂配成浓度为O. 5克/ 升 100克/升的溶液，然后将所述端基改性水溶性聚合物溶液与环糊精饱和溶液混合，超声振荡5分钟 60分钟,超声振荡时间届满后,静置I小时 24小时，即形成含纳米凝胶混合液；(3)纳米凝胶的分离与纯化将步骤(2)得到的含纳米凝胶混合液通过微孔滤膜过滤，然后将滤液离心分离，所分离出的纳米凝胶经洗涤去除游离环糊精后冷冻干燥即获聚合物纳米凝胶药物载体。
6.根据权利要求5所述聚合物纳米凝胶药物载体的制备方法，其特征在于所述水溶性聚合物为聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物、聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物中的一种；所述带苯环的疏水性化合物为二硝基肉桂酸、月桂酸、香豆素、 半香豆素、羧基半香豆素、羧基香豆素中的一种。
7.根据权利要求5或6所述聚合物纳米凝胶药物载体的制备方法，其特征在于所述环糊精为α-环糊精、环糊精、Y-环糊精中的一种。
8.根据权利要求5或6所述聚合物纳米凝胶药物载体的制备方法，其特征在于所述缩合剂为环己基碳二亚胺、I-乙基-(3- 二甲基氨丙基)碳二亚胺、I-乙基-(3- 二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐中的一种。
9.根据权利要求5或6所述聚合物纳米凝胶药物载体的制备方法，其特征在于所述溶剂为蒸馏水、去离子水、四氢呋喃、乙醚、乙醇、1，4_ 二氧六环、二氯甲烷、丙酮、甲酰胺、乙酰胺、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种。
10.根据权利要求5或6所述聚合物纳米凝胶药物载体的制备方法，其特征在于所述沉淀剂为无水乙醚或去离子水；步骤(I)和步骤(3)洗涤时使用的洗液为丙酮、甲酰胺、乙酰胺、去离子水、乙醇、乙醚中的一种。
全文摘要
本发明所述聚合物纳米凝胶药物载体，由端基改性水溶性聚合物与环糊精通过非共价键作用力自组装形成，所述端基改性水溶性聚合物为端基结合有带苯环的疏水性化合物的水溶性聚合物，端基改性水溶性聚合物重复单元与环糊精的摩尔比为1∶1～6∶1。上述聚合物纳米凝胶药物载体的制备方法(1)水溶性聚合物的端基改性；(2)在常压、室温下，将步骤(1)制备的端基改性水溶性聚合物用溶剂配成浓度为0.5克/升～100克/升的溶液，然后将所述端基改性水溶性聚合物溶液与环糊精饱和溶液混合，超声振荡5分钟～60分钟，超声振荡时间届满后，静置1小时～24小时，即形成含纳米凝胶混合液；(3)纳米凝胶的分离与纯化。
文档编号C08G65/00GK102580105SQ20111041892
公开日2012年7月18日 申请日期2011年12月15日 优先权日2011年12月15日
发明者何斌, 李媛, 李莉, 雷英, 顾忠伟 申请人:四川大学