多分支亲水性聚合物-异氰酸酯衍生物的制作方法
【专利摘要】通式Ⅰ的多分支亲水性聚合物-异氰酸酯衍生物，其中，P为亲水性聚合物，优选为多分支聚乙二醇，具有星形、树枝状或超支化结构；X为连接基团。这种聚乙二醇-异氰酸酯衍生物在不影响异氰酸酯高反应活性的同时，由于聚乙二醇高分子载体的存在，能够增加异氰酸酯基团的稳定性。另外，由于聚合物的多分支结构提高了异氰酸酯活性基团的负载率，这种异氰酸酯衍生物其自身可以在适当的条件下形成凝胶，使其在生物医药、医疗器械材料领域有较好的应用前景。本发明还提供了所述多分支亲水性聚合物-异氰酸酯衍生物的制备方法。
【专利说明】多分支亲水性聚合物-异氰酸酯衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种多分支亲水性聚合物-异氰酸酯衍生物，尤其是多臂聚乙二 醇-异氰酸酯衍生物、其制备方法以及其自身所形成的凝胶。
【背景技术】
[0002] 聚乙二醇是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物，它可应用于医药、卫生、食 品、化工等众多领域。聚乙二醇能够溶解于水和许多溶剂中，且该聚合物具有优异的生物相 容性，在体内能溶于组织液中，能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。
[0003] 在聚乙二醇的应用中，端基起着决定性的作用，不同端基的聚乙二醇具有不同的 用途。聚乙二醇高分子链段不仅局限于端羟基，通过引入其他功能化端基，如氨基、羧基、醛 基等所得到的聚乙二醇活性衍生物，可以极大地拓宽聚乙二醇的应用范围。使它在有机合 成、多肽合成、高分子合成及药物的缓释控释、靶向施药等多方面均具有广阔的应用前景。
[0004] 聚乙二醇活性衍生物在很多文献中均有报道。美国专利No. 5252714描述了线性 聚乙二醇的丙醛衍生物。美国专利No. 5672662描述了制备线形聚乙二醇的丙酸和丁酸以 及它们的N-羟基丁二酰亚胺酯。美国专利No. 5643575描述了一种U形结构的聚乙二醇衍 生物。日本专利JP11263834A描述了线性聚乙二醇丙胺衍生物。美国专利No. 6664331描 述了聚乙二醇的醛基和烯基衍生物。美国专利No. 6864327描述了直链聚乙二醇异官能团 衍生物的制备方法。
[0005] 目前，聚乙二醇衍生物被广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延 长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，聚乙二醇及其衍生物 作为制作药物制剂的载体已经在很多药品中得到了广泛的应用，而将聚乙二醇键合到药物 分子的尝试在近十几年中得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如PEGasys翁 ，它是一种α-干扰素与聚乙二醇的结合物，表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效 果。
[0006] 作为一种安全的、无副作用的合成高分子材料，聚乙二醇也在制备新型医疗器械 中得到广泛应用。例如Baxter的CoSeal、Covidien的SprayGel和DuraSeal都是最近几 年在美国或欧洲上市的新型医疗器械。它们都应用了一种多臂聚乙二醇。
[0007] 在药物修饰方面，相对于直链型聚乙二醇，多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有 多个药物连接点、可以分在多个药物分子的优势。目前，多臂聚乙二醇广泛应用于多肽和小 分子药物的聚乙二醇化修饰。美国专利No. 5767284描述了一种多臂聚乙二醇的N-羟基琥 珀酰亚胺酯衍生物。中国专利CN1569892A公开了一种新型的多臂树杈型聚乙二醇与蛋白 质或多肽的结合物及其制备方法。美国专利No. 6730334描述了一种多臂聚乙二醇的嵌段 共聚物。美国专利No. 8012488描述了一种以肽链为中心的多臂聚乙二醇的异官能团衍生 物。本公司在专利CN101724144A中公开了以季戊四醇和寡聚季戊四醇为中心的新型多臂 聚乙二醇及其制备方法和应用。在医疗器械应用上，多臂聚乙二醇可以作为交联剂，应用于 制作凝胶。这些凝胶可在医疗器械中作为粘合剂、防渗漏剂、防粘连剂和止血材料。
[0008] 有机异氰酸酯是一类含有-N=C=O官能团的有机化合物，该官能团具有很高的反 应活性，可与水、醇、胺、羧酸、酚、硫醇、硫酚、氨基甲酸酯、脲等含有活泼氢的化合物反应， 形成各种功能性化合物。由于-N=C=O官能团的高反应活性，而这些反应又寓于生成的化合 物各种不同的功能特性，使有机异氰酸酯类化合物被广泛用作农药、医药等精细化工产品 的合成中间体。
[0009] 本发明的目的在于提供的一种新型的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯活性衍生 物，尤其是多臂聚乙二醇-异氰酸酯活性衍生物。与直链型聚乙二醇相比，这种活性衍生物 的异氰酸酯端基负载率得到很大提高，并且在不影响异氰酸酯高反应活性的同时，由于高 分子载体的存在，能够增加异氰酸酯基团的稳定性。异氰酸酯端基的高反应活性使这种多 分支亲水性聚合物的活性衍生物可以用于药物修饰，增加药物水溶性，提高药物稳定性；并 且，当连接基团中包含酯键、酰胺键等可水解化学键键时，可以用于药物缓释体系，提高药 物在生物体内的半衰期，灵活选择连接基团还可以控制药物缓释速度，这使这种异氰酸酯 活性衍生物在药物制剂方面有很好的应用前景。
[0010] 本发明还提供了一种新型的异氰酸酯的制备方法。自1884年Hentschel开创了 伯胺光气化技术以来，光气法便成为工业上生产异氰酸酯的主要方法，但是这种方法技术 复杂并且对环境污染严重。目前，生产聚乙二醇异氰酸酯衍生物主要是采用三光气在有机 溶剂中制备，这种方法对无水条件要求苛刻且过量的三光气不能得到及时有效地处理，而 且采用该方法制备多臂聚乙二醇异氰酸酯衍生物取代率明显降低，只能达到75%左右。本 发明提供的异氰酸酯制备方法通过两相法合成，具有条件温和，操作简单，产率高，取代率 商和低污染的优点。
[0011] 另外，这种多分支亲水性聚合物的异氰酸酯活性衍生物可以在适当条件下形成凝 胶。水凝胶是在水中能够溶胀并保持大量水分而又不能溶解的交联聚合物。在日用化工、 农业土建，尤其是生物医药领域的烧伤涂敷物、药物传输体系、移植、以及生物分子细胞的 固定化方面有着广泛的应用。目前常见的凝胶制备方法有单体聚合交联、聚合物交联以及 载体的接枝共聚，这些方法中制备凝胶一般需要至少两种原料，单一聚合物则需要添加交 联剂并且，本发明提供的异氰酸酯活性衍生物能够在使用单一组分在水溶液中形成凝胶， 无须添加其他交联剂，产物更纯净，而且通过调节水溶液PH值可以控制凝胶形成时间。
【发明内容】
[0012] 本发明提供一种通式I的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯衍生物，
【权利要求】
1. 通式I的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯衍生物， 其中，
P是多分支的亲水性聚合物，所述亲水性聚合物选自，具有星形、树枝状或超支化结构 的聚(氧化烯)，聚(氧乙基化多元醇)，聚(烯属醇)，聚(丙烯酰基吗啉)，和以这些聚合物的单 体为基础的均聚物，无规或嵌段共聚物，或三元共聚物； η是聚合物的分支数或臂数，3 < η < 30 ; X是连接基团，选自由-〇-、-S-、Cp12链烷基、C3_12环烷基、C 6_14芳烷基、
"组成的组。
2. 如权利要求1所述的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯衍生物，其中，所述多分支亲 水性聚合物是结构式为
并且具有多个分支臂的树形、星形或超支化结构的聚乙二醇；-(CH2CH2O) m-为所述聚乙 二醇的所述分支臂的自重复单元，每一个所述分支臂中的自重复单元-(CH2CH2O) m-中的m 可以相同或不同，为3-250的整数；R选自具有多羟基结构、多氨基结构或多羧基结构的基 团。
3. 如权利要求2所述的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯衍生物，其中，所述R为季戊四 醇或寡聚季戊四醇、甲基葡萄糖甙、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油或寡聚甘油。
4. 如权利要求2所述的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯衍生物，其中，所述R为季戊四 醇或寡聚季戊四醇，具有通式III的结构：
其中，1是彡1且< 10的整数。
5. 如权利要求4所述的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯衍生物，其中，所述1为1、2或 3〇
6. 如权利要求2所述的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯衍生物，其中，所述R为甘油或 寡聚甘油，具有通式IV的结构：
其中， t是彡1且彡10的整数。
7. 如权利要求6所述的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯衍生物，其中，所述t是> 1且 彡6的整数。
8. 如权利要求2至7之任一项所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述X选自由以 下基团组成的组： -(CH2) J-, - (CH2) iNH-, - (CH2) iCOO-, - (CH2) fiCOO-, - (CH2) fiOM-, - (CH2) iOCONH-, - (CH2) iNHCOO-、- (CH2) iNHCONH-、-OC (CH2) iCOO-;并且 i为1-10的整数。
9. 如权利要求2至7之任一项所述的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯衍生物，其中，所 述 X 是-CH2CH2-或-CH2CH2OC (0) CH2CH2-。
10. 如权利要求2所述的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯衍生物选自通式III-I? 111-4、IV-I及IV-2的异氰酸酯衍生物：
11. 如权利要求2至7、10之任一项所述的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯衍生物，其 中，所述聚乙二醇的分子量为2000?40, 000。
12. 如权利要求2至7、10之任一项所述的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯衍生物，其 中，所述聚乙二醇的分子量为5000?20, 000。
13. 如权利要求1所述的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯衍生物，其中，所述亲水性聚 合物是聚乙二醇与聚丙二醇、聚乙烯醇或聚丙烯吗啉的共聚物。
14. 一种合成如权利要求1至7、10之任一项所述的多分支亲水性聚合物-异氰酸酯衍 生物的方法，其特征在于聚合物胺基中间体和三光气在有机溶剂和弱碱性水溶液两相中反 应2?6小时，分液收集有机相，干燥至澄清，浓缩，沉淀， 其中： 所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿； 所述有机溶剂用量为每克聚合物加入10_40ml有机溶剂； 所述三光气与所述聚合物端胺基中间体的比例为2-5 :1 ; 所述弱碱性水溶液选自碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液； 所述弱碱性水溶液用量为每克聚合物加入10_40ml水溶液； 所述弱碱性水溶液浓度为4%-10% ;并且 反应温度为-KTC?KTC。
15. 如权利要求14所述的方法，其中： 所述有机溶剂为二氯甲烷； 所述有机溶剂用量为每克聚合物加入15_30ml有机溶剂； 所述弱碱性水溶液为碳酸氢钠溶液； 所述弱碱性水溶液用量为每克聚合物加入15_30ml水溶液； 所述弱碱性水溶液浓度为6%-10% ;并且 反应温度为_5°C?5°C。
16. -种由如权利要求1至7、10之任一项所述的多分支亲水性聚合物-异氰酸酯衍生 物形成的凝胶。
17. -种由如权利要求2至7、10之任一项所述的多分支亲水性聚合物-异氰酸酯衍生 物形成的凝胶。
【文档编号】C08L71/08GK104371098SQ201310353735
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年8月14日 优先权日:2013年8月14日
【发明者】林美娜, 陈晓萌, 赵宣 申请人:北京键凯科技有限公司