本发明涉及一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法。
背景技术：
尼达尼布(Intedanib)，化学名称为(3Z)-[1-[4-[N-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基]苯胺基]-1-苯亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，其结构式如下：
尼达尼布由勃林格殷格翰制药公司开发的治疗特发性肺纤维化药物，为首个、也是唯一一个获准用于治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂，现已在美国及欧盟上市，适应症为特发性肺纤维化。
其中N-(4-氨基苯基)-N，4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺是合成尼达尼布的关键中间体之一，目前相关制备方法报道如下：
1.Journal of Medicinal Chemistry；vol.52；nb.14；(2009)；p.4466-4488.及Journal of the American ChemicalSociety；vol.125；nb.40；(2003)；p.12084-12085；以N-甲基-4-氨基硝基苯为原料，经与氯乙酰氯反应生成酰胺，处理后所得酰胺然后再与N-甲基哌嗪作用再氢化还原得到化合物：
2.WO200971524公开如下制备方法，反应式如下：
此合成方法的主要问题在于：
1)N-甲基-4-氨基硝基苯为原料，经与氯乙酰氯反应生成酰胺，此步反应先将主原料与溶剂加热到近回流温度，再滴加氯乙酰氯，工业操作较不方便，不适合工业生产；
2)N-甲基-4-氨基硝基苯与氯乙酰氯反应所得酰胺经过分离纯化操作及烘干操作，大大增加了生产工时及劳动强度，且增加能耗，不利于节能降耗，不适合工业化生产；
3)N-甲基-4-氨基硝基苯为原料，经与氯乙酰氯反应生成酰胺，反应完成后，需降温到60℃，加入不良溶剂甲基环己烷，然后再冷冻到0℃析晶1小时，操作较繁琐，且溶剂为混合溶剂无法回收，成本较高，不适合工业化生产；
4)第一步所得酰胺与溶剂加热到40℃后，滴入N-甲基哌嗪，然后再升温到50℃反应，操作较繁琐，不适合工业化生产；取代后再加入异丙醇，在Pd/C催化下，加氢还原。补入异丙醇后，溶剂为混合溶剂，无法进行回收，不适合工业化生产；
5)与N-甲基哌嗪反应后，水洗，有机相再加入异丙醇，在Pd/C催化下，加氢还原。补入异丙醇后，溶剂为混合溶剂，无法进行回收，不适合工业化生产；
技术实现要素：
本发明的目的是提供了一种合成尼达尼布关键中间体的新方法，以克服现有技术的缺陷及不足之处。
本发明采用的技术方案如下：
采用一锅煮法将N-甲基-4-氨基硝基苯在溶剂中与氯乙酰氯反应，然后水洗反应液，然后有机相加入N-甲基哌嗪继续反应，然后加入保险粉还原得到目标产物，反应式为：
本发明中，N-甲基-4-氨基硝基苯为起始原料，然后滴加氯乙酰氯的稀释溶液，然后保温反应，反应完毕，水洗；有机相滴入N-甲基哌嗪，然后保温反应，反应完毕，加入保险粉及氨水，加热保温反应得到目标化合物。
本发明使用溶剂可以是乙酸乙酯、乙酸异丙酯。优选为乙酸乙酯，溶剂体积与反应物质量比为4～20，优选为8～10。
本发明中，氯乙酰氯与RM-1摩尔比为1.00～1.50，优选摩尔比为1.05～1.10；
本发明中，N-甲基哌嗪与RM-1摩尔比为1.00～4.00，优选摩尔比为2.50～3.00；
本发明中，保险粉与RM-1摩尔比为2.00～7.00，优选摩尔比为3.00～3.50；
本发明中，氯乙酰氯滴加温度为20～50℃，优选为20～25℃；
本发明中，滴加完氯乙酰氯后反应温度为40～70℃，优选为50～55℃；
本发明中，N-甲基哌嗪滴加温度为20～50℃，优选为20～25℃；
本发明中，滴加完N-甲基哌嗪后反应温度为20～70℃，优选为45～50℃；
本发明中，保险粉加入温度为0～30℃，优选为10～15℃；
本发明中，加完保险粉后反应温度为20～70℃，优选为50～55℃；
本发明提供一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的方法，中间无重结晶等分离纯化中间体操作，滴加氯乙酰氯和N-甲基哌嗪温度较低，反应溶剂为单一溶剂，大大缩短了反应工时，简化了反应操作，该方法反应条件温和、操作简单、生产成本低廉、环境友好、非常适合工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，以充分的了解本发明的目的、技术特征和效果。
实施例1：化合物TM的制备
10克N-甲基-4-氨基硝基苯，80毫升乙酸乙酯加入到250毫升三口瓶中，于20～25℃，30分钟内将7.8克(1.05eq)氯乙酰氯与20毫升乙酸乙酯的混和溶液滴加到反应液中。滴加完毕，加热到50～55℃，保温反应2小时，TLC监控反应原料点消失(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1，Rf＝0.42)，降温到20～25℃，10毫升水加入到反应液中，搅拌10分钟，分液，有机相倒入250毫升三口瓶中。控制温度在20～25℃，将16.45克(2.5eq)N-甲基哌嗪滴入到反应瓶中，滴加完毕，加热到45～50℃，保温反应4小时，TLC监控反应原料点消失(展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝2∶1，Rf＝0.61)，降温到10～15℃，加入30毫升28％氨水及30毫升水，分批加入35克(3.0eq)保险粉，加毕，升温到50～55℃，保温反应2.5小时，TLC监控反应原料点消失(展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝2∶1，Rf＝0.46)，降温到20～25℃，分液，乙酸乙酯相10毫升水洗，10毫升饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残液中加入20毫升乙酸乙酯重结晶，抽滤，滤饼45℃鼓风干燥，得类白色粉末13.48克，收率78.2％。纯度：98.62％。
实施例2：化合物TM的制备
10克N-甲基-4-氨基硝基苯，80毫升乙酸异丙酯加入到250毫升三口瓶中，于20～25℃，30分钟内将7.8克(1.05eq)氯乙酰氯与20毫升乙酸异丙酯的混利溶液滴加到反应液中。滴加完毕，加热到50～55℃，保温反应2小时，TLC监控反应原料点消失(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1，Rf＝0.42)，降温到20～25℃，10毫升水加入到反应液中，搅拌10分钟，分液，有机相倒入250毫升三口瓶中。控制温度在20～25℃，将16.45克(2.5eq)N-甲基哌嗪滴入到反应瓶中，滴加完毕，加热到45～50℃，保温反应4小时，TLC监控反应原料点消失(展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝2∶1，Rf＝0.61)，降温到10～15℃，加入30毫升28％氨水及30毫升水，分批加入35克(3.0eq)保险粉，加毕，升温到50～55℃，保温反应2.5小时，TLC监控反应原料点消失(展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝2∶1，Rf＝0.46)，降温到20～25℃，分液，乙酸异丙酯相10毫升水洗，10毫升饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残液中加入20毫升乙酸异丙酯重结晶，抽滤，滤饼45℃鼓风干燥，得类白色粉末13.28克，收率77.03％。纯度：97.86％。
实施例3：化合物TM的制备
40克N-甲基-4-氨基硝基苯，320毫升乙酸乙酯加入到1升三口瓶中，于20～25℃，30分钟内将31.2克(1.05eq)氯乙酰氯与80毫升乙酸乙酯的混和溶液滴加到反应液中。滴加完毕，加热到50～55℃，保 温反应2小时，TLC监控反应原料点消失(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1，Rf＝0.42)，降温到20～25℃，40毫升水加入到反应液中，搅拌15分钟，分液，有机相倒入1升三口瓶中。控制温度在20～25℃，将65.80克(2.5eq)N-甲基哌嗪滴入到反应瓶中，滴加完毕，加热到45～50℃，保温反应4.5小时，TLC监控反应原料点消失(展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝2∶1，Rf＝0.61)，降温到10～15℃，加入120毫升28％氨水及120毫升水，分批加入140克(3.0eq)保险粉，加毕，升温到50～55℃，保温反应2.5小时，TLC监控反应原料点消失(展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝2∶1，Rf＝0.46)，降温到20～25℃，分液，乙酸乙酯相50毫升水洗，50毫升饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残液中加入80毫升乙酸乙酯重结晶，抽滤，滤饼45℃鼓风干燥，得类白色粉末54.67克，收率79.27％。纯度：98.91％。