作为因子XIA抑制剂的环状P1连接体的制作方法与工艺

作为因子XIA抑制剂的环状P1连接体本申请是申请日为2012年8月6日、申请号为201280037801.4、发明名称为“作为因子XIA抑制剂的环状P1连接体”的发明专利申请的分案申请。
技术领域：
本发明总的说来涉及作为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂的新颖大环化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防血栓栓塞(thromboembolic)病症的方法。
背景技术：
：尽管有抗凝血剂例如华法林(warfarin)(COUMADIN®)、肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五醣以及抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel)(PLAVIX®)可供利用，但血栓栓塞疾病仍为发达国家领先的死亡原因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原(prothrombin)的转译后成熟，且已经证明在静脉和动脉血栓形成中均有效。然而，其使用因其治疗指数窄、治疗作用起效缓慢、众多饮食与药物相互作用且需要监测和剂量调整而受到限制。因此，发现并开发安全且有效的口服抗凝血剂用于预防和治疗宽广范围的血栓栓塞病症变得日益重要。一种方法为通过以抑制凝血因子XIa(FXIa)为目标来抑制凝血酶产生。因子XIa为参与调节体内由组织因子(TF)与因子VII(FVII)结合产生因子VIIa(FVIIa)而引发的凝血的血浆丝氨酸蛋白酶。所产生的TF:FVIIa复合物使因子IX(FIX)和因子X(FX)活化，引起因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量凝血酶，然后此途径由组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。凝血过程随后进一步经由催化量的凝血酶使因子V、VIII和XI反馈活化而传播。(Gailani,D.等人,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:2507-2513(2007)。)所引起的凝血酶爆发使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，该纤维蛋白聚合形成血凝块的结构骨架，且活化作为凝血关键细胞组分的血小板(Hoffman,M.,BloodReviews,17:S1-S5(2003))。因此，因子XIa在传播此放大环中发挥关键作用，且因此为抗血栓形成疗法的有吸引力的目标。技术实现要素：本发明提供新颖的大环化合物、它们的类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其可用作丝氨酸蛋白酶、尤其是因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。本发明还提供制备本发明化合物的方法和中间体。本发明还提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。本发明化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞病症。本发明化合物可用于治疗。本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的药物。本发明化合物可单独使用，与本发明其它化合物组合使用，或与一种或多种、优选一至两种其它药剂组合使用。本发明的这些及其它特征将在后续公开内容中展开阐述。具体实施方式I.本发明化合物一方面，本发明尤其提供式(Ia)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：G1选自6-元芳基和5-至6-元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被1-5个R8取代；环A选自6-元芳基和5-至6-元杂环，其中所述芳基和杂环被1-3个R13取代；X选自C4-8亚烷基和C4-8亚烯基，其中所述亚烷基和亚烯基被R1、R2和R6取代；或者所述亚烷基和亚烯基的一个或多个碳原子可被O、C=O、S(O)p、NH和N(C1-4烷基)替代；X2选自CHR11、C=O、O、NH和N(C1-4烷基)；X3是CR12或N，前提是当X2是O、NH或N(C1-4烷基)时，X3是CR12；R1和R2独立地选自H、卤素、C1-6烷基、OH、NH2、-CH2NH2、C1-4卤代烷基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-CH2OH和-CH2O(C1-4烷基)；或者，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成碳环；R3选自H、卤代烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-4烷基和-C(=O)NR9R10；R4选自H和C1-6烷基；或者，R3和R4合起来是=O；R5独立地选自H、卤素、C1-4烷基、OH、CN、NR9R10、NO2、C1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4烷基)、-C(=O)NH2、C(=O)NR9(C1-4烷基)、-C(=O)NR9-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-NR9C(=O)C1-4烷基、-NR9C(=O)OC1-4烷基、-NR9C(=O)C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-NR9C(=O)OC1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-NR9C(=O)NH(C1-4烷基)、R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR9R15、-NR9R15、-NR9C(=O)R15和-NR9C(=O)OR15；R5a选自H、卤素和甲基；R6选自H、C1-6烷基和OH；R7选自H、2H、F、=O、OH和C1-4烷基；R8选自H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-C(=O)C1-3烷基；R9选自H和C1-6烷基；R10选自H和C1-6烷基；或者，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成被R14取代的4-至7-元杂环；R11选自H和C1-6烷基；R12选自H、2H和C1-6烷基；R13选自H、OH、卤素、CN、C1-6烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和C3-6环烷基；R14选自H、OH、卤素和C1-6烷基；R15选自-(CH2)n-C3-10碳环和-(CH2)n-4-10元杂环，其中所述碳环和杂环任选被C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基和=O取代；n在每一次出现时选自0、1、2、3和4；且p在每一次出现时选自0、1和2。另一方面，本发明提供式(IIa)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：G1选自6-元芳基和包含碳原子和1-2个选自N、NH和N(C1-4烷基)的杂原子的杂芳基，其中所述芳基和杂环被1-4个R8取代；X1a选自C2-4亚烷基和C2-4亚烯基，其中所述C2-4亚烷基和C2-4亚烯基任选被R1和R2取代；或者所述亚烷基的一个或多个碳原子可被O和C=O替代；R1和R2独立地选自H、卤素、C1-6烷基、OH、NH2、C1-4卤代烷基、-OCHF2、-OCF3；R3选自H、卤代烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-4烷基和-C(=O)NR9R10；R4选自H和C1-4烷基；任选地，R3和R4合起来是=O；R5独立地选自H、卤素、-NHC(=O)O-C1-4烷基、-NHC(=O)O(CH2)1-4-OC1-4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)OH、CN、OH和-O-C1-4烷基、R15和-NR9R15；R5a选自H、卤素和甲基；R7选自H、F、=O、OH、甲基、乙基和异丙基；R8选自H、卤素、OH、CN、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-C(=O)C1-3烷基；R9选自H和C1-6烷基；R10选自H和C1-6烷基；R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环；且R15选自-(CH2)n-C3-10碳环和包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-4-10元杂环；其中所述碳环和杂环任选被C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基和=O取代。另一方面，本发明提供式(IIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：G1选自和；R8选自H、卤素、C1-4烷基和卤代烷基；R8a和R8c各自独立地选自H、卤素、CN、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-C(=O)C1-3烷基；且R8b选自H和卤素。另一方面，本发明提供式(IIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：环A选自苯基、咪唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡啶酮和哒嗪酮。另一方面，本发明提供式(IIIa)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：G1选自和；环A选自；X1a选自-CR1R2-CR1R2-、-CR1R2-CR1R2-CR1R2-和-CR1=CR2CR1R2-，其中一个或多个-CR1R2-可被O或C=O替代；X2选自CH2、O、NH和N(C1-4烷基)；R1和R2独立地选自H、F、C1-6烷基、OH、CF3、OCHF2、OCF3；R3选自H、卤代烷基、C(=O)OH、C(=O)O-C1-4烷基和C(=O)NR9R10；R4选自H和C1-6烷基；任选地，R3和R4合起来是=O；R5选自H、卤素、NHC(=O)O-C1-4烷基、NHC(=O)O(CH2)2-OC1-4烷基、C(=O)NH2、C(=O)O-C1-4烷基、C(=O)OH、R15和-NHR15；R8选自H、F、Cl、Br、CH3和CF3；R8a和R8c各自独立地选自H、卤素、CN、CH3、OCH3、CF3和OCHF2；R8b选自H、F和Cl；R9选自H和C1-6烷基；R10选自H和C1-6烷基；或者，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选被R14取代的4-至7-元杂环；且R12选自H、2H和甲基；R13选自H、OH、卤素、CN、C1-4烷基和OC1-4烷基；R14选自H、OH、卤素和C1-6烷基；R15是包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的4-至10-元杂环，其任选被C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基和=O取代。另一方面，本发明提供式(IVa)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：环A选自、、、和；X1a选自CH2CH2和CH=CHCH2；X2选自CH2、O和NH；X4选自CR8a和N；R1选自H、F、甲基、乙基和异丙基；R2选自H和F；R12选自H、2H和甲基；R5选自H、卤素、-NHC(=O)O-C1-4烷基、-NHC(=O)O(CH2)2-OC1-4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)OH和NH-R15；R8a选自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CF3和OCHF2；R8b选自H和F；R8c选自H、F、Cl、OH、CH3、OCH3和CF3；R12选自H和2H；R13选自H、OH、F、Cl、OC1-4烷基和CN；R15是包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环，其任选被C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2C(=O)OC1-4烷基、-CH2OC1-4烷基和=O取代。另一方面，本发明提供式(Va)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：环A选自、、、和；X1a选自CH2CH2和CH=CHCH2；X2选自CHR11和C=O；R1选自H、甲基、乙基；R2是H；R5选自NHC(O)OMe、C(O)OH和NH-R15；R7选自H、=O、OH和甲基；R8a选自H、F、Cl、甲基和CF3；R8b选自H和FR8c选自H和Cl；R11选自H和C1-4烷基；R13选自H、F、Cl和CN；且R15是包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环，其任选被C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2C(=O)OC1-4烷基、-CH2OC1-4烷基和=O取代。另一方面，本发明提供式(IIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：G1选自和；环A选自、、、、和；X1a选自CH2CH2和CH=CHCH2；X2选自CH2、C=O、O和NH；X3是CH或N；前提是当X2是O或NH时，X3是CH；R1选自H、甲基和乙基；R2是H；R3选自C(=O)OH和C(=O)OMe；R4是H；或R3和R4合起来是=O；R5选自NHC(=O)OMe、C(=O)OH和NHC(=O)O(CH2)2OCH3；R7选自H、甲基、=O和OH；R8a选自H、F、Cl、Br、CN、CH3、OCH3、CF3和OCHF2；R8b选自H和F；R8c选自H、Cl、CH3和OCH3；R12选自H和2H；且R13选自H、F、Cl、OCH3和CN。在又一方面，本发明提供式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：G1选自6-元芳基和5-至6-元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被1-4个R8取代；环A选自6-元芳基和5-至6-元杂环，其中所述芳基和杂环任选被1-3个R13取代；X1选自C1-4亚烷基和C2-4亚烯基；所述亚烷基的一个或多个碳原子可任选被O、S(O)p、NH和N(C1-4烷基)替代；X2选自CHR11、O、NH和N(C1-4烷基)；X3是CR12或N，前提是当X2是O、NH和N(C1-4烷基)时，X3是CR12；R1选自H、卤素、CF3、C1-6烷基和羟基；R2选自H和C1-6烷基；R3选自H、卤代烷基、C(O)OH、C(O)O-C1-4烷基和C(O)NR9R10；R4选自H和C1-6烷基；任选地，R3和R4合起来是=O；R5选自H、卤素、NHC(O)O-C1-4烷基、CONH2、CO2-C1-4烷基、COOH、CN、OH和O-C1-4烷基；R6选自H、C1-6烷基和OH；R7选自H、F、甲基、乙基和异丙基；R8选自H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；R9选自H和C1-6烷基；R10选自H和C1-6烷基；或者，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选被R14取代的4-至7-元杂环；R11选自H和C1-6烷基；R12选自H和C1-6烷基；R13选自H、=O、卤素、C1-6烷基、CF3和CN；R14选自H、OH、卤素和C1-6烷基；且p在每一次出现时选自0、1和2。在又一方面，本发明提供第一方面范围内的式(II)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：X1选自CH2和CH=CH；X4选自CH、CR8和N；且R8选自H、卤素、C1-6烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。在又一方面，本发明提供第二方面范围内的式(II)化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：环A选自咪唑、吡啶、吡啶酮、哒嗪、哒嗪酮和嘧啶。在又一方面，本发明提供第三方面范围内的式(III)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：环A选自、、R13选自H、C1-4烷基、卤素和CN。在又一方面，本发明提供第四方面范围内的式(IV)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：环A选自、、和；X1选自CH2和CH=CH；X2选自CH2、O和NH；R1选自H、甲基、乙基和异丙基；R2是H；R5是NHC(O)OMe；R8a、R8b和R8c独立地选自H、F、Cl、OCH3、CF3和OCHF2；且R13选自H、F、Cl和CN。在又一方面，本发明提供第二方面范围内的式(V)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：环A选自、、和；X1选自CH2和CH=CH；R1选自H和甲基；R2是H；R5是NHC(O)OMe；R7选自H和甲基；R8a、R8b和R8c独立地选自H、F、Cl和甲基；且R13选自H、F、Cl和CN。在又一方面，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：G1选自和；环A选自、、和；X1选自CH2和CH=CH；X2选自CH2、O和NH；X3是CH或N；前提是当X2是O或NH时，X3是CH；R1选自H和甲基；R2是H；R3选自C(O)OH和C(O)OMe；R4是H；或R3和R4合起来是=O；R5是NHC(O)OMe；R8a、R8b和R8c独立地选自H、F、Cl、OCH3、CF3和OCHF2；且R13选自H、F、Cl和CN。在一个实施方案中、G1选自，其中R8在每一次出现时独立地选自H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基。在另一实施方案中，G1是，其中R8在每一次出现时独立地选自H、卤素、OH、CN、甲基、乙基、CF3CHF2、OMe、OEt、OCF3、OCHF2和-C(=O)C1-3烷基。在另一实施方案中，G1是且选自。在另一实施方案中，G1是，其中R8a、R8b和R8c独立地选自H、F、Cl、OCH3、CF3OCHF2和-C(=O)C1-3烷基。在另一实施方案中，R8a选自H、F、OCH3、OCHF2和-C(=O)C1-3烷基。在另一实施方案中，R8b选自H、F和Cl。在另一实施方案中，R8b选自H和F。在另一实施方案中，R8c是Cl。在另一实施方案中，G1是且选自。在另一实施方案中，G1是。在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中环A独立地选自咪唑、噁二唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、哒嗪、哒嗪酮和苯基。在另一实施方案中，独立地选自。在另一实施方案中，独立地选自环A选自。在另一实施方案中，独立地选自。在另一实施方案中，独立地选自、、、和。在又一个实施方案中，选自、和。在另一实施方案中，是。在另一实施方案中，是。在另一实施方案中，是。在另一实施方案中，是。在另一实施方案中，是。在另一实施方案中，是。在一个实施方案中，X1选自C1-3亚烷基和C2-4亚烯基；其中所述亚烷基和亚烯基任选被OH和C1-4烷基取代；或者，所述亚烷基和亚烯基的一个或两个碳原子可被O、S(O)p、NH、N(C1-4烷基)、CONH或CON(C1-4烷基)替代。在另一实施方案中，X1选自-CH2-、-CH(C1-4烷基)、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH=C(C1-4烷基)-、-C(C1-4烷基)=CH-、-OCH2-、-CH2O-、-CF2-、-(CH2)4CH(CF3)-、-CH2NHCO-、-CH2NHCH2-、-CH2N(C1-4烷基)CH2-、-CH2CONH-、-CH2-CONH-CH2-、-CH2-CON(C1-4烷基)-、-CH2-CON(C1-4烷基)-(CH2)3-和-CH2CH(OH)(CH2)2-。在另一实施方案中，X1选自-CH2-、-CH=CH-、-C(Me)=CH-和-CH2NH-。在另一实施方案中，X1选自-CH2-、-CH=CH-和-C(Me)=CH。在另一实施方案中，X1选自-CH2-和-CH=CH-。在另一实施方案中，X1是-CH2-；X1a选自C2-4亚烷基和C2-4亚烯基，其中所述C2-4亚烷基和C2-4亚烯基任选被R1和R2取代；或者所述亚烷基的一个或多个碳原子可被O和C=O替代；R1和R2独立地选自H、卤素、C1-6烷基、OH、NH2、C1-4卤代烷基、-OCHF2、-OCF3。在另一实施方案中，X1a选自-CR1R2-CR1R2-、-CR1R2-CR1R2-CR1R2-和-CR1=CR2CR1R2-，其中一个或多个-CR1R2-可被O或C=O替代。在另一实施方案中，X1a选自-CH2CH2-、-CH(C1-4烷基)CH2、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CHCH2-、-CH=C(C1-4烷基)CH2-、-C(C1-4烷基)=CHCH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CF2-、-(CH2)3CH(CF3)-、-CH2NHCO-、-CH2NHCH2-、-CH2N(C1-4烷基)CH2-、-CH2CONH-、-CH2-CONH-CH2-、-CH2-CON(C1-4烷基)-、-CH2-CON(C1-4烷基)-(CH2)3-和-CH2CH(OH)(CH2)2-。在另一实施方案中，X1a选自CH2CH2和CH=CHCH2。在另一实施方案中，X1a是-CH2CH2-。在一个实施方案中，X2选自CHR11、O、NH和N(C1-4烷基)。在一个实施方案中，X3是CR12或N，前提是当X2是O、NH和N(C1-4烷基)时，X3是CR12。在另一实施方案中，X2是CHR11，X3是CR12或N。在另一实施方案中，X2和X3均是CH2。在另一实施方案中，X2是CH2或CHCH3，X3是N。在另一实施方案中，X2是O，X3是CH2或CHCH3。在另一实施方案中，X2是NH，X3是CH2或CHCH3。在一个实施方案中，X2选自CHR11、C=O、O、NH和N(C1-4烷基)。在另一实施方案中，X2是C=O，X3是N。在另一实施方案中，X2是C=O，X3是CH2。在另一实施方案中，X2是NMe，X3是CH2。在另一实施方案中，X3是N，R7是C=O。在一个实施方案中，R1选自H、C1-4烷基和羟基。在另一实施方案中，R1选自H和C1-4烷基。在另一实施方案中，R1选自H和甲基、乙基和异丙基。在一个实施方案中，R2在每一次出现时独立地选自H和C1-4烷基。在另一实施方案中，R2在每一次出现时独立地选自H和甲基。在一个实施方案中，R3选自H、卤素、卤代烷基、C(O)OH、C(O)O-R15、C(O)NR9R10、C(O)NHR9、C(O)N(C1-4烷基)R9，其中R9和R10独立地选自H和C1-6烷基；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选被R14取代的4-至7-元杂环；R15选自C1-4烷基、C3-6环烷基、5-至6-元杂芳基、4-至7-元杂环和苄基，所述基团任选被OH、OMe和卤素取代。在另一实施方案中，R3选自H、卤素、卤代烷基、C(O)OH和C(O)O(C1-4烷基)。在另一实施方案中，R4选自H和C1-4烷基；或者，R3和R4合起来为=O。在一个实施方案中，R5选自H、卤素、NHC(O)O-C1-4烷基、CN、OH、O-C1-4烷基、CF3、CO2H、CO2-C1-4烷基、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-3O(C1-4烷基)、NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-2OH、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH(C1-4烷基)N[5-6-元杂环)]、-NHSO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2和-CH2CONH2。在另一实施方案中，R5选自H、卤素、NHC(O)O-C1-4烷基、CONH2、CO2-C1-4烷基、COOH、CN、OH和O-C1-4烷基。在另一实施方案中，R5是NHC(O)O-C1-4烷基.。在另一实施方案中，R5是NHC(O)OMe。另一方面，本发明提供式(VI)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：环A选自苯基和5-至6-元杂环；X1选自C1-4亚烷基和C2-4亚烯基；所述亚烷基和亚烯基的一个或多个碳原子可任选被O、S(O)p、NH和N(C1-4烷基)替代；X2选自CHR11、O、NH和N(C1-4烷基)；X3是CR12或N，前提是当X2是O、NH和N(C1-4烷基)时，X3是CR12；R1选自H、卤素、CF3、C1-6烷基和羟基；R2选自H和C1-6烷基；R3选自H、卤素、卤代烷基、C(O)OH、C(O)O-R15、C(O)NR9R10、C(O)NHR9、C(O)N(C1-4烷基)R9；R5在每一次出现时独立地选自H、卤素、NHC(O)O-C1-4烷基、CN、OH、O-C1-4烷基、CF3、CO2H、CO2-C1-4烷基、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-3O(C1-4烷基)、NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-2OH、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH(C1-4烷基)N[5-6-元杂环)]、-NHSO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2和-CH2CONH2；R6选自H、C1-6烷基和OH；R7选自H、F、甲基、乙基和异丙基；R8a、R8b和R8c独立地选自H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；R9选自H和C1-6烷基；R10选自H和C1-6烷基；或者，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选被R14取代的4-至7-元杂环；R11选自H和C1-6烷基；R12选自H和C1-6烷基；R13选自H、=O、卤素、C1-6烷基、CF3和CN；R14选自H、OH、卤素和C1-6烷基；且R15选自C1-4烷基、C3-6环烷基、5-至6-元杂芳基、4-至7-元杂环和苄基，所述基团任选被OH、OMe和卤素取代；p在每一次出现时选自0、1和2。另一方面，本发明提供式(VII)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中所述变量具有如式(VI)中限定的含义。另一方面，本发明提供式(VIII)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中所述变量具有如式(VI)中限定的含义。另一方面，本发明提供式(IX)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中所述变量具有如式(VI)中限定的含义。另一方面，本发明提供式(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：选自、和；X1选自-CH2-、-CH(C1-4烷基)、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH=C(C1-4烷基)-、-C(C1-4烷基)=CH-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2NH-和-NHCH2-；R8a选自H、F、OCH3和OCHF2；R8b选自H和F；R8c是Cl；R1选自H和C1-4烷基；R2选自H和C1-4烷基；R3选自H、卤素、C(O)OH和C(O)O(C1-4烷基)；R4选自H和C1-4烷基；或者，R3和R4合起来是=O；R5选自H、卤素、NHC(O)O-C1-4烷基、CONH2、CO2-C1-4烷基、COOH、CN、OH和O-C1-4烷基；R5优选是NHC(O)O-C1-4烷基。另一方面，本发明提供选自本申请中示例化合物的任一子集列表的化合物。在另一实施方案中，本发明化合物的因子XIaKi值≤10µM。在另一实施方案中，本发明化合物的因子XIaKi值≤1µM。在另一实施方案中，本发明化合物的因子XIaKi值≤0.5µM。在另一实施方案中，本发明化合物的因子XIaKi值≤0.1µM。II．本发明的其它实施方案在另一实施方案中，本发明提供包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物。在另一实施方案中，本发明提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，本发明提供制备本发明化合物的方法。在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的中间体。在另一实施方案中，本发明提供另外包含一种或多种其它治疗剂的药物组合物。在一个优选实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述一种或多种其它治疗剂为抗血小板剂或其组合。优选所述一种或多种抗血小板剂为氯吡格雷(clopidogrel)和/或阿司匹林(aspirin)或其组合。在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防血栓栓塞病症的方法，该方法包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的疗法中。在另一实施方案中，本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的药物。在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防血栓栓塞病症的方法，该方法包括：向有此需要的患者给予治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中该第一治疗剂为本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，且该第二治疗剂为至少一种选自第二因子Xa抑制剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂和纤维蛋白溶解剂的药剂。优选该第二治疗剂为至少一种选自以下的药剂：华法林、未分级肝素(unfractionatedheparin)、低分子量肝素(lowmolecularweightheparin)、合成五醣、水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、美芬纳特(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷、替罗非班(tirofiban)、埃替菲巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、去硫酸水蛭素(desulfatohirudin)、组织纤溶酶原活化剂(tissueplasminogenactivator)、改性的组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶(urokinase)和链激酶(streptokinase)。优选该第二治疗剂为至少一种抗血小板剂。优选所述一种或多种抗血小板剂为氯吡格雷和/或阿司匹林，或其组合。所述血栓栓塞病症包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症和静脉脑血管血栓栓塞病症。血栓栓塞病症的实例包括(但不限于)非稳定性心绞痛(unstableangina)、急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome)、心房纤维性颤动(atrialfibrillation)、初发性心肌梗塞(firstmyocardialinfarction)、复发性心肌梗塞(recurrentmyocardialinfarction)、缺血性猝死(ischemicsuddendeath)、短暂缺血性发作(transientischemicattack)、中风、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、周围闭塞性动脉疾病(peripheralocclusivearterialdisease)、静脉血栓形成(venousthrombosis)、深静脉血栓形成(deepveinthrombosis)、血栓性静脉炎(thrombophlebitis)、动脉栓塞(arterialembolism)、冠状动脉血栓形成(coronaryarterialthrombosis)、脑动脉血栓形成(cerebralarterialthrombosis)、脑栓塞(cerebralembolism)、肾栓塞(kidneyembolism)、肺栓塞(pulmonaryembolism)和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防炎性病症的方法，该方法包括：向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。炎性病症的实例包括(但不限于)脓毒症(sepsis)、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome)和全身性炎性反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome)。在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物与一种或多种其它治疗剂在疗法中同时、分开或相继使用的联合制剂。在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物与一种或多种其它治疗剂在治疗和/或预防血栓栓塞病症中同时、分开或相继使用的联合制剂。在不脱离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明可以以其它特定形式实施。本发明涵盖本文中所述的本发明优选方面的所有组合。应了解，本发明的任何和所有实施方案均可与任何其它一种或多种实施方案结合在一起来描述另外的实施方案。还应了解，实施方案的各个别要素为自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素意欲与来自任何实施方案的任何和所有其它要素组合来描述另外的实施方案。III.化学在整篇说明书和所附权利要求中，指定化学式或名称将涵盖所有立体和光学异构体和存在此类异构体的其外消旋物。除非另外指出，否则所有手性(对映异构和非对映异构的)和外消旋形式均在本发明的范围内。化合物中还可存在C=C双键、C=N双键、环体系等诸如此类的多种几何异构体，且所有此类稳定异构体涵盖于本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体，且其可以以异构体混合物的形式或以单独的异构的形式分离。本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始物质合成来制备。认为制备本发明化合物所使用的所有方法和其中所制得的中间体为本发明的一部分。当制得对映异构或非对映异构产物时，它们可通过常规方法，例如通过色谱法或分步结晶分离。根据方法条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。必要时，化合物的一种形式可转化为另一形式。游离碱或酸可转化为盐；盐可转化为游离化合物或另一盐；本发明的异构化合物的混合物可分离成单个异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以以多重互变异构形式存在，其中氢原子换位至分子的其它部分且分子的原子之间的化学键随之而重排。应了解，所有互变异构形式(只要其可存在)包括在本发明中。术语“立体异构体”是指构成相同但它们原子的空间排列不同的异构体。对映异构体与非对映异构体为立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指一对彼此互为镜像且不可重叠的分子物质中的一个。术语“非对映异构体”是指不为镜像的立体异构体。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构物质构成的组合物，其中该组合物无光学活性。符号“R”和“S”表示一个或多个手性碳原子周围的取代基的构型。如本文所述的异构描述符“R”和“S”用于指示相对于核心分子的一种或多种原子构型且意欲如文献(IUPACRecommendations1996,PureandAppliedChemistry,68:2193-2222(1996))中所定义来使用。术语“手性”是指分子的使其不可能与其镜像叠加的结构特征。术语“纯手性”是指对映异构纯的状态。术语“光学活性”是指纯手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋转的程度。如本文中所使用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”或“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未取代或被取代，其中至少一个氢被另一化学基团替代。实例烷基包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，意欲表示直接键。“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定数目的碳原子和一个或多个(优选1至2个)碳碳双键的直链或支链构型的烃链，该碳碳双键可存在于沿链的任何稳定点处。例如，“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有一个或多个(优选1至3个)碳碳三键的直链或支链构型的烃链，该碳碳三键可存在于沿链的任何稳定点处。例如，“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。实例烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫烷氧基”表示具有经由硫桥连接的指定数目碳原子的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。“卤代烷基”意欲包括具有指定数目碳原子的被一个或多个卤素取代的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，其意欲包括具有指定数目碳原子的被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基。“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有经由氧桥连接的指定数目碳原子的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”或“硫卤代烷氧基”表示具有经由硫桥连接的指定数目碳原子的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。术语“环烷基”是指环化烷基，其包括单环、双环或多环环体系。“C3-C7环烷基”或“C3-7环烷基”意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。实例环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基(norbornyl)。支链环烷基(例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。如本文中所使用，“碳环”或“碳环残基”意欲表示任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或8-元单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元双环或三环环，其中任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族环。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、1,2-二氢化茚基、金刚烷基、蒽基和四氢化萘基(1,2,3,4-四氢化萘)。如上所示，桥接环也包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]双环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和1,2-二氢化茚基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥接环。优选的桥为一或两个碳原子。应注意，桥总是将单环环转变成三环环。当环经桥接时，关于该环所述的取代基还可存在于桥上。如本文中所使用，术语“双环碳环”或“双环碳环基”意欲表示含有两个稠合的环且由碳原子组成的稳定的9-或10-元碳环环体系。在该两个稠合的环中，一个环为与第二环稠合的苯并环；且该第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5-或6-元碳环。双环碳环基可在产生稳定结构的任何碳原子处与其侧基连接。如果所得化合物稳定，则本文中所述的双环碳环基可在任何碳上经取代。双环碳环基的实例为(但不限于)萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢化萘基和1,2-二氢化茚基。“芳基”是指单环或多环芳族烃，包含例如苯基、萘基和菲基。芳基部分为已知的且描述于例如Lewis,R.J.编,Hawley'sCondensedChemicalDictionary(第13版),JohnWiley&Sons,NewYork(1997)中。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另外指出，否则“芳基”、“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”或“芳族残基”可未取代或被1至5个以下基团、优选1至3个以下基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。如本文所使用的术语“苄基”是指一个氢原子被苯基替代的甲基，其中所述苯基可任选被1至5个以下基团、优选1至3个以下基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。如本文所使用的术语“杂环”或“杂环基”意欲表示饱和、部分不饱和或完全不饱和且含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环环；且包括其中任何以上所定义的杂环环稠合于苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可被取代或未取代(即N或NR，其中R为H或为另一取代基，若有定义)。杂环环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。若所得化合物为稳定的，则本文中所述的杂环环可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子的总数不超过1。当使用术语“杂环”时，意欲包括杂芳基。杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、1,5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基(oxazolidinylperimidinyl)、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基(phthalazinyl)、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺化合物。5-至10-元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。5-至6-元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺化合物。如本文所使用的术语“双环杂环”或“双环杂环基”意欲表示含有两个稠合的环且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成的稳定的9-或10-元杂环环体系。在两个稠合的环中，一个环为5-或6-元单环芳族环，包括5-元杂芳基环、6-元杂芳基环或苯并环，各自稠合于第二环。该第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5-或6-元单环环且包括5-元杂环、6-元杂环或碳环(前提是当第二环为碳环时，第一环不为苯并环)。双环杂环基可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。若所得化合物稳定，则本文中所述的双环杂环基可在碳或氮原子上被取代。优选当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子的总数不超过1。双环杂环基的实例为(但不限于)喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。如本文中所使用，术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意欲表示包括至少一个杂原子环成员(例如硫、氧或氮)的稳定的单环和多环芳族烃。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基和苯并二噁烷。杂芳基可被取代或未取代。氮原子可被取代或未取代(即N或NR，其中R为H或另一取代基，若有定义)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。桥接环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻碳或氮原子时，出现桥接环。桥接环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环环转变成三环环。当环经桥接时，关于该环所述的取代基还可存在于桥上。术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。当在环结构中使用虚线标记的环时，其指示该环结构可为饱和、部分饱和或不饱和的。如本文中所提及，术语“(被)取代(的)”表示至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常价数且取代作用产生稳定化合物。当取代基为酮基(即，=O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不会出现在芳族部分上。当提及环体系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，意指羰基或双键为环的一部分(即在环内)。如本文中所使用，环双键为在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如C=C、C=N或N=N)。在本发明化合物上存在氮原子(例如胺类)的情况中，其可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，从而得到本发明的其它化合物。因此，认为所显示和要求保护的氮原子涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。当任何变量在化合物的任何组成部分或式中出现多于一次时，其定义在每次出现时独立于其在所有其它情况下出现时的定义。因此，例如，如果基团显示被0-3个R基团取代，则所述基团可任选被至多3个R基团取代，且R在每次出现时独立地选自R的定义。此外，允许取代基和/或变量的组合，只要此类组合产生稳定化合物。当取代基的键显示与环中连接两个原子的键交叉时，则这样的取代基可键合于该环上的任何原子。当列出取代基而未指明此类取代基与指定式的化合物中其余部分键合时所利用的原子时，则这样的取代基可经由此类取代基中的任何原子键合。允许取代基和/或变量的组合，只要此类组合产生稳定化合物。词组“药学上可接受的”在本文中用于指在合理医学判断范围内、适于与人类和动物的组织接触使用而无过多毒性、刺激、过敏反应和/或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸盐或碱盐而改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；和酸性基团(例如羧酸)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括由例如无毒性的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和从有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、乙二酸和羟乙基磺酸。本发明的药学上可接受的盐能够通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，非水性介质如醚(ether)、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适合盐的列表参见Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPublishingCompany,Easton,PA(1990)，其公开内容以引用的方式并入本文中。另外，式I化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物为本发明范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中为已知的。关于此类前药衍生物的实例，请参见：a)Bundgaard,H.编,DesignofProdrugs,Elsevier(1985),和Widder,K.等人编,MethodsinEnzymology,112:309-396,AcademicPress(1985)；b)Bundgaard,H.,第5章,“DesignandApplicationofProdrugs,”Krosgaard-Larsen,P.等人编,ATextbookofDrugDesignandDevelopment,第113-191页,HarwoodAcademicPublishers(1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.DrugDeliv.Rev.,8:1-38(1992)；d)Bundgaard,H.等人,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；和e)Kakeya,N.等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。含有羧基的化合物可形成因在体内水解产生式I化合物本身而用作前药的生理学上可水解的酯。由于水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生，因此此类前药优选经口给药。当酯本身有活性时，或在水解在血液中发生的那些情况下，可使用非经肠给药。式I化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、1,2-二氢化茚基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯或丙酰氧基甲基酯)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基-氧基甲基酯或乙氧基羰氧基甲基酯)、甘氨酰氧基甲基酯、苯基甘氨酰氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯)和例如青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)技术中所用的其它公知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域中已知的常规技术制备。前药的制备在本领域中为已知的且描述于例如以下文献中：King,F.D.,编，MedicinalChemistry:PrinciplesandPractice,TheRoyalSocietyofChemistry,Cambridge,UK(1994);Testa,B.等人,HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism.Chemistry,BiochemistryandEnzymology,VCHAandWiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003);Wermuth,C.G.,编，ThePracticeofMedicinalChemistry,AcademicPress,SanDiego,CA(1999)。本发明意欲包括本发明化合物中所存在的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般实例且非限制性的，氢的同位素包括氘和氚。氘在其核内具有一个质子和一个中子且质量是普通氢的两倍。氘可由符号例如"2H"或"D"表示。本文中单独或用于修饰化合物或基团的术语“氘化的”是指与一个或多个碳原子连接的一个或多个氢原子被氘原子替换。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法使用适当的经同位素标记的试剂替代所另外使用的未经标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如作为测定潜在药物化合物结合目标蛋白质或受体的能力的标准物和试剂，或用于使与体内或体外的生物受体结合的本发明化合物成像。“稳定化合物”和“稳定结构”意欲指示化合物足够稳固以能够从反应混合物分离至适用纯度和配制成有效治疗剂。优选地，本发明化合物不含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。术语“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子(有机或无机)的物理缔合。此物理缔合包括氢键结。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列而存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物二者。例示性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法在本领域内通常为已知的。如本文中所使用的缩写如以下所定义：“1×”是指一次；“2×”是指两次；“3×”是指三次；“℃”是指摄氏度；“eq”是指当量；“g”是指克；“mg”是指毫克；“L”是指升；“mL”是指毫升；“μL”是指微升；“N”是指当量浓度；“M”是指摩尔浓度；“mmol”是指毫摩尔；“min”是指分钟；“h”是指小时；“rt”是指室温；“RT”是指保留时间；“atm”是指大气压；“psi”是指磅/平方英寸；“conc.”是指浓的；“sat”或“saturated”是指饱和的；“MW”是指分子量；“mp”是指熔点；“ee”是指对映体过量；“MS”或“MassSpec”是指质谱；“ESI”是指电喷雾电离质谱；“HR”是指高分辨率；“HRMS”是指高分辨率质谱；“LCMS”是指液相色谱质谱；“HPLC”是指高压液相色谱；“RPHPLC”是指反相HPLC；“TLC”或“tlc”是指薄层色谱；“NMR”是指核磁共振光谱；“nOe”是指核奥氏效应(nuclearOverhausereffect)光谱；“1H”是指质子；“δ”是指δ；“s”是指单峰；“d”是指双峰；“t”是指三重峰；“q”是指四重峰；“m”是指多重峰；“br”是指宽峰；“Hz”是指赫兹；和“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学符号。Me　甲基Et　乙基Pr　丙基i-Pr异丙基Bu　丁基i-Bu异丁基t-Bu叔丁基Ph　苯基Bn苄基Boc　叔丁氧基羰基AcOH或HOAc乙酸AlCl3　氯化铝AIBN　　偶氮二异丁腈BBr3　三溴化硼BCl3　　三氯化硼BEMP　　2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯(phosphorine)BOP试剂　六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻Burgess试剂　1-甲氧基-N-三乙铵基磺酰基-甲亚氨酸酯(methanimidate)CBz　　苯甲氧甲酰基CH2Cl2　二氯甲烷CH3CN或ACN　乙腈CDCl3　氘化氯仿CHCl3　氯仿mCPBA或m-CPBA　间氯过苯甲酸Cs2CO3碳酸铯Cu(OAc)2　乙酸铜(II)Cy2NMe　N-环己基-N-甲基环己胺DBU　　1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DCE　　1,2-二氯乙烷DCM　　二氯甲烷DEA　　二乙胺Dess-Martin　1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮DIC或DIPCDI　二异丙基碳二亚胺DIEA、DIPEA或Hunig's碱　二异丙基乙胺DMAP　　4-二甲基氨基吡啶DME　　1,2-二甲氧基乙烷DMF　　二甲基甲酰胺DMSO　　二甲基亚砜cDNA　　互补DNADppp　　(R)-(+)-1,2-双(二苯基膦基)丙烷DuPhos　(+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基(diethylphospholano))苯EDC　　N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺EDCI　　N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐EDTA　乙二胺四乙酸(S,S)-EtDuPhosRh(I)　　三氟甲烷磺酸(+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(1,5-环辛二烯)铑(I)Et3N或TEA　三乙胺EtOAc　乙酸乙酯Et2O　乙醚EtOH　乙醇GMF　　玻璃微纤维过滤器Grubbs(II)　(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌HCl　　盐酸HATU　　六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(tetramethyluronium)HEPES　4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸Hex　　己烷HOBt或HOBT　　1-羟基苯并三唑H2SO4　硫酸K2CO3　碳酸钾KOAc　　乙酸钾K3PO4　磷酸钾LAH　　氢化锂铝LG　　离去基团LiOH　　氢氧化锂MeOH　　甲醇MgSO4　　硫酸镁MsOH或MSA　甲磺酸NaCl　　氯化钠NaH　　氢化钠NaHCO3　　碳酸氢钠Na2CO3　　碳酸钠NaOH　　氢氧化钠Na2SO3　　亚硫酸钠Na2SO4　硫酸钠NBS　　N-溴琥珀酰亚胺NCS　　N-氯琥珀酰亚胺NH3　　氨NH4Cl　　氯化铵NH4OH　　氢氧化铵OTf　　三氟甲磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯Pd2(dba)3　　三(二苄叉丙酮)二钯(0)Pd(OAc)2　　乙酸钯(II)Pd/C　　碳载钯Pd(dppf)Cl2　　[1,1'-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)Ph3PCl2　二氯化三苯基膦PG　　保护基POCl3　　氧氯化磷i-PrOH或IPA异丙醇PS　　聚苯乙烯SEM-Cl　　2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯SiO2　二氧化硅SnCl2氯化锡(II)TBAI碘化四正丁基铵TEA　　三乙胺TFA　　三氟乙酸THF　四氢呋喃TMSCHN2　　三甲基甲硅烷基重氮甲烷T3P　丙烷膦酸酐TRIS　三(羟基甲基)氨基甲烷。本发明化合物可以以有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备。IV.生物学尽管凝血对调节生物体的止血是必要的，但其还牵涉于许多病理学病状中。在血栓形成中，血液凝块或血栓可能局部形成且阻塞循环，引起缺血和器官损伤。或者，在称为栓塞的过程中，凝块可能移动并随后截留于远程血管中，在此处，凝块再次引起缺血和器官损伤。由病理学血栓形成引起的疾病总称为血栓栓塞病症且包括急性冠状动脉综合征、非稳定性心绞痛、心肌梗塞、心腔内血栓形成(thrombosisinthecavityoftheheart)、缺血性中风、深静脉血栓形成、周围闭塞性动脉疾病、短暂缺血性发作和肺栓塞。另外，血栓形成发生在与血液接触的人工表面上，包括导管、支架、人工心脏瓣膜和血液透析膜。一些条件促成发展血栓形成的风险。例如，血管壁变化、血液流量改变和血管腔隙的组成变化。这些风险因素总称为魏克氏三征(Virchow'striad)。(Colman,R.W.等人,编,HemostasisandThrombosis,BasicPrinciplesandClinicalPractice,第5版,第853页,LippincottWilliams&Wilkins(2006))。抗血栓剂通常给予因存在魏克氏三征中的一种或多种诱病风险因素而处于发展血栓栓塞疾病的风险中的患者，来预防闭塞性血栓的形成(初级预防)。例如，在矫形外科手术环境(例如髋和膝替换)下，通常在外科手术之前给予抗血栓剂。抗血栓剂平衡血管流量变化(郁积)、潜在的外科手术血管壁损伤以及由于与外科手术有关的急性期反应所致的血液组成变化所施加的促血栓刺激。使用抗血栓剂进行初级预防的另一实例为对处于发展血栓性心血管疾病风险中的患者给予阿司匹林、血小板活化抑制剂。该环境中的公认风险因素包括年龄、男性性别、高血压、糖尿病、脂质变化和肥胖症。抗血栓剂还指定用于初次血栓发作之后的二级预防。例如，具有因子V(还称为因子VLeiden)突变及其它风险因素(例如妊娠)的患者被给药抗凝血剂，以预防静脉血栓形成复发。另一实例为对具有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征病史的患者的二级预防心血管事件。在临床环境中，可使用阿司匹林和氯吡格雷(或其它噻吩并吡啶类)的组合来预防二次血栓性事件。还给予抗血栓剂，以在疾病病况已开始之后对其加以治疗(即阻止其发展)。例如，用抗凝血剂(即肝素、华法林或LMWH)治疗呈现深静脉血栓形成的患者，以预防静脉闭塞的进一步发展。这些药剂随时间还引起疾病病况消退，因为促血栓因子和抗凝血/促纤维蛋白溶解途径之间的平衡变得有利于后者。有关动脉血管床的实例包括用阿司匹林和氯吡格雷治疗患有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的患者，以预防血管闭塞进一步发展，且最终引起血栓性闭塞消退。因此，抗血栓剂广泛用于初级和二级预防(即防治或降低风险)血栓栓塞病症，以及治疗已经存在的现有血栓过程。抑制凝血的药物或抗凝血剂为“预防和治疗血栓栓塞病症的关键药剂”(Hirsh,J.等人,Blood,105,453-463(2005))。引起凝血的另一方式为当血液暴露于人工表面时(例如血液透析、“体外循环(on-pump)”心血管外科手术、血管移植、细菌性脓毒症期间)，在细胞表面、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA和细胞外基质上发生。该过程还称为接触活化。因子XII的表面吸收引起因子XII分子的构象变化，由此促进活化成蛋白水解活性因子XII分子(因子XIIa和因子XIIf)。因子XIIa(或XIIf)具有多种目标蛋白质，包括血浆前激肽释放酶(plasmaprekallikrein)和因子XI。活性血浆激肽释放酶进一步活化因子XII，引起接触活化的放大。或者，丝氨酸蛋白酶脯氨酰基羧基肽酶可活化细胞和基质表面上所形成的多蛋白质复合物中的与高分子量激肽原(kininogen)复合的血浆激肽释放酶(Shariat-Madar等人,Blood,108:192-199(2006))。接触活化为部分负责调节血栓形成和发炎的表面介导的过程，且至少部分由纤维蛋白溶解、补体、激肽原/激肽及其它体液和细胞途径介导(用于回顾，Coleman,R.,“ContactActivationPathway”,HemostasisandThrombosis,103-122页,LippincottWilliams&Wilkins(2001);Schmaier,A.H.,“ContactActivation”,ThrombosisandHemorrhage,第105-128页(1998))。接触活化系统对血栓栓塞疾病的生物学相关性得到因子XII缺乏小鼠的表型支持。更具体的，因子XII缺乏小鼠在数个血栓形成模型以及中风模型中被保护以防止血栓性血管闭塞，且XII缺乏小鼠的表型和XI缺乏小鼠相同(Renne等人,J.Exp.Med.,202:271-281(2005);Kleinschmitz等人,J.Exp.Med.,203:513-518(2006))。因子XI在因子XIIa下游的事实结合XII和XI缺乏小鼠的表型相同表明，接触活化系统可能在体内因子XI活化中扮演重要角色。因子XI为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以相对低的浓度存在于血浆中。内部R369-I370键处的蛋白水解活化产生重链(369个氨基酸)和轻链(238个氨基酸)。后者含有典型的胰蛋白酶样催化性三合物(triad)(H413、D464和S557)。据信，凝血酶对因子XI的活化发生在带负电的表面上，很可能发生在活化的血小板的表面上。血小板含有对活化的因子XI具有高亲和力(0.8nM)的特异性位点(130-500个/血小板)。活化后，因子XIa保持表面结合并将因子IX识别为其正常大分子底物。(Galiani,D.,TrendsCardiovasc.Med.,10:198-204(2000))。除上述反馈活化机制外，凝血酶活化凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)，其为分裂纤维蛋白上的C末端赖氨酸和精氨酸残基的血浆羧肽酶，从而降低纤维蛋白增强组织型纤维蛋白溶酶原活化因子(tPA)依赖性纤维蛋白溶酶原活化的能力。在针对FXIa的抗体存在下，凝块溶解可独立于血浆TAFI浓度更快速地发生。(Bouma,B.N.等人,Thromb.Res.,101:329-354(2001)。)因此，预期因子XIa的抑制剂为抗凝血剂和促纤维蛋白溶解剂。有关靶向因子XI的抗血栓栓塞作用的其它证据来源于缺乏因子XI的小鼠。已证明，完全fXI缺乏防止小鼠发生氯化铁(FeCl3)诱发的颈动脉血栓形成(Rosen等人,Thromb.Haemost.,87:774-777(2002);Wang等人,J.Thromb.Haemost.,3:695-702(2005))。此外，因子XI缺乏拯救完全蛋白质C缺乏的产期致死表型(Chan等人,Amer.J.Pathology,158:469-479(2001))。此外，针对人类因子XI的狒狒交叉反应性功能阻断抗体防止狒狒发生动脉-静脉分流血栓形成(arterial-venousshuntthrombosis)(Gruber等人,Blood,102:953-955(2003))。公布的美国专利申请No.2004/0180855A1中还公开了因子XIa的小分子抑制剂的抗血栓作用的证据。总之，这些研究表明，靶向因子XI将降低发展血栓和血栓栓塞疾病的倾向。遗传证据指示因子XI不是正常内环境稳定所需的，暗示与竞争性抗血栓机制相比，因子XI机制的安全性概况更优。与A型血友病(因子VIII缺乏)或B型血友病(因子IX缺乏)相比，引起因子XI缺乏(C型血友病)的因子XI基因的突变仅导致主要特征在于手术后或创伤后出血的轻度至中度出血素质，而很少产生自发性出血。手术后出血大多数发生在具有高浓度内源性纤维蛋白溶解活性的组织(例如口腔和泌尿生殖系统)中。大多情况因外科手术前aPTT(固有系统)延长而偶然鉴别出，而无任何先前出血病史。将抑制XIa作为抗凝血疗法的安全性增加进一步得到如下事实支持：没有可检测因子XI蛋白质的因子XI基因敲除小鼠经历正常发育且具有正常寿命。未注意到自发性出血迹象。aPTT(固有系统)以基因剂量依赖性方式延长。有趣的是，即使在强烈刺激凝血系统(尾部横切(tailtransection))之后，与野生型和杂合(heterozygous)同窝仔畜(littermate)相比，出血时间没有显著延长。(Gailani,D.,FrontiersinBioscience,6:201-207(2001);Gailani,D.等人,BloodCoagulationandFibrinolysis,8:134-144(1997)。)总之，这些观察结果表明，对因子XIa进行高水平的抑制应会良好耐受。这与利用排除因子XII以外的其它凝血因子进行的基因靶向实验形成对比。因子XI的体内活化可通过与C1抑制剂或α1抗胰蛋白酶形成复合物来测定。在50位急性心肌梗塞(AMI)患者的研究中，约25%的患者的值高于复合物ELISA的正常范围上限。该研究可视为至少在具有AMI的患者子群中因子XI活化促使凝血酶形成的证据(Minnema,M.C.等人,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,20:2489-2493(2000))。第二研究建立冠状动脉硬化程度和因子XIa与α1抗胰蛋白酶复合之间的正相关性(Murakami,T.等人,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,15:1107-1113(1995))。在另一研究中，发现患者中因子XI含量高于90%与静脉血栓形成风险增加2.2倍相关联(Meijers,J.C.M.等人,N.Engl.J.Med.,342:696-701(2000))。血浆激肽释放酶为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以35至50μg/mL存在于血浆中。基因结构与因子XI相似。总体上，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58%同源性。因子XIIa在内部I389-R390键处的蛋白水解活化产生重链(371个氨基酸)和轻链(248个氨基酸)。血浆激肽释放酶的活性位点包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与蛋白酶抑制剂(包括α2巨球蛋白和C1抑制剂)反应。有趣的是，肝素显著加速在高分子量激肽原(HMWK)存在下抗凝血酶III对血浆激肽释放酶的抑制。在血液中，大多血浆激肽释放酶与HMWK复合循环。血浆激肽释放酶分裂HMWK以释放舒缓激肽。舒缓激肽释放使得血管渗透性和血管扩张增强(用于回顾，Coleman,R.,“ContactActivationPathway”,HemostasisandThrombosis,103-122页,LippincottWilliams&Wilkins(2001);SchmaierA.H.,“ContactActivation”,ThrombosisandHemorrhage,105-128页(1998))。此外，优选在体外凝固检验中发现与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比活性改进的新颖化合物，例如活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)或凝血酶原时间(PT)检验。(关于aPTT和PT检验的描述，请参见Goodnight,S.H.等人,“ScreeningTestsofHemostasis”,DisordersofThrombosisandHemostasis:AClinicalGuide,第2版,第41-51页,McGraw-Hill,NewYork(2001))。还合意且优选的是找到与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比，在以下类别中的一种或多种中具有有利且改进特性的化合物，所述类别以实例给出且并不欲加以限制：(a)药物动力学性质，包括口服生物利用率、半衰期和清除率；(b)药物性质；(c)剂量需求；(d)降低血液浓度峰谷特性的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向性的因素；(g)降低不利副作用的可能性的因素，包括相对其它生物目标的选择性；和(h)改进制备成本或可行性的因素。临床前研究证明小分子因子XIa抑制剂在动脉血栓形成的兔子和大鼠模型中在保持止血的剂量下具有明显的抗血栓作用。(WongP.C.等人,AmericanHeartAssociationScientificSessions,AbstractNo.6118,2006年11月12-15日;Schumacher,W.等人,JournalofThrombosisandHaemostasis,3(Suppl.1):P1228(2005);Schumacher,W.A.等人,EuropeanJournalofPharmacology,167-174(2007))。此外，观察到在体外由特异性XIa抑制剂带来的aPTT延长是在我们血栓形成模型中功效的良好预测因子。因此，体外aPTT测试可用作体内功效的替代。如本文所使用的术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。如本文所使用的“治疗”涵盖治疗哺乳动物、尤其人类的疾病病况，且包括：(a)抑制疾病病况，即阻止其发展；和/或(b)减轻疾病病况，即引起疾病病况消退。如本文所使用的“预防(prophylaxis)”或“预防(prevention)”涵盖预防性治疗哺乳动物、尤其人类的亚临床疾病病况，旨在降低发生临床疾病病况的可能性。基于已知与一般群体相比患临床疾病病况的风险增加的因素，选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分为(a)初级预防(primaryprevention)和(b)二级预防(secondaryprevention)。初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病病况的个体，而二级预防定义为预防相同或类似临床疾病病况的二次发生。如本文所使用的“风险降低”涵盖降低发展临床疾病病况的发病率的疗法。因而，初级和二级预防疗法为风险降低的实例。“治疗有效量”意欲包括本发明化合物在单独或组合给予时有效抑制因子XIa和/或血浆激肽释放酶和/或预防或治疗本文所列的病症的量。当应用于组合时，该术语是指产生预防性或治疗性效果的活性成分的组合量，无论是连续或同时组合给予。如本文中所使用，术语“血栓形成”是指血栓的形成或存在；可能引起缺血的血管内凝固或由血管供给的组织的梗塞。如本文中所使用，术语“栓塞”是指由被血流带至沉积位置的凝块或外来物质所引起的动脉突发性阻塞。如本文中所使用，术语“血栓栓塞”是指由被血流自初始位置运载而堵塞另一血管的血栓性物质所引起的血管阻塞。术语“血栓栓塞病症”指“血栓”和“栓塞”病症(如上文所定义)。如本文所使用，术语“血栓栓塞病症”包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞病症和心脏腔室或周围循环中的血栓栓塞病症。如本文中所使用，术语“血栓栓塞病症”还包括选自(但不限于)以下的特定病症：非稳定性心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初发性或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。医学植入物或装置包括(但不限于)：修复瓣膜、人工瓣膜、留置导管(indwellingcatheter)、支架、血液充氧器、支路(shunts)、血管接口、心室辅助装置和人工心脏或心脏腔室和血管移植物。手术包括(但不限于)：心肺分流术、经皮冠状动脉介入术(percutaneouscoronaryintervention)和血液透析。在另一实施方案中，术语“血栓栓塞病症”包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成和肺栓塞。在另一实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房纤维性颤动以及由医学植入物和装置所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供初级预防血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供初级预防血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成以及由医学植入物和装置所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供二级预防血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、复发性心肌梗塞、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供二级预防血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房纤维性颤动和静脉血栓形成。如本文中所使用，术语“中风”是指由颈总动脉(carotidcommunis)、颈内动脉(carotidinterna)或脑内动脉中的闭塞性血栓形成所引起的栓塞性中风或动脉硬化性血栓形成中风(atherothromboticstroke)。应注意，血栓形成包括血管闭塞(例如在分流术后)和再闭塞(例如在经皮经腔冠状动脉血管成形术期间或之后)。血栓栓塞病症可由包括(但不限于)以下的病状引起：动脉粥样硬化、外科手术或外科手术并发症、长期固定、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向(congenitalthrombophilia)、癌症、糖尿病、药物或激素的作用和妊娠并发症。血栓栓塞病症通常与患有动脉粥样硬化的患者相关联。动脉粥样硬化的风险因素包括(但不限于)男性性别、年龄、高血压、脂质病症和糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时为动脉粥样硬化并发症(即血栓栓塞病症)的风险因素。类似地，动脉纤维性颤动通常与血栓栓塞病症相关联。动脉纤维性颤动和继发的血栓栓塞病症的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣病、高血压心血管疾病、慢性肺病和多种混杂心脏异常以及甲状腺毒症。糖尿病通常与动脉粥样硬化和血栓栓塞病症相关联。更常见的2型的风险因素包括(但不限于)家族史、肥胖症、身体不活动性、种族/人种、先前空腹血糖或葡萄糖耐量测试异常(impairedfastingglucoseorglucosetolerancetest)、妊娠期糖尿病病史或分娩“巨型儿(bigbaby)”、高血压、低HDL胆固醇和多囊卵巢综合征。先天性血栓形成倾向的风险因素包括凝血因子功能突变增加或抗凝血剂或纤维蛋白溶解途径中的功能突变损失。已发现血栓形成与多种肿瘤类型相关联，例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠恶性疾病和何杰金氏(Hodgkins)或非何杰金氏(non-Hodgkins)淋巴瘤。最近研究表明，患血栓形成的患者中癌症的发生率反映一般群体中特定癌症类型的发生率(Levitan,N.等人,Medicine(Baltimore),78(5):285-291(1999);LevineM.等人,N.Engl.J.Med.,334(11):677-681(1996);Blom,J.W.等人,JAMA,293(6):715-722(2005))。因此，男性中与血栓形成相关的最常见的癌症为前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌和肺癌，而在女性中为乳腺癌、卵巢癌和肺癌。在癌症患者中所观察到的静脉血栓栓塞(VTE)率是显著的。不同肿瘤类型之间不同的VTE率很可能与患者群体的选择有关。处于血栓形成风险的癌症患者可能具有任何或所有以下风险因素：(i)癌症阶段(即，存在转移)，(ii)存在中央静脉导管，(iii)外科手术和抗癌疗法，包括化学疗法，和(iv)激素和抗血管生成药物。因此，常见的临床实践为给予晚期肿瘤患者肝素或低分子肝素以预防血栓栓塞病症。已有多种低分子肝素制剂经FDA批准用于这些适应症。当考虑预防医学癌症患者的VTE时，存在三种主要的临床情形：(i)患者卧床不起持续一段较长时间；(ii)非卧床患者正接受化学疗法或辐射；和(iii)患者中存在中央静脉导管。未分级肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)对接受手术的癌症患者而言为有效的抗血栓剂。(Mismetti,P.等人,BritishJournalofSurgery,88:913-930(2001)。)A.体外检验本发明化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的功效可分别使用相关经纯化的丝氨酸蛋白酶和适当的合成底物来测定。相关丝氨酸蛋白酶的发色或荧光底物的水解速率可在没有和有本发明化合物两种情况下测定。在室温或在37℃进行检验。底物的水解导致pNA(对硝基苯胺)的释放，所述pNA通过以分光光度法测定405nm下吸光度的增加来监测，或释放AMC(氨基甲基香豆素)，所述AMC通过以分光荧光法测定在460nm下发射(其中在380nm下激发)的增加来监测。在抑制剂存在下吸光度或荧光变化的速率减小表明酶抑制。此类方法为本领域技术人员所已知。该检验的结果表述为抑制常数Ki。因子XIa测定在含有145mMNaCl、5mMKCl和0.1%PEG8000(聚乙二醇；JTBaker或FisherScientific)的50mMHEPES缓冲液(pH7.4)中进行。测定使用最终浓度为25-200pM的经纯化的人类因子XIa(HaematologicTechnologies)和浓度为0.0002-0.001M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA;CHROMOGENIX®或AnaSpec)进行。因子VIIa测定在含有0.1%PEG8000的0.005M氯化钙、0.15M氯化钠、0.05MHEPES缓冲液(pH7.5)中进行。测定使用最终检验浓度为0.5-10nM的经纯化的人类因子VIIa(HaematologicTechnologies)或重组人类因子VIIa(NovoNordisk)、浓度为10-40nM的重组可溶性组织因子和浓度为0.001-0.0075M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288;CHROMOGENIX®或BMPM-2;AnaSpec)进行。因子IXa测定在0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.0000001MRefludan(Berlex)、0.05MTRIS碱和0.5%PEG8000(pH7.4)中进行。添加Refludan以抑制人类因子IXa的商业制剂中的少量凝血酶。测定使用最终检验浓度为20-100nM的经纯化的人类因子IXa(HaematologicTechnologies)和浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或PefafluorIXa3688(H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC;CenterChem)进行。因子Xa测定在含有0.2M氯化钠和0.5%PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.5)中进行。测定利用最终检验浓度为150-1000pM的经纯化的人类因子Xa(HaematologicTechnologies)和浓度为0.0002-0.00035M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe,50%)-Gly-Arg-pNA;CHROMOGENIX®)进行。因子XIIa测定在含有145mMNaCl、5mMKCl和0.1%PEG8000的50mMHEPES缓冲液(pH7.4)中进行。测定利用最终浓度为4nM的经纯化的人类因子XIIa(AmericanDiagnostica)和浓度为0.00015M的合成底物SPECTROZYME®#312(H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH;AmericanDiagnostica)进行。血浆激肽释放酶测定在含有0.1-0.2M氯化钠和0.5%PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.5)中进行。测定利用最终检验浓度为200pM的经纯化的人类激肽释放酶(EnzymeResearchLaboratories)和浓度为0.00008-0.0004M的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA;CHROMOGENIX®)进行。凝血酶测定在含有0.2M氯化钠和0.5%PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.5)中进行。测定利用最终检验浓度为200-250pM的经纯化的人类α凝血酶(HaematologicTechnologies或EnzymeResearchLaboratories)和浓度为0.0002-0.0004M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA;CHROMOGENIX®或AnaSpec)进行。各蛋白酶水解底物的米氏常数(Michaelisconstant)Km在25℃或37℃下测定。Ki值通过使蛋白酶与底物在抑制剂存在下反应来测定。使得反应进行20-180分钟(取决于蛋白酶)，并测定速度(吸光度或荧光随时间变化的速率)。使用以下关系式来计算Ki值：(vo-vs)/vs=I/(Ki(1+S/Km))，用于具有一个结合位点的竞争性抑制剂；或vs/vo=A+((B-A)/1+((IC50/(I))n)))；和Ki=IC50/(1+S/Km)，用于竞争性抑制剂其中：vo为抑制剂不存在下的对照的速度；vs为在抑制剂存在下的速度；I为抑制剂的浓度；A为保留的最小活性(通常锁定为零)；B为保留的最大活性(通常锁定为1.0)；n为希尔系数(Hillcoefficient)，可能的抑制剂结合位点的数目和协同性的量度；IC50为在检验条件下产生50%抑制的抑制剂浓度；Ki为酶:抑制剂复合物的解离常数；S为底物浓度；且Km为底物的米氏常数。化合物的选择性可通过获取指定蛋白酶的Ki值与所研究蛋白酶的Ki值的比率来评估(即，对FXIa相对于蛋白酶P的选择性=蛋白酶P的Ki/FXIa的Ki)。认为选择性比率>20的化合物是选择性的。优选选择性比率>100的化合物，且更优选选择性比率>500的化合物。本发明化合物作为凝血抑制剂的功效可利用标准或修改的凝固检验来测定。在抑制剂存在下血浆凝固时间的增加指示了抗凝血作用。相对凝固时间为抑制剂存在下的凝固时间除以抑制剂不存在下的凝固时间。该检验的结果可表述为IC1.5×或IC2×，分别表示使凝固时间增加50%或100%所需的抑制剂浓度。利用涵盖IC1.5×或IC2×的抑制剂浓度，从相对凝固时间对抑制剂浓度曲线图由线性内插法得知IC1.5×或IC2×。利用含柠檬酸盐的正常人类血浆以及从多个实验室动物物种(例如大鼠或兔子)获得的血浆测定凝固时间。将化合物稀释于血浆中，以10mMDMSO储备溶液开始。DMSO的最终浓度小于2%。在自动化凝血分析仪(Sysmex,Dade-Behring,Illinois)中进行血浆凝固检验。类似地，可测定给药本发明化合物的实验室动物物种或人类的凝固时间。活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)利用ALEXIN®(TrinityBiotech,Ireland)或ACTIN®(Dade-Behring,Illinois)遵循药品说明书中的指导测定。使血浆(0.05mL)升温至37℃维持1分钟。向血浆中添加ALEXIN®或ACTIN®(0.05mL)并培育另外2至5分钟。向反应中添加氯化钙(25mM，0.05mL)以引发凝血。凝固时间为从添加氯化钙的时刻起直至检测到凝固的时间，以秒计。凝血酶原时间(PT)利用促凝血酶原激酶(ThromboplastinCPlus或INNOVIN®，Dade-Behring,Illinois)遵循药品说明书中的指导测定。使血浆(0.05mL)升温至37℃维持1分钟。向血浆中添加促凝血酶原激酶(0.1mL)以引发凝血。凝固时间为从添加促凝血酶原激酶的时刻起直至检测到凝固的时间，以秒计。在上述因子XIa检验中测试下文所公开的例示性实施例，并发现具有因子XIa抑制活性。观察到因子XIa抑制活性(Ki值)范围为≤10μM(10000nM)。下表1列出关于以下实施例所测定的因子XIaKi值。B.体内检验本发明化合物作为抗血栓剂的功效可使用相关体内血栓形成模型(包括体内电诱发的颈动脉血栓形成模型(InVivoElectrically-inducedCarotidArteryThrombosisModels)和体内兔动静脉支路血栓形成模型(InVivoRabbitArterio-venousShuntThrombosisModels))来测定。a.体内电诱发的颈动脉血栓形成(ECAT)模型在该研究中可使用Wong等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.,295:212-218(2000))所述的兔ECAT模型。将雄性新西兰白兔(NewZealandWhiterabbit)用氯胺酮(ketamine)(50mg/kg+50mg/kg/hIM)和甲苯噻嗪(xylazine)(10mg/kg+10mg/kg/hIM)麻醉。需要时补充这些麻醉剂。将电磁流量探针放置于分离的颈动脉的区段上以监测血液流量。测试剂或媒介物将在引发血栓形成之前或之后给予(i.v.,i.p.,s.c.或经口)。引发血栓形成之前的药物处理用来模拟测试剂预防血栓形成和降低血栓形成风险的能力，而引发之后的给药用来模拟治疗现有血栓疾病的能力。通过在4mA下使用外部不锈钢双极性电极电刺激颈动脉3min来诱发血栓形成。经90min时间连续测定颈动脉血液流量以监测血栓诱发的闭塞。由梯形法则(trapezoidalrule)计算90min内的总颈动脉血液流量。随后通过将90min内的总颈动脉血液流量换算成总对照颈动脉血液流量的百分比来测定90min内的平均颈动脉流量，其中所述总对照颈动脉血液流量在对照血液流量连续维持90min时获得。由非线性最小二乘法回归程序利用HillS形Emax方程(DeltaGraph；SPSSInc.,Chicago,IL)估算化合物的ED50(使90min内的平均颈动脉血液流量增加至对照的50%的剂量)。b.体内兔动静脉(AV)支路血栓形成模型在该研究中可使用Wong等人(Wong,P.C.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,292:351-357(2000))所述的兔AV支路模型。将雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/hIM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/hIM)麻醉。需要时补充这些麻醉剂。将股动脉、颈静脉和股静脉分离并插入导管。在股动脉和股静脉插管之间连接经生理盐水填充的AV支路装置。该AV支路装置由外部聚乙烯管(tygontubing)件(长度=8cm，内径=7.9mm)和内部管件(长度=2.5cm，内径=4.8mm)组成。AV支路还含有8cm长的2-0丝线(Ethicon,Somerville,NJ)。血液从股动脉经由AV支路流至股静脉中。流动的血液暴露于丝线诱发明显血栓的形成。40分钟后，将支路断开并称量由血栓覆盖的丝线。测试剂或媒介物将在打开AV支路之前给予(i.v.,i.p.,s.c.或经口)。对于各处理组测定血栓形成的抑制百分比。由非线性最小二乘法回归程序使用希尔S形Emax方程(DeltaGraph；SPSSInc.,Chicago,IL)估算ID50值(产生血栓形成的50%抑制的剂量)。这些化合物的消炎作用可在伊文思蓝染料(EvansBluedye)外渗检验中利用C1酯酶抑制剂缺乏小鼠来展示。在该模型中，给予小鼠本发明化合物，经由尾静脉注射伊文思蓝染料，并通过分光光度装置从组织萃取物中测定蓝色染料的外渗。本发明化合物降低或预防全身性炎性反应综合征(例如如体外循环(on-pump)心血管手术期间所观察到的)的能力可在体外输注系统中或在较大哺乳动物(包括狗和狒狒)中利用体外循环外科手术测试。评估本发明化合物的益处的结果包括例如血小板损失减少、血小板/白细胞复合体减少、血浆中中性粒细胞弹性蛋白酶含量降低、补体因子的活化降低、以及接触活化蛋白质(血浆激肽释放酶、因子XII、因子XI、高分子量激肽原、C1酯酶抑制剂)的活化和/或消耗降低。本发明化合物还可用作其它丝氨酸蛋白酶，尤其人类凝血酶，人类血浆激肽释放酶和人类纤维蛋白溶酶的抑制剂。由于这些化合物的抑制作用，因此它们被指出可用于预防或治疗生理反应，包括凝血、纤维蛋白溶解、血压调节和发炎，以及由上述类别的酶催化的创伤愈合。特别地，所述化合物具有作为药物来治疗由前述丝氨酸蛋白酶的凝血酶活性升高引起的疾病(例如心肌梗塞)和作为试剂在血液加工成血浆以用于诊断及其它商业目的的过程中用作抗凝血剂的效用。V.药物组合物、制剂和组合本发明化合物可以以例如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或按时释放的制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液、糖浆和乳液的口服剂型来给药。它们还可以以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌肉内形式来给药，其所有均使用医药领域普通技术人员所已知的剂型。它们可单独给药，但一般将连同基于所选给药途径和标准医药实践所选择的药物载体一起给药。术语“药物组合物”表示包含本发明化合物以及至少一种其它药学上可接受的载体的组合物。“药学上可接受的载体”是指用于将生物活性剂递送至动物、尤其是哺乳动物的本领域普遍接受的介质，其包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，取决于给药模式和剂型的性质。根据完全处于本领域普通技术人员的技能范围内的许多因素来配制药学上可接受的载体。这些因素包括(但不限于)：所配制活性剂的类型和性质；含药剂的组合物所给予的个体；组合物的预定给药途径和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质二者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体除活性剂以外还可包括多种不同成分和添加剂，此类其它成分出于本领域普通技术人员所公知的多种原因(例如使活性剂稳定、粘结剂等)而包括在制剂中。适合的药学上可接受的载体的描述及其选择中所涉及的因素参见多种可容易获得的资源中，例如Remington’sPharmaceuticalSciences,第18版(1990)。当然，本发明化合物的给药方案将视已知因素而变，例如特定药剂的药物动力学特征及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康情况、医学状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾脏和肝脏功能；和期望效果。医师或兽医可确定和规定预防、逆转或阻止血栓栓塞病症发展所需的药物的有效量。作为一般指导，当用于指定效果时，各活性成分的日口服剂量范围为约0.001至约1000毫克/千克体重、优选为约0.01至约100毫克/千克体重/日，且最优选为约0.1至约20毫克/千克/日。静脉内给药时，在恒定速率输注期间，最优选剂量范围为约0.001至约10毫克/千克/分钟。本发明化合物可以以单次日剂量来给药，或总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量给药。本发明化合物还可通过非经肠给药(例如静脉内、动脉内、肌肉内或皮下)来给药。当静脉内或动脉内给药时，剂量可连续或间歇给予。此外，制剂可经开发用于肌肉内和皮下递送以便确保活性药物成分逐渐释放。本发明化合物可以以鼻内形式经由局部使用适当的鼻内媒介物或经由透皮途径使用透皮皮肤贴片来给药。当以透皮递送系统的形式给药时，剂量给药在整个给药方案中当然将为连续而非间歇性的。化合物通常与针对预定给药形式(例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆)和与常规药物实践相一致而适当选择的适宜的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中总称为药物载体)混合给药。例如，对于以片剂或胶囊形式经口给药，活性药物组分可与例如以下口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合：乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等；对于以液体形式经口给药，口服药物组分可与例如以下任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合：乙醇、甘油、水等。此外，在合意或必要时，还可将适宜的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂并入混合物中。适合的粘结剂包括淀粉；明胶；天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成胶，例如阿拉伯胶(acacia)、黄蓍胶(tragacanth)或海藻酸钠；羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡；等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。本发明化合物还可以以脂质体递送系统的形式来给药，例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺(stearylamine)或磷脂酰胆碱形成。本发明化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物结合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或聚氧化乙烯-经棕榈酰基残基取代的聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与例如以下用于实现药物控制释放的一类可生物降解的聚合物结合：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-已内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。适于给药的剂型(药物组合物)每剂量单位可含有约1毫克至约1000毫克活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的存在量一般为以组合物的总重量计约0.1-95重量%。明胶胶囊可含有活性成分和粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似稀释剂来制造压制片剂。片剂和胶囊都可制造为持续释放产品以提供药物在数小时时期内的连续释放。压制片剂可经糖衣包覆或薄膜包覆以掩盖任何令人不快的味道且保护片剂免受大气影响，或经肠溶衣包覆以使其在胃肠道中选择性崩解。用于经口给药的液体剂型可含有着色剂和调味剂以增加患者接受度。一般而言，水、适当的油、生理盐水、水性右旋糖(葡萄糖)和相关糖溶液和二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)为用于非经肠溶液的适合载体。用于非经肠给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、适合的稳定剂，且必要时含有缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸为适合的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，非经肠溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。适合的药物载体描述于Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany(本领域中的标准参考著作)中。在将本发明化合物与其它抗凝血剂组合的情况中，例如日剂量可为约0.1至约100毫克本发明化合物和约0.1至约100毫克每千克患者体重。对于片剂剂型，本发明化合物的存在量一般可为每剂量单位约5至约100毫克，且第二抗凝血剂的量为每剂量单位约1至约50毫克。在本发明化合物与抗血小板剂组合给药的情况中，作为一般指导，通常日剂量可为每千克患者体重约0.01至约25毫克本发明化合物和约50至约150毫克抗血小板剂，优选为约0.1至约1毫克本发明化合物和约1至约3毫克抗血小板剂。在本发明化合物与血栓溶解剂组合给药的情况中，通常日剂量可为每千克患者体重约0.1至约1毫克本发明化合物，且在血栓溶解剂的情况下，当和本发明化合物一起给药时，单独给药时的血栓溶解剂的常用剂量可减少约50-80%。特别地，当以单一剂量单位的形式提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。出于此原因，当本发明化合物与第二治疗剂组合在单一剂量单位中时，它们经配制以使得尽管将活性成分组合在单一剂量单位中，但活性成分之间的物理接触被最小化(即，减少)。例如，一种活性成分可用肠衣包覆。通过使活性成分之一经肠衣包覆，有可能不仅使组合的活性成分之间的接触最小化，而且还可能控制这些组分之一在胃肠道中的释放，以使得这些组分之一不在胃中释放而是在肠中释放。活性成分之一还可用影响整个胃肠道中的持续释放且还用来使组合的活性成分之间的物理接触最小的材料包覆。此外，持续释放的组分可另外经肠衣包覆以使得此组分的释放仅在肠中发生。又一方法将涉及组合产品的制剂，其中一种组分用持续和/或肠内释放聚合物包覆，且其它组分还用聚合物(例如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当物质)包覆以进一步隔开活性组分。聚合物包覆用来形成与其它组分的相互作用的另外的屏障。使本发明的组合产品的组分(无论是以单一剂型给药还是以分开形式但以相同方式同时给药)之间的接触最小化的这些以及其它方式对本领域技术人员而言根据本发明公开将显而易见。在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂：钾通道开启剂、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、钠氢交换子抑制剂、抗心律不齐剂、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血剂、抗血栓剂、凝血酶原溶解剂、纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压剂、腺苷三磷酸酶(ATPase)抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病剂、消炎剂、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松剂、激素替代治疗剂、激素受体调节剂、口服避孕剂、抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、抗增生剂、抗肿瘤剂、抗溃疡和胃食道逆流病剂、生长激素剂和/或生长激素促分泌素、甲状腺模拟剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、胆固醇/脂质降低剂和脂质分布治疗剂，和模拟缺血预处理和/或心肌顿抑(myocardialstunning)的药剂，或其组合。在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂：抗心律不齐剂、抗高血压剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、钙通道阻断剂、钾通道阻断剂、胆固醇/脂质降低剂，或其组合。在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂：华法林(warfarin)、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、甲灭酸盐(mefenamate)、双嘧达莫(dipyridamol)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、替罗非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、希美加群(ximelagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织纤溶酶原活化剂、改性的组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶和链激酶，或其组合。在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其它治疗剂为抗高血压药剂，选自ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双重ETA/AT-1受体拮抗剂、肾素抑制剂(阿利吉仑(alliskerin))和血管肽酶抑制剂；抗心律不齐剂，选自IKur抑制剂；抗凝血剂，选自凝血酶抑制剂、抗凝血酶III活化剂、肝素辅因子II活化剂、其它因子XIa抑制剂、其它激肽释放酶抑制剂、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂(PAI-1)拮抗剂、凝血酶活化性纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)抑制剂、因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂和因子Xa抑制剂；或抗血小板剂，选自GPIIb/IIIa阻断剂、GPIb/IX阻断剂、蛋白酶活化的受体1(PAR-1)拮抗剂、蛋白酶活化的受体4(PAR-4)拮抗剂、前列腺素E2受体EP3拮抗剂、胶原蛋白受体拮抗剂、磷酸二酯酶-III抑制剂、P2Y1受体拮抗剂、P2Y12拮抗剂、血栓烷(thromboxane)受体拮抗剂、环加氧酶-1抑制剂和阿司匹林；或其组合。在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其中一种或多种其它治疗剂为抗血小板剂或其组合。在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其它治疗剂为抗血小板剂氯吡格雷。本发明化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”表示将本发明化合物和一种或多种其它治疗剂共同给予所治疗的哺乳动物。当组合给药时，各组分可同时或以任意次序在不同时间点相继给药。因此，各组分可分开但在时间上充分接近地给药以提供期望的治疗效果。可与本发明化合物组合给药的化合物包括(但不限于)抗凝血剂、抗凝血酶剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂、降血脂剂、抗高血压剂和抗缺血剂。可与本发明化合物组合使用的其它抗凝血剂(或凝血抑制剂)包括华法林、肝素(未分级肝素或任何可商购获得的低分子量肝素，例如LOVENOX®)、合成五糖、直接作用凝血酶抑制剂(包括水蛭素和阿加曲班)，以及其它因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂、因子Xa抑制剂(例如ARIXTRA®、阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a，和WO98/57951、WO03/026652、WO01/047919和WO00/076970中所公开的那些)、因子XIa抑制剂，和本领域中已知的活化的TAFI和PAI-1的抑制剂。如本文中所使用，术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)表示抑制血小板功能的药剂，例如通过抑制血小板凝集、粘着或粒状内含物分泌。此类药剂包括(但不限于)各种已知的非甾体抗炎药(NSAID)，例如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因(codeine)、双氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸(ketorolac)、甲灭酸盐、吗啡(morphine)、萘普生、非那西汀(phenacetin)、吡罗昔康、舒芬太尼(sufentanyl)、磺吡酮、舒林酸，及其药学上可接受的盐或前药。在NSAID中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和吡罗昔康是优选的。其它适合的血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、埃替非巴肽、阿昔单抗和依替巴肽(integrelin))、血栓烷-A2-受体拮抗剂(例如伊非曲班(ifetroban))、血栓烷-A-合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫、西洛他唑(cilostazol))，和PDE-V抑制剂(例如西地那非(sildenafil))、蛋白酶活化的受体1(PAR-1)拮抗剂(例如E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153和SCH-205831)，及其药学上可接受的盐或前药。适合在有或没有阿司匹林下与本发明化合物组合使用的抗血小板剂的其它实例为ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选为嘌呤型受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，其中P2Y12甚至是更优选的。优选的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)和坎格雷洛(cangrelor)及其药学上可接受的盐或前药。噻氯匹定和氯吡格雷也是优选的化合物，因为已知它们在使用中比阿司匹林对胃-肠道的作用更加温和。氯吡格雷为甚至更优选的药剂。优选实例为本发明化合物、阿司匹林和另一抗血小板剂的三重组合。所述抗血小板剂优选为氯吡格雷或普拉格雷，更优选为氯吡格雷。如本文中所使用，术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)表示丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，各种凝血酶介导的过程，例如凝血酶介导的血小板活化(即例如血小板凝集，和/或血小板颗粒内含物(包括血清素)的分泌)和/或纤维蛋白形成受到干扰。许多凝血酶抑制剂是本领域技术人员已知的且预期这些抑制剂与本发明化合物组合使用。此类抑制剂包括(但不限于)硼精氨酸衍生物、硼肽(boropeptide)、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群(dabigatran)、AZD-0837，和WO98/37075和WO02/044145中所公开的那些，及其药学上可接受的盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫脲鎓类似物的C末端a-氨基硼酸衍生物。如本文中所使用，术语水蛭素包括在本文中称作水蛭肽(hirulog)的水蛭素的适合衍生物或类似物(例如二硫酸水蛭素)。如本文中所使用，术语血栓溶解(或纤维蛋白溶解)剂(或血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂)表示溶解血凝块(血栓)的药剂。此类药剂包括组织纤溶酶原活化剂(TPA，天然或重组)及其改性形式、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶、链激酶、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、兰替普酶(lanoteplase)(nPA)、因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织纤溶酶原活化剂抑制剂的钝化剂)、活化的TAFI的抑制剂、α-2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂和甲氧苯甲酰基化的(anisoylated)纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其药学上可接受的盐或前药。如本文中所使用，术语阿尼普酶是指甲氧苯甲酰基化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如欧洲专利申请No.028,489中所述，该申请的公开内容以引用的方式并入本文中。如本文中所使用，术语尿激酶意欲表示双链和单链尿激酶，后者在本文中还称作尿激酶原。与本发明化合物组合使用的适合的胆固醇/脂质降低剂和脂质分布治疗剂的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)及其它他汀(statin))、低密度脂蛋白(LDL)受体活性调节剂(例如HOE-402、PCSK9抑制剂)、胆酸多价螯合剂(例如考来烯胺(cholestyramine)和考来替泊(colestipol))、烟碱酸或其衍生物(例如NIASPAN®)、GPR109B(烟碱酸受体)调节剂、非诺贝酸(fenofibricacid)衍生物(例如吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(benzafibrate))及其它过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)α调节剂、PPARδ调节剂(例如GW-501516)、PPARγ调节剂(例如罗格列酮(rosiglitazone))、具有调节PPARα、PPARγ和PPARδ的各种组合的活性的多重功能的化合物、普罗布考(probucol)或其衍生物(例如AGI-1067)、胆固醇吸收抑制剂和/或尼曼-皮克(Niemann-Pick)C1样转运体抑制剂(例如依泽替米贝(ezetimibe))、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414)、角鲨烯合成酶抑制剂和/或角鲨烯环氧酶抑制剂或其混合物、酰基辅酶A:胆固醇基酰基转移酶(ACAT)1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACAT1/2抑制剂、回肠胆酸转运抑制剂(或顶端钠共依赖性胆酸转运抑制剂)、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、肝脏-X-受体(LXR)α调节剂、LXRβ调节剂、LXR双重α/β调节剂、FXR调节剂、ω3脂肪酸(例如3-PUFA)、植物甾醇(stanol)和/或植物甾醇的脂肪酸酯(例如用于BENECOL®人造黄油中的二氢谷甾醇酯)、内皮脂肪酶抑制剂、和活化逆胆固醇转运的HDL功能模拟剂(例如apoAI衍生物或apoAI肽模拟剂)。本发明化合物还可用作标准或参考化合物，例如作为在涉及抑制凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的测试或检验中的质量标准或对照。此类化合物可在商业试剂盒中提供，例如用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的医药研究。XIa.例如，本发明化合物可在检验中用作参考物以将其已知活性与具有未知活性的化合物作比较。尤其当测试化合物是参考化合物的衍生物时，这将使实验者确保检验适当进行且提供用于比较的基础。当开发新的检验或方案时，可使用本发明化合物以测试其功效。本发明化合物还可用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断检验中。例如，在未知样品中凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的存在可通过将相关发色底物(例如对于因子XIa而言使用S2366)添加至一系列含有测试样品和任选的本发明化合物之一的溶液中来测定。若在含有测试样品的溶液中观测到pNA产生，但在本发明化合物存在下未观测到，则推断存在因子XIa。针对目标蛋白酶的Ki值小于或等于0.001μM且针对其它蛋白酶的Ki值大于或等于0.1μM的极有效且具选择性的本发明化合物还可用于涉及定量血清样品中的凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断检验中。例如，血清样品中因子XIa的量可通过在相关发色底物S2366存在下用本发明的有效且选择性的因子XIa抑制剂小心滴定蛋白酶活性来测定。本发明还涵盖制品。如本文中所使用，制品意欲包括(但不限于)试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)声明该药物组合物可用于治疗血栓栓塞和/或炎性病症(如先前所定义)的药品说明书。在另一实施方案中，药品说明书声明该药物组合物可与第二治疗剂组合(如先前所定义)使用以治疗血栓栓塞和/或炎性病症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于该第二容器内且组分(c)位于该第二容器内部或外部。位于第一和第二容器内表示各个容器将物品容纳在其边界内。第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制造、储存、运送和/或个别/成批出售。第一容器意欲包括瓶、广口瓶、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制剂)或任何其它用于制造、容纳、储存或分配药物产品的容器。第二容器为用于容纳第一容器和任选的药品说明书的容器。第二容器的实例包括(但不限于)盒子(例如纸板或塑料的)、板条箱、纸板箱、袋子(例如纸袋或塑料袋)、小袋(pouch)和包(sack)。药品说明书可经由胶带、胶水、钉或其它附着方法物理附着于第一容器外部，或可将其放置于第二容器内部而不借助于任何物理方式附着于第一容器。或者，药品说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，优选药品说明书经由胶带、胶水、钉或其它附着方法物理附着。或者，其可与第二容器外部相邻或接触而非物理附着。药品说明书为陈述与位于第一容器内的药物组合物相关的信息的标记、标签、标志等。所陈述的信息通常由管理制品欲出售地区的管理机构(例如美国食品和药物管理局(UnitedStatesFoodandDrugAdministration))来确定。优选地，药品说明书具体陈述药物组合物已经批准可用的适应症。药品说明书可由任何材料制成，人可读取其中或其上所含的信息。优选地，药品说明书为上面已形成(例如打印或施涂)所需信息的可打印材料(例如纸张、塑料、纸板、箔片、背粘性纸张或塑料等)。本发明的其它特征将在描述以下例示性实施方案的过程中变得显而易见，所述例示性实施方案出于说明本发明而给出，而不意欲限制本发明。以下实施例已使用本文中所公开的方法来制备、分离和表征。VI.通用合成方案本发明化合物可通过有机化学领域技术人员可获得的多种方法合成(Maffrand,J.P.等人,Heterocycles,16(1):35-37(1981))。下面描述用于制备本发明化合物的通用合成方案。这些方案是说明性的，并不意在限制本领域技术人员可用来制备本文所公开化合物的可能的技术。制备本发明化合物的不同方法对本领域技术人员来说是显而易见的。此外，合成中的各步骤可以以可交替的顺序进行以得到一种或多种目标化合物。在下文所述的中间体和实施例部分给出由通用方案中所述的方法制备的本发明化合物的实施例。纯手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术实施。例如，可通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备纯手性化合物。或者，可通过已知得到对映异构富集产物的方法制备实施例化合物。这些包括(但不限于)，将手性助剂官能团引入用来控制转化的非对映立体选择性的外消旋中间体，在裂解手性助剂后提供对映富集的产物。本发明化合物可以以有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备。本发明化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述那些。反应可在适于所使用的试剂和材料且适合于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员应了解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时将需要以下判断：修改合成步骤的顺序或相对于一种方法方案选择另一特定方法方案以获得本发明的目标化合物。还应认识到，此领域中设计任何合成途径的另一主要考虑因素是正确选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。向受过训练的相关人士描述许多替代方案的权威说明为Greene等人(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第4版,Wiley-Interscience(2006))。某些不能商购获得但用于本发明的2-溴苯乙酮类似物(1b)可如方案1中所述由商购的起始物料合成。可用溴化试剂(如溴)在溶剂(如氯仿)中处理苯乙酮衍生物1a以得到1b。或者，苯乙酮衍生物1a可用溴化铜(II)在溶剂(如乙酸乙酯)中在升高的温度下或苯基三甲基三溴化铵在溶剂(如THF)中在低温下处理，以得到1b。接着，苯甲酸衍生物1c可相继用草酰氯在含有几滴DMF的合适的溶剂(如DCM)中处理、接着用三甲基甲硅烷基重氮甲烷在合适的溶剂或溶剂组合(如ACN和己烷)中处理。分离中间体重氮甲酮并用氢溴酸水溶液和DCM处理以提供1b。或者苯甲酸衍生物1c可如方案1中所述在三个步骤中转化为苯乙酮衍生物1a。或者，适当取代的芳基卤或三氟甲磺酸酯与三丁基-(1-乙氧乙烯基)甲锡烷在钯催化剂(如双(三苯基膦)二氯化钯)作用下在合适的溶剂(如甲苯)中在升高的温度下的Still偶联得到烯醇醚1e，其接着可用N-溴琥珀酰亚胺转化为1b。本发明的环氨基甲酸酯可来源于中间体2e，中间体2e又可来源于醛2a，经由乙烯基格氏试剂(Grignard)处理、接着氧化以得到2-丙烯酮2c。碘对2c的Michael加成、接着还原提供3-碘-1-丙醇2e，其用于使伯胺和仲胺烷基化。本发明的含有酮-哌嗪的化合物可来源于共同中间体3e，中间体3e又可来源于胺3a，经由用溴乙酸甲酯烷基化以得到3b。3b水解得到羧酸3c，接着还原得到醇3d。醇3d转化为合适的离去基团(LG)得到3e，其可用于烷基化适当的胺类。本发明的含有内酰胺的化合物可来源于共同中间体4d，中间体4d又可来源于醛2a，经由用乙酰乙酸甲酯缩合以得到4a。4a水解得到羧酸4b，接着还原得到醇4c。醇4c转化为合适的离去基团(LG)得到4d，其可用于烷基化适当的胺类。本发明所述的环脲类型可来自于醛2a，经由用外消旋或手性的2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理、接着添加乙烯基格氏试剂以提供亚磺酰胺5b。用酸处理5b、接着用Boc2O保护氨基提供5c。然后烯烃5c的硼氢化反应得到醇5d。所得醇5d用甲磺酰氯和碘化钠处理提供碘化物中间体5e，其随后用于烷基化合适的胺类。或者，本发明所述的环脲类可来自于6a。用酸处理6a、接着用氯甲酸苯酯处理并氧化以提供醛6c。醛6c可随后用合适的胺类还原胺化。可根据方案7中概述的通用方法(Contour-Galcera等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,11(5):741-745(2001))由适当N-保护的烯丙基甘氨酸(7a)制备用于制备本发明化合物的中间体(其中环A是咪唑环)。7a与适当取代的溴苯乙酮(1b)在合适的碱(如碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸铯)存在下在合适的溶剂(如DMF)中的缩合提供酮酸酯中间体，其可通过在过量的乙酸铵存在下在溶剂(如甲苯或二甲苯)中加热来环化以得到咪唑(7c)。该后一步转化可在160℃在微波反应器中小规模进行或通过回流混合物同时经由Dean-Stark肼除去水以较大规模进行。所得咪唑中间体(7c)然后通过在碱(如氢化钠或二环己基甲基胺)存在下在溶剂(如THF或二氯甲烷)中用SEM-Cl处理来保护。所得芳基溴(7d)然后通过在含有过量氢氧化铵的密闭容器中，在碘化铜、碱(如碳酸钾)和催化量的脯氨酸存在下在作为溶剂的DMSO中通过加热而转化为相应的苯胺(7e)。用适当的烯酸和偶联剂(如T3P或BOP试剂)酰化7e，或者，通过在碱(如TEA、DIPEA或吡啶)存在下用烯酰氯处理来酰化7e，提供二烯7f，其通过在稀溶液中在对甲苯磺酸和GrubbsII催化剂存在下在合适的溶剂(如DCM或DCE)中加热来进行闭环复分解反应以提供相应的大环(7g)。或者，可在微波中在升高的温度下不存在pTsOH来进行RCM。用N-氯琥珀酰亚胺进行咪唑环上的氯化，或先还原双键、接着氯化、随后除去胺保护基团(PG)分别提供中间体7h和7i。或者，对于其中R13是CN的化合物，催化氢化7g、接着在室温下用NBS溴化并随后进行钯催化氰化和除去保护基团(PG)，提供中间体7j。在方案14所述的步骤后，中间体7h-j可转化为本发明的化合物。在方案8中描述可用于合成本发明化合物的其它代表性的含咪唑的酰胺大环中间体。可使用丙烷膦酸酐(T3P)使苯胺7e与适当取代的羧酸8a偶联来得到酰胺8b(n=0)和8c(n=1)。利用Lovely所述的修改方法(TetrahedronLetters,44:1379(2003))，在用对甲苯磺酸预处理以形成咪唑鎓离子后，8b和8c可利用催化剂(如Grubbs(II))，在合适的溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中在升高的温度下经由闭环复分解反应环化来得到含咪唑的大环8d(n=0)和8e(n=1)。然后可利用氢经由碳载钯或氧化铂还原烯烃，随后在二氯甲烷中用TFA脱保护来提供胺8f和8g。式8f和8g的化合物可按照方案14转化为本发明的化合物。或者，本发明的含咪唑的大环可按照方案9来自于中间体9e。化合物7d和烯丙基甘氨酸的Ullmann型偶联反应及随后酸的甲基化提供延长的苯胺类似物9b。二烯9b利用GrubbsII催化剂的闭环复分解反应提供大环烯烃9c。然后，大环烯烃9c可经由氢化及从化合物9d选择性脱保护Boc基团来转化为关键中间体9e。胺9e可按照方案14所述的步骤转化为相应的环氨基甲酸酯或其它类似物。甲基酯位置处的其它非对映异构体也可如上所述以相同方式制备。可通过稍微改变方案9的顺序来获得中间体9e的氰基或氯代咪唑类似物。化合物9b中的苯胺氮可用三氟乙酰基(TFA)保护以便抑制化合物10b转化为10c期间苯基上的溴化/氯化。按照方案9中概述的相同顺序，所得的经保护的苯胺10a可转化为大环化合物10b。分别用NBS或NCS溴化或氯化10b提供中间体10c。对于其中R13是CN的化合物，溴化物10c通过上述方案7中所述的钯催化的氰化转化为氰基咪唑10d。从化合物10d选择性除去胺保护基团提供胺中间体10e。例如可在温和酸性条件下选择性除去Boc保护基团，或在HFIP中在微波中在150℃加热2h来用热的方法选择性除去Boc保护基团。中间体10e可按照方案14转化为本发明所述的最终化合物。或者，本发明的咪唑化合物可来自于三氟甲基取代的大环中间体11c，其可按照方案11中所述的顺序由苯胺7e制备。苯胺7e与三氟乙醛缩半乙醇的缩合反应提供缩醛胺11a。用烯丙基格氏试剂处理11a提供苯胺11b，其然后经由方案7中所述的顺序转化为目标化合物11c。其中环A是6-元杂环(例如吡啶)的本发明的代表性化合物可来源于中间体12j，中间体12j的合成描述于方案12。按照Negi所述的修改方法(Synthesis,991(1996))制备的醛12a(X=N)与(S或R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在无水硫酸铜存在下在溶剂(如DCM)中的缩合得到亚磺酰亚胺12b(Ellman,J.,J.Org.Chem.,64:1278(1999))。利用Kuduk所述的修改方法(TetrahedronLetters,45:6641(2004))，可向亚磺酰亚胺12b中添加适当取代的格氏试剂(例如烯丙基溴化镁)以得到非对映异构体混合物形式的亚磺酰胺12c，其可在所述顺序的各个阶段分离。向亚磺酰亚胺12b中添加烯丙基溴化镁的非对映异构选择性可按照Xu的修改方法(Xu,M-H,OrganicLetters,10(6):1259(2008))通过利用铟来改进。在碱(如磷酸钾)存在下，在溶剂混合物(如DMSO和H2O,或DMF)中利用预催化剂(如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2复合物)的4-氯吡啶12c与适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯12d的Suzuki-Miyaura偶联提供12e。可在两个步骤中完成保护基团的互换来得到12f。或者，可先在12c上进行保护基团的互换，接着进行SuzukiMiyaura偶联。苯胺12f然后可利用T3P与适当取代的羧酸12g偶联来得到酰胺12h。利用Lovely所述的修改方法(TetrahedronLetters,44:1379(2003))，在用对甲苯磺酸预处理以形成吡啶鎓离子后，12h可利用催化剂(如Grubbs(II))在合适的溶剂(如DCM、DCE或甲苯)中在升高的温度下经由闭环复分解反应环化来得到含吡啶的大环12i。二烯可经碳载钯或氧化铂用氢还原，随后在DCM中用TFA脱保护来提供胺12j。式12j的化合物可按照方案14转化为本发明化合物。也可按照方案12制备可用于合成本发明化合物的其它含吡啶的大环。式12e的中间体(其中R5=NO2)可在与酸12g偶联之前或与酸偶联之后进一步修饰以得到其中R5=NHCO2-C1-4烷基的中间体。可用还原剂(例如Zn-NH4Cl)在惰性溶剂(例如MeOH)中完成将硝基还原为氨基以得到式12e的中间体(其中R5=NH2)。这些苯胺基衍生物可在碱(例如DIEA)存在下在惰性溶剂(例如DCM)中与式ClCO2-C1-4烷基的氯烷酸酯偶联以得到其中R5=NHCO2-C1-4烷基的中间体。可用作制备本发明化合物的起始物料的各种各样的取代吡啶化合物的合成方法是本领域公知的并已被广泛综述。(关于可用于制备吡啶起始物料的方法的实例，参见:Kroehnke,F.,Synthesis,1(1976)；Abramovitch,R.A.编,"PyridineandItsDerivatives",TheChemistryofHeterocyclicCompounds,14(增刊1-4),JohnWiley&Sons,NewYork(1974)；Boulton,A.J.等人编,ComprehensiveHeterocyclicChemistry,2:165-524,PergamonPress,NewYork(1984)；McKillop,A.编,ComprehensiveHeterocyclicChemistry,5:1-300,PergamonPress,NewYork(1996))。在适当取代的硼酸不可商购获得的情况下，可采取对该方法的修改，其中利用Ishiyama,T.等人的方法(J.Org.Chem.,60(23):7508-7510(1995))使芳基卤与二硼物质(如联硼酸频哪醇酯或联硼酸新戊二醇酯)进行钯介导的偶联以提供相应的4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷或5,5-二甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷中间体。或者，该相同中间体可通过如Murata等人(J.Org.Chem.,62(19):6458-6459(1997))所述使中间体卤化物与相应的二烷氧基氢硼烷(dialkoxyhydroborane)反应来制备。硼频哪醇酯(boronpinacolate)中间体可用于代替硼酸用于与芳基/杂芳基卤或三氟甲磺酸酯偶联或硼频哪醇酯中间体可转化为硼酸。或者，可通过芳基/杂芳基卤的金属-卤素交换，用硼酸三烷氧基酯试剂淬灭及水性后处理以提供硼酸来制备相应的硼酸(Miyaura,N.等人,Chem.Rev.,95:2457(1995))。还认识到，中间体合成的范围可进一步扩展超出使用Suzuki-Miyaura偶联方法的范围，因为上述前驱体芳基卤或三氟甲磺酸酯还为Stille、Negishi、Hiyama和Kumada型交叉偶联方法的前驱体(Tsuji,J.,TransitionMetalReagentsandCatalysts:InnovationsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons(2000)；Tsuji,J.,PalladiumReagentsandCatalysts:InnovationsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons(1996))。其它含哒嗪和哒嗪酮的大环类可按照方案13制备。13a的钾盐与可商购或利用Domagala所述的修改方法(TetrahedronLett.,21:4997-5000)制备的适当取代的α-酮酸酯13b在溶剂(如THF)中缩合，产生α,β-不饱和酮衍生物，该衍生物随后可与适当取代的肼衍生物缩合，得到哒嗪酮13c。硝基随后可在MeOH中用锌和氯化铵还原成苯胺13f。哒嗪酮13c可通过脱保护Boc、接着用POCl3处理、然后用Boc基团再次保护来转化为氯哒嗪13d。硝基可用铁和乙酸还原为苯胺13e。接着苯胺13e和13f可利用T3P与适当取代的羧酸12g偶联以分别得到酰胺13g(R13a=Cl)和13h(R13a=OH)。13g和13h然后可在适当的溶剂(如DCM、DCE或甲苯)中在升高的温度下利用催化剂(如Grubbs(II))经由闭环复分解反应环化来分别得到大环13i(R13a=Cl)和13j(R13a=OH)。所得二烯随后可经碳载钯或氧化铂用氢还原来得到13k和13l。化合物13k可用乙酸铵和碳载钯还原来得到13m。随后13m和13l用HCl脱保护以提供胺13n(R13a=H)和13o(R13a=OH)。式13n和13o的化合物可按照方案14转化为本发明化合物。本发明的代表化合物可然后如方案14中所示利用方案2至13中制备的中间体来制备。本发明类型14b的环氨基甲酸酯可来源于中间体3-碘-1-丙醇2e(可用于使合适的胺烷基化来得到14a)。用CDI进一步处理氨基醇14a得到环氨基甲酸酯14b。可通过用3e使适当的胺衍生物烷基化以得到氨基酯14c来制备式14d的酮-哌嗪。氨基酯14c的水解和环化提供酮哌嗪14d。可通过用4d使适当的胺中间体烷基化以得到中间体14e来制备式14f的内酰胺。14e的环化提供内酰胺14f。可通过用碘化物5e使适当的胺中间体烷基化以得到二胺14g来制备式14h的环脲。脱保护14g和用CDI环化14g得到环脲14h。或者，可由醛6b经由用合适的胺中间体还原胺化，接着脱保护、环化和脱保护(在咪唑的情况下)以提供环脲14h来制备式14h的环脲。中间体和最终产物的纯化经由正相或反相色谱进行。除非另外指出，否则正相色谱利用预填充的SiO2料筒用己烷和乙酸乙酯或DCM和MeOH的梯度洗脱来进行。反相制备型HPLC利用C18柱用溶剂A(90%水、10%MeOH、0.1%TFA)和溶剂B(10%水、90%MeOH、0.1%TFA，UV220nm)的梯度或用溶剂A(90%水、10%ACN、0.1%TFA)和溶剂B(10%水、90%ACN、0.1%TFA，UV220nm)的梯度或用溶剂A(98%水、2%ACN、0.05%TFA)和溶剂B(98%ACN、2%水、0.05%TFA，UV220nm)的梯度洗脱(或)SunfirePrepC18OBD5u30x100mm,25min0-100%B的梯度(A=H2O/ACN/TFA90:10:0.1.B=ACN/H2O/TFA90:10:0.1)洗脱来进行。除非另外说明，否则最终产物的分析通过反相分析型HPLC进行。方法A:大部分分析型HPLC运行为:SunFire(4.6x150mm)(15分钟梯度-95:5H2O/ACN至95:5ACN/H2O-0.05%TFA)。方法B:ZORBAX®(4.6x75mm)(8分钟梯度-10:90MeOH/H2O至90:10MeOH/H2O,0.2%H3PO4)。方法C:SunFire柱(3.5μmC18,3.0x150mm)。利用由10-100%溶剂B10min、然后100%溶剂B5min的梯度洗脱(1.0mL/min)。溶剂A为(95%水,5%乙腈,0.05%TFA)且溶剂B为(5%水,95%乙腈,0.05%TFA,UV254nm)。大部分质谱运行为:LCMS(ESI)m/z:[M+H]+PHENOMENEX®LunaC18(2x30mm)(2分钟梯度90%H2O/10%MeOH/0.1%TFA至90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA)(或)BEHC182.1x50mm--2分钟梯度由0-100%B.(A:90/10/0.1H2O/ACN/TFA；B:90/10/0.1ACN/H2O/TFA)。中间体11-(3-氯苯基)-3-碘丙-1-醇中间体1A.3-氯-1-(3-氯苯基)丙-1-酮：向氯化锌溶液(0.5M在THF中,20.40mL,10.20mmol)中添加(3-氯苯基)溴化镁溶液(0.5M在THF中,20.00mL,10mmol)并将混合物在环境温度下搅拌20min。向上述混合物中添加Pd(PPh3)4(578mg,0.500mmol)，然后将反应冷却至0℃。添加3-氯丙酰氯(1.008mL,10.50mmol)在THF(无水)(10mL)中的溶液并将反应在0℃搅拌2h。此后，混合物用3NHCl酸化并用Et2O(3x)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发为油状物，其利用硅胶色谱法纯化以生成目标产物(635mg,31%)。MS(ESI)m/z:202.9(M+H)+。中间体1B.3-氯-1-(3-氯苯基)丙-1-醇：向中间体1A(389.6mg,1.919mmol)在THF(5mL)和水(0.294mL)的溶液中添加硼氢化钠(80mg,2.110mmol)，将混合物在环境温度下搅拌过夜。然后加入水(5mL)，并将所得溶液的体积在氮气流下减至~5mL。加入EtOAc并分离各相。水相用EtOAc萃取两次，合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残余物利用硅胶色谱法纯化以生成目标产物(278mg,71%)，为无色油。中间体1.1-(3-氯苯基)-3-碘丙-1-醇：(参考文献:J.Med.Chem.,31:1412-1417(1988)).用碘化钠溶液(2.66M在干燥丙酮中,21mL,55.9mmol)处理中间体1B(114.5mg,0.558mmol)，将混合物在氮气下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并减压除去溶剂。将残余物在Et2O和水之间分配，分离各层。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发以得到呈无色油状物的目标产物(139mg,84%)。中间体2(R)-1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-碘丙-1-醇中间体2A.1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇：在氩气气氛下将3-氯-2,6-二氟苯甲醛(1.0g,5.66mmol)溶于THF(28.3mL)，并将溶液冷却至-78℃。然后经10-15min向该冷溶液中滴加THF中的1.0M乙烯基溴化镁(8.50mL,8.50mmol)。继续在-78℃搅拌1h。将反应升温至室温，然后冷却至0℃并小心地用饱和NH4Cl溶液淬灭。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并有机萃取物并用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到呈浅黄色油状物的目标产物(1.19g,98%)。中间体2B.1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮：在0℃向中间体2A(0.300g,1.466mmol)在丙酮(7.33mL)中的溶液中滴加Jones试剂(1.094mL,2.93mmol)。反应混合物变为橙色/褐色并继续在0℃搅拌30min。通过添加异丙醇(5mL)将过量试剂淬灭并使所得溶液在室温搅拌5min。此后，用EtOAc和水稀释反应。分离各层，EtOAc层用水萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到浅黄色油状物，其利用硅胶色谱法纯化以生成呈无色液体的目标产物(0.177g,59%)。中间体2C.1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-碘丙-1-酮：(参考文献:Synthesis,366-399(1998))向NaI(0.153g,1.019mmol)在ACN(0.637ml)中的搅拌溶液中滴加TMS-Cl(0.130mL,1.019mmol)。形成沉淀物，混合物变为黄色。加入水(0.015mL,0.849mmol)(其重新溶解沉淀物)，接着加入中间体2B(0.172g,0.849mmol)。混合物用另外的ACN(0.637mL)稀释并在氩气下在室温搅拌15min。反应混合物用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用10%Na2S2O3和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到呈浅黄色油状物的目标产物(0.265g,94%)。中间体2.(R)-1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-碘丙-1-醇：在室温在Ar下搅拌R-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙桥-1,3,2-氧杂氮杂硼杂环戊烷(R-5,5-diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborlidine)(1M在甲苯中)(0.787mL,0.787mmol)和BH3·THF(1M在THF中)(7.87mL,7.87mmol)的溶液。然后经45min向反应混合物中滴加中间体2C(13g,39.3mmol)/THF(19.67mL)和硼烷-四氢呋喃复合物(1M在THF中)(19.67mL,19.67mmol)两种单独的溶液。1h后，在0℃用MeOH淬灭反应混合物。将所得溶液浓缩得到无色油，其通过硅胶色谱法纯化以得到白色固体产物，通过手性OJHPLC证实为(R)-1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-碘丙-1-醇和(S)-1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-碘丙-1-醇的2.1:1的混合物。该产物随后以混合物的形式或者以手性纯物质的形式使用。通过手性色谱分离获得单一对映异构体形式的中间体2，其为手性OJ柱后洗脱的对映异构体。中间体33-(3-氯苯基)-5-((甲基磺酰基)氧基)戊酸甲酯中间体3A.3-(3-氯苯基)戊二酸二甲酯：在室温下搅拌MeOH(14.71mL)中的3-氯苯甲醛(5mL,44.1mmol)、3-氧代丁酸甲酯(9.53mL,88mmol)和哌啶(0.654mL,6.62mmol)。该黄色溶液随时间经过变混浊，最终太稠而不能搅拌。使固体样反应混合物在室温保持过夜。然后加入MeOH(20mL)，利用小铲将该黄色固体打散，在冰水浴中冷却并过滤。该固体用冷MeOH(2x10mL)洗涤，然后风干。得到淡黄色固体，将该固体悬浮于MeOH(10mL)中，然后加入NaOMe(41mL,179mmol,25%wt在MeOH中)，接着加入水(3.4mL,189mmol)。将反应升温至回流(80-85℃)。在反应期间，混悬液变得难以搅拌，加入另外的MeOH(40mL)。7h后，将反应冷却至室温，并在室温静置2天。向固体样反应混合物中添加水以得到褐色溶液。浓缩反应混合物以除去MeOH，残余物用EtOAc萃取。水层用浓HCl酸化至pH<3，然后用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的橙色油溶于MeOH(50mL)，然后加入浓HCl(0.63mL)，并将混合物在回流下加热(80℃在油浴中)。6h后，将反应冷却至室温，然后浓缩反应以除去2/3的MeOH。然后加入水，析出褐色油。浓缩溶液以除去所有有机物。底部的褐色油过夜凝固。过滤该固体，用水洗涤，风干，然后在真空炉(50℃)中干燥2h，以得到褐色固体。该粗制固体通过硅胶色谱法纯化以生成呈黄色油状的目标产物(6.23g,52%)。MS(ESI)m/z:292.9(M+Na)+。中间体3B.3-(3-氯苯基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸：向中间体3A(0.35g,1.293mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加1NNaOH(1.293mL,1.293mmol)。在室温搅拌反应。浓缩该溶液以除去MeOH。接着，然后加入1NHCl(1.5mL)以得到白色悬浮液。加入MeOH以得到溶液(8mL)，通过反相色谱法纯化所得溶液。得到无色油，为3-(3-氯苯基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸(0.228g,69%)。MS(ESI)m/z:278.9(M+Na)+。中间体3C.3-(3-氯苯基)-5-羟基戊酸甲酯：向中间体3B(0.228g,0.888mmol)在THF(8.88mL)中的溶液中添加BH3-二甲硫醚复合物(1.332ml,2.66mmol,2M在THF中)，在室温搅拌反应。3h后，将反应冷却至0℃，用MeOH(1mL)、接着水(1mL)和饱和NaHCO3(1mL)淬灭。反应混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到无色油状的目标产物(0.2g,93%)。MS(ESI)m/z:264.9(M+Na)+。可通过手性SFC制备型HPLC(CHIRALPAK®IC；15%异丙醇/85%CO2)分离对映异构体以得到中间体3C(对映异构体A)和中间体3C(对映异构体B)。中间体3.3-(3-氯苯基)-5-((甲基磺酰基)氧基)戊酸甲酯：在0℃向中间体3C(0.085g,0.350mmol)在DCM(5mL)和Et3N(0.146mL,1.051mmol)中的搅拌溶液中添加MeSO2Cl(0.041mL,0.525mmol)。在室温下搅拌反应。20h后，反应混合物用EtOAc稀释并用1NHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的中间体3(0.1g,89%)。或者，可由中间体3C(对映异构体A)制备中间体3(对映异构体A)且由中间体3C(对映异构体B)制备中间体3(对映异构体B)。中间体4(R)-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-碘丙-1-纯中间体4A.1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-醇：将5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲醛(0.480g,2.324mmol)溶于干燥THF(11.62mL)并将反应在氩气下冷却至-78℃。然后滴加乙烯基溴化镁(3.49mL,3.49mmol)。反应完成后，移去冰浴并使反应升温至室温并搅拌另外2h。将反应冷却至0℃，然后用饱和氯化铵小心淬灭。然后混合物用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈澄清油状的1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-醇(561mg,103%)。MS(ESI)m/z:236.9(M+H,氯同位素峰)+。中间体4B.1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮：在0℃向中间体4A(0.400g,1.705mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中滴加Jones试剂(1.272mL,3.41mmol)。反应混合物变为褐色。将反应在0℃搅拌，逐渐升温至室温并搅拌过夜。通过添加异丙醇(5mL)将反应淬灭，在室温搅拌5min，然后用EtOAc和水稀释。EtOAc层用水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到321mg粗制物质，其通过硅胶色谱法纯化以得到呈黄色油状的目标产物(189mg,48%)。中间体4C.1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-碘丙-1-酮：向NaI(107mg,0.717mmol)在1.5mLACN中的搅拌溶液中滴加TMS-Cl(0.092ml,0.717mmol)。形成沉淀物且反应混合物变为黄色。加入水(0.022ml,1.195mmol)，接着加入中间体4B(204mg,0.566mmol)在1.5mLACN中的溶液。将反应在室温搅拌20min。然后用10%硫代硫酸钠稀释反应(颜色变澄清)并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈澄清油状的中间体4C(204mg,95%)。中间体4.(R)-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-碘丙-1-醇：在氩气下在室温搅拌(S)-MeCBS(1M在甲苯中)(0.015ml,0.015mmol)和BH3.THF(1M在THF中)(0.079ml,0.079mmol)在THF(1mL)中的溶液。然后经~2min向反应混合物中同时滴加中间体4C(0.136g,0.377mmol)/THF(1mL)和BH3.THF(1M在THF中)(0.189mL,0.189mmol)两种单独的溶液。添加试剂后，在氩气下将反应在室温搅拌2h。在0℃用MeOH小心淬灭反应并浓缩。然后利用硅胶色谱法纯化粗反应混合物。合并目标级分并浓缩以得到呈澄清油状的中间体4(0.126g,92%)。中间体51-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-碘丙-1-醇中间体5A.1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-醇：在氮气下在-78℃，向3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛(2.052g,9.06mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加乙烯基溴化镁(1M在THF中)(11.77mL,11.77mmol)。将混合物在该温度下搅拌15分钟，然后移去冷却浴，使溶液升温至环境温度，并在环境温度下搅拌1h。将反应冷却至0℃，用20mLNH4Cl(饱和)水溶液淬灭并在氮气流下除去溶剂。将固体残余物溶于水/乙酸乙酯并分离各相。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到油状物。然后利用硅胶色谱法纯化该油状物。将目标级分合并在一起以得到呈淡黄色油状的1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-醇(1.322g,57%)。中间体5B.1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮：在0℃向中间体5A(794.7mg,3.12mmol)在丙酮(15mL)中的溶液中滴加Jones试剂(2.329mL,6.24mmol)。然后所得反应在0℃搅拌30min。用i-PrOH(4mL)淬灭反应，经由CELITE®过滤，部分蒸发并用NaHCO3/EtOAc分配。水层进一步用EtOAc(3x)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以得到浅黄色油。将该油溶于少量DCM并利用硅胶色谱法纯化。合并适当的级分并蒸发以得到浅黄色油状的目标产物1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(295mg,37%)。中间体5C.1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-碘丙-1-酮：向圆底烧瓶中添加NaI(210mg,1.401mmol)和ACN(5mL)。向该混合物中滴加TMS-Cl(0.179mL,1.401mmol)、接着加入水(0.021mL,1.167mmol)。加入中间体5B(294.8mg,1.167mmol)在ACN(5mL)中的溶液并将混合物在环境温度下搅拌20min。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3x)萃取，合并的有机物用10%Na2S2O3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以提供呈油状的中间体5C(366.4mg,83%)。中间体5.1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-碘丙-1-醇：向中间体5C(364mg,0.957mmol)在THF(5mL)和水(0.146mL,8.13mmol)中的溶液中添加硼氢化钠(39.8mg,1.052mmol)并将混合物在环境温度下搅拌过夜。加入水(5mL)和EtOAc，分离各相。水相用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发为无色油状物，其通过硅胶色谱法纯化。合并适当的级分并浓缩以得到呈无色固体的1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-碘丙-1-醇(79.5mg,22%)。中间体6(R)-(1-(3-氯-2-氟苯基)-3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯中间体6A.(R,E)-N-(3-氯-2-氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：(参考文献:Angew.Chem.Int.Ed.,48:914-917(2009)).经10min向3-氯-2-氟苯甲醛(1.308g,8.25mmol)和Cs2CO3(4.03g,12.38mmol)在DCM(10mL)中的搅拌悬浮液中滴加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g,8.25mmol)在DCM(50mL)中的溶液。然后将该溶液在室温搅拌2h。LC/MS表明反应完成。反应混合物然后用EtOAc(50mL)稀释并用盐水(20mLx3)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到呈澄清油状的(R,E)-N-(3-氯-2-氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.3g,107%)。MS(ESI)m/z:262.1(M+H)+。中间体6B.(R)-N-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：向中间体6A(1.24g,4.74mmol)在THF(50mL)中的冷却(-78℃)溶液中一次性加入乙烯基溴化镁(1M在THF中)(6.16mL,6.16mmol)~0.5ml。所得溶液在-78℃搅拌0.5h。此后，移去干冰并使反应缓慢达到室温。将混合物在室温搅拌0.5h。LCMS分析表明未完成反应，然后加入更多的Grignard试剂(1mL)，然后将反应在室温搅拌过夜。反应混合物在冰浴中冷却，用饱和NH4Cl淬灭，接着用EtOAc(3x)萃取。然后浓缩合并的有机层以得到粗产物(R)-N-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.44g,105%)，其原样用于下一步骤。中间体6C.(R)-(1-(3-氯-2-氟苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯：向粗制中间体6B(1.44g,4.97mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl(7mL,28.0mmol)并在室温搅拌1h。等分试样的LCMS表明起始物质已被耗尽。浓缩反应混合物并与甲苯(2x)共蒸发。然后用乙醚研磨粗产物，过滤，然后用乙醚洗涤以得到呈米色固体的(R)-1-(3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-胺。将该固体溶于ACN(25mL)和TEA(3.46mL,24.85mmol)并向该溶液中添加Boc2O(1.50mL,6.46mmol)。然后将反应在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释并用水、接着盐水洗涤。粗产物然后用硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的(R)-(1-(3-氯-2-氟苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(835mg,59%)。中间体6D.(R)-(1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯：(参考文献:J.Org.Chem.,69(8):2773-2784(2004).)向含有中间体6C(300mg,1.050mmol)的微波小瓶中添加THF中的9-BBN(0.5M)(6.30mL,3.15mmol)并将微波小瓶加盖。然后将反应混合物在100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后至0℃，接着加入EtOH(1mL)、NaOH(1.575mL,3.15mmol)和然后过氧化氢(0.919mL,10.50mmol)。将反应混合物在45℃进一步加热1h(在注射器上加气囊以缓解压力)。在冷却至室温后，向反应混合物中添加硫代硫酸钠(Na2S2O2)溶液以除去过量过氧化物。然后用EtOAc(3x)萃取反应混合物。合并有机层并经MgSO4干燥。粗产物然后进行硅胶色谱分离。将目标级分收集在一起并浓缩以得到呈澄清油状的(R)-(1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(173mg,54%)。MS(ESI)m/z:304.1(M+H)+。中间体6.(R)-(1-(3-氯-2-氟苯基)-3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯：向中间体6D(50mg,0.165mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(0.060mL,0.344mmol)、接着添加MeSO2Cl(0.020mL,0.257mmol)。反应混合物在室温搅拌0.5h。LC/MS分析表明起始物质已被耗尽。浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc并用NaHCO3水溶液、接着盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并真空浓缩以得到黄色油。向该黄色油(79mg,0.207mmol)在丙酮(5.00mL)中的溶液中添加碘化钠(99mg,0.658mmol)。将黄色悬浮液加热至65℃保持~4h，接着在室温搅拌另外两天。此后，浓缩反应混合物，然后向粗产物中添加少量的水和DCM。反应混合物然后用DCM(2x)萃取，有机层经MgSO4干燥。然后浓缩有机层并用硅胶色谱法纯化以得到呈黄色油状的目标产物(R)-(1-(3-氯-2-氟苯基)-3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯(48mg,71%)。中间体7(R)-1-(5-氯-2-氟苯基)-3-碘丙-1-醇中间体7A.3-氯-1-(5-氯-2-氟苯基)丙-1-酮：在火焰干燥的3-颈烧瓶中，在氩气下将2-溴-4-氯-1-氟苯(2.0g,9.55mmol)溶于THF(无水)(28.9mL)。加入异丙基氯化镁(2M在THF中)(5.01mL,10.03mmol)，然后在室温搅拌反应。向该溶液中添加氯化锌(0.5M在THF中)(20.44mL,10.22mmol)并将混合物在环境温度下搅拌40min。然后向反应中添加Pd(PPh3)4(0.276g,0.239mmol)，并将混合物冷却至0℃。加入3-氯丙酰氯(0.981mL,10.22mmol)在THF(2.89mL)中的溶液，将反应在0℃搅拌2h。然后将反应混合物用3NHCl淬灭，用水稀释并用Et2O(3x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机物，过滤并蒸发以得到多粒黄色液体，其利用硅胶色谱法纯化得到无色油3-氯-1-(5-氯-2-氟苯基)丙-1-酮(0.405g,19%)。中间体7B.(R)-3-氯-1-(5-氯-2-氟苯基)丙-1-醇：在氩气下在室温搅拌(S)-MeCBS(0.037mL,0.037mmol)和BH3.THF(1M在THF中)(0.384mL,0.384mmol)的溶液。然后经5min向该反应混合物中同时滴加中间体7A(0.404g,1.828mmol)/THF(0.914mL)和BH3.THF(1M在THF中)(0.914mL,0.914mmol)的两种单独的溶液。添加试剂后，将反应在氩气下在室温搅拌另外2h。缓慢滴加MeOH(小心—极其放热)来淬灭反应混合物，然后将其在室温搅拌2天。将反应浓缩至干，残余物通过硅胶色谱法分离以得到无色油(R)-3-氯-1-(5-氯-2-氟苯基)丙-1-醇(0.294g,72%收率)。中间体7.(R)-1-(5-氯-2-氟苯基)-3-碘丙-1-醇：向中间体7B(0.2914g,1.306mmol)中添加碘化钠溶液(2.66M在干燥丙酮中)(1.964mL,5.23mmol)(由0.784mgNaI和1.96mL干燥丙酮制得)，将混合物置于氩气下并使其在60℃回流保持20h。向反应混合物中添加EtOAc和水并分离两相。水层用EtOAc再次萃取。合并的有机层用水、接着盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发为无色油，(R)-1-(5-氯-2-氟苯基)-3-碘丙-1-醇(0.377g,92%)。中间体8(1-(4-氯吡啶-2-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯中间体8A.3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氯吡啶-2-基)丙酸甲酯：向3-(4-氯吡啶-2-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙酸甲酯(400mg,1.255mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加二氧杂环己烷中的4NHCl。将反应在室温搅拌1h并蒸发至干。然后用饱和NaHCO3溶液处理反应混合物直至溶液的pH变为碱性。然后用EtOAc(2x15mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以得到呈褐色的油(270mg,100%)。向呈褐色的油在ACN(5mL)中的溶液中添加TEA(0.525mL,3.76mmol)、接着添加Boc2O(0.350mL,1.506mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌1h.。将反应混合物浓缩并用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥以得到呈黄色油状的中间体8A(410mg,104%)。上述粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/z:315.0；317.0(M+H,氯同位素)+。中间体8.(1-(4-氯吡啶-2-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯：将中间体8A(70mg,0.222mmol)在DCM(3mL)中的溶液冷却至-78℃。向该溶液中滴加DIBAL-H(甲苯中的1M溶液)(0.445mL,0.445mmol)。1h后，反应混合物在-78℃用MeOH(0.5mL)和H2O(0.1mL)淬灭，然后使其升温至室温。水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到目标产物。MS(ESI)m/z:285.1(M+H)+。中间体9(1-(3-氯苯基)-3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯中间体9A.(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：向(S,E)-N-(3-氯亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4g,16.34mmol)在THF(50mL)中的冷却(-78℃)溶液中一次性添加乙烯基溴化镁(21.25mL,21.25mmol)~0.5mL。将所得溶液在-78℃搅拌0.5h，然后移去干冰。利用丙酮浴使反应缓慢达到室温。然后将反应在室温搅拌0.5h。再次向丙酮浴中添加干冰并用饱和NH4Cl溶液淬灭反应。水层用EtOAc(3x)萃取，浓缩合并的有机层，所得粗物质通过色谱法纯化以得到目标产物(4.12g,88%)。MS(ESI)m/z:272.0(M+H)+。中间体9B.(S)-(1-(3-氯苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯：向中间体9A(1.38g,5.08mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加二氧杂环己烷中的4NHCl(6.35mL,25.4mmol)并将所得反应在室温搅拌1h。此后，将反应混合物浓缩并与甲苯(2x)共蒸发。然后粗产物与乙醚一起研磨，过滤并用另外的乙醚洗涤以得到呈米色固体的(S)-1-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(0.8g,94%)。MS(ESI)m/z:150.8(M+H-NH3)+。将该米色固体溶于ACN(25mL)和TEA(4mL,28.7mmol)并向该溶液中添加Boc2O(1.415mL,6.09mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物并用水、接着盐水洗涤。粗产物然后通过硅胶色谱法纯化以得到呈澄清油状的目标产物中间体9B(546mg,40%)。MS(ESI)m/z:290.0(M+Na)+。中间体9C.(1-(3-氯苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯：(参考文献:J.Org.Chem.,69(8):2773-2784(2004)；Chemistry-AEuropeanJournal,15(41):10809-10817,S10809/1-S10809/18(2009).)在微波小瓶中装入中间体9B(226mg,0.844mmol)并向微波小瓶中添加9-BBN(0.5M在THF中)(5064µL,2.53mmol)。反应混合物在100℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，并进一步冷却至0℃。向该冷却溶液中添加2mLEtOH、接着NaOH(1300µl,2.60mmol)和接着过氧化氢(800µL,9.14mmol)。然后将反应混合物在45°加热1h。反应混合物加盖气囊以缓解任何增大的压力。1h后，向反应混合物中添加硫代硫酸钠溶液以除去过量的过氧化物。然后用EtOAc(3x)萃取水层。将合并的有机层浓缩并用硅胶色谱法纯化。获得呈澄清油状的目标产物(1-(3-氯苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(175mg,73%)。MS(ESI)m/z:286.1(M+H)+。中间体9.(1-(3-氯苯基)-3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯：向中间体9C(61mg,0.213mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(0.080mL,0.458mmol)，接着添加MeSO2Cl(0.030mL,0.385mmol)。反应混合物然后在室温搅拌0.5h。30min后，浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc并用NaHCO3水溶液、接着盐水洗涤。有机层然后经MgSO4干燥并真空浓缩以得到澄清油状残余物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。向甲磺酸3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-氯苯基)丙酯在丙酮(5mL)中的溶液中添加碘化钠(128mg,0.854mmol)。将黄色悬浮液回流~4h，然后在室温搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，接着添加少量的水和DCM。水层然后用DCM(2x)再萃取。浓缩合并的有机层，然后通过色谱法纯化以得到呈黄色油状的(1-(3-氯苯基)-3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯(68mg,81%)，其在静置后凝固。MS(ESI)m/z:395.9(M+H)+。中间体10[3-溴-4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸甲酯中间体10A.2-溴-4-硝基-苯甲酸：向吡啶(500mL)和水(1L)的温热(80℃)溶液中添加4-硝基-2-溴甲苯(100g,0.46mol)。搅拌所得悬浮液直至其变为澄清溶液。然后经1.5h向上述反应混合物中分批添加KMnO4(600g,3.8mol)并继续搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，然后加入10%NaOH水溶液(200mL)。15min后，过滤反应以除去固体。然后用10%NaOH水溶液(5x100mL)冲洗该固体。滤液用MTBE(3x250mL)萃取。将澄清水层冷却至10℃，然后将其用浓HCl酸化。水层用MTBE(4x500mL)再次萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到72g中间体10A。中间体10B.2-(2-溴-4-硝基-苯甲酰基)-丙二酸二乙酯：向中间体10A(50g,0.2mol)在甲苯(500mL)中的溶液中添加TEA(24.6g,0.24mol)。将反应冷却至15℃并加入氯甲酸乙酯(24g,0.22mol)。45min后，将混合酸酐溶液冷却至0℃。在单独的烧瓶中：向Mg屑(5.4g)在干燥乙醚(300mL)中的悬浮液中添加EtOH(3.0mL)、CCl4(2.0mL)和丙二酸二乙酯(34mL,0.22mol)。混合物在40℃搅拌1小时以确保镁完全溶解。在反应变为澄清溶液后，将其添加到混合酸酐的冷却溶液中。2h后，用2N硫酸(200mL)淬灭反应，然后用EtOAc(4x100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到80g中间体10B。其不经进一步纯化即用于下一步骤。中间体10C.1-(2-溴-4-硝基-苯基)-乙酮：在105℃搅拌中间体10B(80g,0.2mol)/乙酸(400mL)和硫酸(400mL)的混合物。3h后，将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。合并的有机层用20%NaOH水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到43.0g中间体10C。中间体10D.1-(4-氨基-2-溴苯基)乙酮：向中间体10C(19g,0.077mol)在EtOH(400mL)中的溶液中分批添加氯化锡(II)(74g,0.39mol)。添加后，将反应加热至回流温度过夜。然后浓缩反应混合物并将残余物溶于10%NaOH水溶液(200mL)。该水溶液用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩以得到油状物。向该油状物中添加石油醚(25mL)以得到悬浮液，将其滗析并将固体悬浮于20%乙酸乙酯/石油醚。过滤有机层并收集固体以得到14g中间体10D。中间体10E.(4-乙酰基-3-溴-苯基)-氨基甲酸甲酯：向代用中间体10D(14g,0.065mol)和Hunig's碱(12.7g,0.098mol)在干燥二氧杂环己烷(140mL)中的冷却(10℃)混合物中滴加氯甲酸甲酯(7.4g,0.078m)。3h后，反应混合物用水(100mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。由异丙醇中研磨纯化提供14g代用中间体10E。中间体10.[3-溴-4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：经1h向代用中间体10E(90g,0.33mol)在干燥二氧杂环己烷(900mL)中的冷却(10℃)溶液中滴加溴(52.9g,0.33mol)在二氧杂环己烷(430mL)中的溶液。2h后，加入冰冷水(500mL)并用乙酸乙酯(2x500mL)萃取反应。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到110g粗产物。将粗产物在EtOH(1L)中的悬浮液升温至50℃。在形成澄清溶液后，滴加水(1.0L)，并将混合物逐渐冷却至35℃。过滤收集沉淀的固体，用EtOH(200mL)洗涤，风干，然后在50℃真空干燥30min以得到70g代用中间体10。中间体114-(2-溴乙酰基)-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯中间体11A.4-碘-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：向4-碘-3-硝基苯胺(8.46g,32.0mmol)在DCM(320mL)和吡啶(2.85mL,35.2mmol)中的冷却的(0℃)黄色悬浮液中滴加氯甲酸甲酯(2.61mL,33.6mmol)。反应混合物变为浅黄色溶液并继续搅拌1.5h。1.5h后，反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液、接着盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到残余物。然后将残余物溶于DCM(~100mL)，然后加入己烷(600mL)以得到黄色悬浮液。过滤上述悬浮液，过滤后的固体用己烷冲洗并风干以得到呈黄色固体的目标产物(10.3g,100%)。MS(ESI)m/z:321.3(M-H)+。中间体11B.4-乙酰基-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：将中间体11A(1g,3.11mmol)、三丁基(1-乙氧乙烯基)甲锡烷(2.098mL,6.21mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.218g,0.311mmol)在甲苯(6.21mL)中的溶液在密封管中在110℃加热。3h后，将反应冷却至室温并浓缩至干。然后将残余物溶于THF(5mL)，并向该溶液中添加1NHCl(15.53mL,15.53mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。粗产物然后通过硅胶色谱法纯化以得到呈褐色固体的目标产物(0.544g,74%)。MS(ESI)m/z:239.3(M+H)+。中间体11.4-(2-溴乙酰基)-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：向中间体11B(0.544g,2.284mmol)在EtOAc(18.27mL)中的黄色溶液中添加溴化铜(II)(1.020g,4.57mmol)。将烧瓶装上回流冷凝器，然后将反应升温至70℃并搅拌3h。3h后，停止搅拌并将反应混合物冷却至室温。然后通过烧结玻璃漏斗过滤反应混合物，用EtOAc洗脱。绿色有机溶液用水(3x)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到褐色泡沫状的目标产物(0.724g,100%)。MS(ESI)m/z:317.4(M+H)+,319.4(M+2+H)+。粗产物不经任何进一步纯化即继续使用。这里强调中间体11的代用方法。代用中间体11B.4-(1-乙氧乙烯基)-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：将中间体11A(1g,3.11mmol)、三丁基(1-乙氧乙烯基)甲锡烷(1.574mL,4.66mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.109g,0.155mmol)在甲苯(6.21mL)中的溶液在110℃加热2h。2h后，将反应冷却至室温，通过0.45μGMF过滤器过滤并用EtOAc冲洗。将滤液浓缩至干并通过硅胶色谱法纯化以得到呈褐色固体的目标产物(0.56g,68%)。MS(ESI)m/z:267.3(M+H)+。代用中间体11.4-(2-溴乙酰基)-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：(参考文献:J.Med.Chem.,45:2127-2130(2002))向代用中间体11B(0.56g,2.103mmol)在THF(3.12mL)和水(1.091mL)中的溶液中添加NBS(0.374g,2.103mmol)。在室温搅拌20min后，反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的目标产物(0.667g,100%)。MS(ESI)m/z:317.2(M+H)+,319.2(M+2H)+。中间体12(R)-1-(3-氯苯基)-3-碘丙-1-醇中间体12A.1-(3-氯苯基)-3-碘丙-1-醇：向3-氯-1-(3-氯苯基)丙-1-醇(2.85g,13.90mmol)添加碘化钠(2.66M在干燥丙酮中)(21mL,55.9mmol)，将混合物置于氮气下并使其回流过夜。过夜搅拌后，减压除去溶剂。残余物溶于Et2O和水并分离各相。有机层用水和盐水进一步洗涤。然后将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以得到呈无色油状的目标产物(3.9g,94%)。中间体12B.1-(3-氯苯基)-3-碘丙-1-酮：将中间体12A(2.415g,8.14mmol)溶于丙酮(40.7mL)，将上述溶液冷却至0℃并滴加Jones试剂(6.08ml,16.29mmol)。反应混合物变为橙色/褐色并将其在0℃搅拌30min。向混合物中添加10mL异丙醇(反应混合物变为绿色)，然后将其在室温搅拌10min。然后用EtOAc和水稀释反应混合物。有机层用水(3x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到浅黄色油状物(其凝固为长黄色针状物)。粗产物然后利用硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的目标产物(2.16g,90%)。中间体12.(R)-1-(3-氯苯基)-3-碘丙-1-醇：在氩气下在室温搅拌(S)-MeCBS(1M在甲苯中)(0.139ml,0.139mmol)和BH3.THF(1M在THF中)(1.462ml,1.462mmol)的溶液。然后经15min向该反应混合物中滴加中间体12B(2.05g,6.96mmol)/THF(3.48mL)和BH3.THF(1M在THF中)(3.48mL,3.48mmol)两种单独的溶液。添加试剂后，将反应混合物在氩气下在室温搅拌另一小时。然后用MeOH小心淬灭反应混合物。在氩气下将溶液在室温搅拌过夜。然后浓缩反应混合物以得到无色油状物，其通过硅胶色谱法纯化以得到呈无色油状物的目标产物(1.81g,88%)。利用CHIRALCEL®OJ分析柱和己烷和EtOH/MeOH(50/50)溶剂的50/50混合物的手性HPLC显示比例为(11:89)的对映异构体的混合物，其中主要异构体为目标产物。混合物原样使用。中间体132-甲基丁-3-烯酸苄酯中间体13.2-甲基丁-3-烯酸苄酯：向2-甲基丁-3-烯酸(9.5g,95mmol)在DCM(80mL)中的溶液中添加苯甲醇(10.26g,95mmol)、N,N'-甲二叉基二环己胺(methanediylidenedicyclohexanamine)(19.58g,95mmol)和DMAP(1.159g,9.49mmol)(放热反应)并将所得混合物在室温搅拌过周末。通过CELITE®垫过滤反应混合物以除去固体，收集滤液并浓缩。然后浓缩滤液并进行硅胶色谱法以得到呈无色油状的目标产物。中间体14(S)-1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-碘丙-1-醇中间体14.(S)-1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-碘丙-1-醇：在中间体2的手性纯化过程中分离中间体14。其是从手性OJ柱较早洗脱的对映异构体。中间体15(S)-(1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苯酯中间体15A.(S,E)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲叉)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：将(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.540g,4.32mmol)、4-氯-3-氟吡啶甲醛(0.627g,3.93mmol)和Cs2CO3(1.921g,5.89mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温搅拌1h。反应混合物用EtOAc稀释并用盐水(3x20mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供目标产物(1.1g,100%)。MS(ESI)m/z:263.0(M+H)+。中间体15B.(S)-N-((S)-1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：向(S,E)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲叉)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.03g,3.92mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加烯丙基溴化镁(1M在乙醚中)(4.70mL,4.70mmol)并将所得溶液在-78℃搅拌1h。然后将反应混合物升温至室温，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。反应混合物用EtOAc(3x)萃取。真空浓缩合并的有机层，然后使残余物进行硅胶纯化以提供S和R异构体的混合物。MS(ESI)m/z:305.1(M+H)+。手性分离：用30%异丙醇/庚烷洗脱的AD柱提供峰1为目标(S)-N-((S)-1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.710g,59%)和峰2为(S)-N-((R)-1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.081g,7%产率)。中间体15C.(S)-(1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸苯酯：向中间体15B(0.710g,1.329mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加二氧杂环己烷(10mL)中的4MHCl并在室温搅拌1h。然后浓缩反应混合物并真空干燥。粗产物然后重新溶解于TEA(1.623mL,11.65mmol)和ACN(20mL)。然后向上述溶液中滴加氯甲酸苯酯(0.321mL,2.56mmol)并在室温搅拌10min。反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。浓缩有机层，残余物通过硅胶色谱法纯化以得到目标产物(0.550g,74%).MS(ESI)m/z:321.0(M+H)+。中间体15.(S)-(1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苯酯：(参考文献:Hinds等人,J.Med.Chem.,34(6):1778(1991))向中间体15C(700mg,2.182mmol)在MeOH(72.7mL)和水(36.4mL)中的溶液中添加水中的锇酸(4wt%)(0.934mL,0.153mmol)。5min后，添加高碘酸钠(1400mg,6.55mmol)。添加后，将反应混合物在室温搅拌1h。1h后，向反应混合物中添加水，所得溶液用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，然后浓缩以得到粗产物，将其利用硅胶色谱法纯化。将目标级分收集在一起并合并以得到呈灰白色固体的(S)-(1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苯酯(569mg,81%)。中间体161-(3-氯-2-氟苯基)-3-碘丙-1-醇中间体16A.1-(3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-醇：将3-氯-2-氟苯甲醛(2.36g,14.88mmol)在THF(29.8mL)中的溶液在氩气下冷却至-78℃。经30min经由注射泵向该溶液中添加乙烯基溴化镁(1M在THF中)(20mL,20.00mmol)，同时继续在-78℃搅拌。2h后，将反应混合物升温至0℃，用1NHCl淬灭并调节pH至4。水层用EtOAc(2x)萃取，合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。滤除固体，滤液真空浓缩以得到黄色油状的目标产物。MS(ESI)m/z:169.1(M+H-H2O)+。中间体16B.1-(3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮：在氩气下在0℃向中间体16A(2777mg,14.88mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中滴加Jones试剂(11.10mL,29.8mmol)。30min后，反应混合物用i-PrOH淬灭。滤除固体，真空浓缩有机溶液。粗产物然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并经MgSO4干燥。粗产物接着通过硅胶色谱法纯化，将目标级分收集在一起并合并以得到目标产物(715mg,26%)。MS(ESI)m/z:185.1(M+H)+。中间体16C.1-(3-氯-2-氟苯基)-3-碘丙-1-酮：向碘化钠(165mg,1.099mmol)在ACN(1mL)中的溶液中滴加氯三甲基甲硅烷(0.139mL,1.099mmol)。向该混合物中添加水(0.016mL,0.916mmol)，接着添加1mLACN中的中间体16B(169mg,0.916mmol)。15min后，反应混合物用EtOAc稀释并用水、接着10%Na2S2O3洗涤。有机层接着用盐水洗涤并经MgSO4干燥。分离呈黄色固体的目标产物(286mg,100%)。MS(ESI)m/z:312.9(M+2+H)+。中间体16.1-(3-氯-2-氟苯基)-3-碘丙-1-醇：向中间体16C(227mg,0.726mmol)在THF(2.5mL)和水(0.105mL,5.81mmol)中的溶液中添加硼氢化钠(30.2mg,0.799mmol)，将黄色澄清溶液在室温搅拌过夜。反应混合物然后用5mL水淬灭，用EtOAc(3x10mL)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，经MgSO4.干燥。粗产物然后利用反相HPLC色谱法纯化。目标级分接着通过HCO3树脂柱(以除去TFA)，并真空浓缩滤液以得到目标产物(62mg,27%)，为白色半固体产物。中间体17(S)-(1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苯酯中间体17A.(S,E)-N-(3-氯-2,6-二氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：经10min向3-氯-2,6-二氟苯甲醛(0.615g,3.48mmol)和Cs2CO3(1.702g,5.23mmol)在DCM(20mL)中的搅拌悬浮液中滴加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.422g,3.48mmol)在DCM(20mL)中的溶液。然后将该溶液在室温搅拌过夜。过夜搅拌后，反应混合物用EtOAc稀释并用盐水(3x20mL)洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥并真空浓缩以得到呈黄色油状的目标产物(0.98g,100%)。MS(ESI)m/z:282.0(M+H)+。中间体17B.(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：向中间体17A(0.98g,3.50mmol)在THF(50mL)中的冷却的(干冰丙酮浴)溶液中一次性添加乙醚中的烯丙基溴化镁1M(4.55mL,4.55mmol)~0.5ml。所得溶液在-78℃搅拌1小时，接着在室温搅拌30min。将反应混合物再次冷却至-78℃并用饱和NH4Cl溶液淬灭。水层然后用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法纯化以得到呈黄色油状的目标产物(1.17g,104%)。MS(ESI)m/z:322.1(M+H)+。中间体17C.(S)-(1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸苯酯：向粗制中间体17B(1.17g,3.64mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl(5mL,20.00mmol)并将反应在室温搅拌1h。1h后，浓缩反应混合物并真空干燥以得到浅黄色固体。将该固体溶于ACN(25mL)，接着加入TEA(1.520mL,10.91mmol)。将上述反应混合物冷却至0℃。向该混合物中滴加氯甲酸苯酯(0.502mL,4.00mmol)并将所得反应在0℃搅拌1h。反应混合物然后用EtOAc稀释并用水、接着盐水洗涤。粗产物然后通过硅胶色谱法纯化以得到呈澄清油状的目标产物(490mg,40%)。MS(ESI)m/z:338.1(M+H)+。中间体17.(S)-(1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苯酯：(参考文献:Hinds等人,J.Med.Chem.,34(6):1778(1991))向中间体17C(490mg,1.451mmol)在MeOH(40mL)和水(20mL)中的溶液中添加水中的锇酸(4wt%)(0.621mL,0.102mmol)，接着添加高碘酸钠(931mg,4.35mmol)。反应混合物在室温搅拌2h。2h后，反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。浓缩有机层并利用硅胶色谱法纯化以得到呈褐色油状的目标产物(321mg,65%)。中间体18(S)-(1-(3-氯-2-氟-6-甲氧苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苯酯中间体18.(S)-(1-(3-氯-2-氟-6-甲氧苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苯酯：以与中间体17相同的方式，通过用3-氯-2-氟-6-甲氧基苯甲醛替换3-氯-2,6-二氟苯甲醛来制备中间体18。粗产物不经进一步纯化即继续使用。中间体19(S)-(1-(3,6-二氯-2-氟苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苯酯中间体19:(S)-(1-(3,6-二氯-2-氟苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苯酯：以与中间体17相同的方式，通过用3,6-二氯-2-氟苯甲醛替换3-氯-2,6-二氟苯甲醛来制备中间体19。粗产物不经进一步纯化即继续使用。中间体201-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-碘丙-1-醇中间体20A.3-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-羟基丙酸叔丁酯：向锌(0.848g,12.98mmol)在干燥THF(10mL)中的悬浮液中添加氯三甲基甲硅烷(0.829mL,6.49mmol)。10min后，加入2-溴乙酸叔丁酯(0.959mL,6.49mmol)并将反应混合物在50℃加热10min。然后在氩气下将反应混合物冷却至0℃。向该冷却的溶液中添加THF(3mL)中的2-氟-3-甲氧基苯甲醛(1g,6.49mmol)并使反应升温至室温过夜。过夜搅拌后，反应混合物用5%NaHCO3溶液淬灭，滤除固体并用EtOAc冲洗。有机层用水、接着盐水洗涤并经MgSO4干燥以得到粗产物。粗产物然后通过利用硅胶色谱法纯化以得到呈澄清油状的目标产物(1.02g,58%)。MS(ESI)m/z:215.1(M-tBu)+。中间体20B.1-(2-氟-3-甲氧苯基)丙烷-1,3-二醇：(参考文献:Tetrahedron,64:1515-1522(2008))在0℃下向中间体20A(530mg,1.961mmol)在THF(18.5mL)中的溶液中添加氢化锂铝(2.94mL,2.94mmol)。完成添加后，使反应混合物升温至室温过夜。浓缩反应混合物并向沉淀物中小心添加1NHCl/EtOAc以淬灭反应。水层用EtOAc再次萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以得到粗产物。粗产物然后通过硅胶色谱法纯化以分离呈澄清油状的目标产物(281mg,71%)。MS(ESI)m/z:223.0(M+Na)+。中间体20.1-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-碘丙-1-醇：(参考文献:Tetrahedron,64:1515-1522(2008))向中间体20B(281mg,1.404mmol)在PhH(14mL)中的搅拌溶液中添加1H-咪唑(96mg,1.404mmol)、三苯基膦(736mg,2.81mmol)和I2(712mg,2.81mmol)。反应混合物然后在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和Na2S2O3淬灭并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥以得到粗产物。粗产物然后利用硅胶色谱法纯化以得到呈黄色油状的目标产物(304mg,70%)。中间体212-((3-氯-2-氟苯基)(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)氨基)乙酸甲酯中间体21A.2,2'-((3-氯-2-氟苯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯：在厚壁玻璃容器中，向2-溴乙酸甲酯(5.06mL,55.0mmol)和3-氯-2-氟苯胺(2.0g,13.74mmol)在ACN(27.5mL)中的溶液中添加磷酸氢二钾(4.786g,27.48mmol)和碘化钾(0.228g,1.374mmol)。用TeflonO-环密封该容器并加热至85℃。20h后，使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中添加另外的2-溴乙酸甲酯(2.53ml,27.5mmol)和磷酸氢二钾(2.393g,13.74mmol)。在95℃搅拌48h后，过滤反应混合物，用EtOAc洗涤并浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配并分离各层。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到桃红色油状物。该油状物通过正相色谱法纯化得到呈黄色油状的中间体21A(1.24g,31%)。MS(ESI)m/z:290.0(M+H)+。中间体21B.2-((3-氯-2-氟苯基)(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)乙酸：向中间体21A(1.1115g,3.84mmol)在MeOH(19.18mL)中的溶液中添加1NNaOH(3.84mL,3.84mmol)。搅拌3h后，浓缩反应以得到黄色油，其接着在EtOAc和水之间分配。分离各层，水层用EtOAc洗涤并弃去有机层。水层用1NHCl(水溶液)酸化至pH~3，然后用EtOAc(2x)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到中间体21B。MS(ESI)m/z:276.0(M+H)+。中间体21C.N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(2-羟乙基)甘氨酸甲酯：向中间体21B(413.5mg,1.500mmol)在THF(17.9mL)中的溶液中滴加硼烷-二甲硫醚复合物(2.250mL,4.50mmol)。使反应在氩气下在室温搅拌过夜。搅拌过夜后，将反应冷却至0℃，然后通过滴加MeOH(2mL)将其淬灭。将反应搅拌15min，然后滴加水(2mL)。将反应在0℃搅拌另外30min，然后用EtOAc和饱和NaHCO3溶液稀释反应。分离各层，水层用EtOAc(2x)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈浑浊黄色油状的中间体21C(374mg,95%)。MS(ESI)m/z:262.0(M+H)+。中间体21.2-((3-氯-2-氟苯基)(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)氨基)乙酸甲酯：向中间体21C(374.4mg,1.431mmol)和吡啶(0.231mL,2.86mmol)在DCM(5.723mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加MsCl(0.123mL,1.574mmol)。将反应在0℃搅拌5min，然后将反应升温至室温。在室温搅拌过夜后，反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液淬灭。分离各层，水层用DCM(2x)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化得到中间体21(374mg,77%)。中间体222-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-硝基-苯胺向装有回流冷凝器、含有2-溴-5-硝基苯胺(10.0g,46.1mmol)、联硼酸新戊二醇酯(13.01g,57.6mmol)、乙酸钾(13.57g,138mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.941g,1.152mmol)的火焰干燥的烧瓶中添加DMSO(132mL)。所得深红－褐色悬浮液用氩气脱气30min，然后将反应升温至80℃。4h后，停止反应并冷却至室温。将反应缓慢倒入剧烈搅拌的冰冷水(300mL)中以得到褐色悬浮液。搅拌10min后，过滤悬浮液以收集固体。该固体用水(3x125mL)冲洗，风干，然后真空干燥以得到褐色固体。通过正相色谱法纯化得到呈橙色固体的4.36g中间体12。MS(ESI)m/z:183.1(M-C5H8+H)+。中间体23(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)丙醛中间体23A.(R)-1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)丁-3-烯-1-醇：将1M烯丙基双((1S,2R,3S,5S)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚烷-3-基)硼烷/戊烷在无水THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃。经20min向该溶液中滴加10mL的THF中的4-氯-3-氟吡啶甲醛(0.5g,3.13mmol)。将所得溶液搅拌另外1h。向混合物中添加MeOH(1mL)，接着添加氢氧化锂(0.300g,12.54mmol)、过氧化氢(0.384mL,12.54mmol)和10mL的1NNaOH。使内容物升温至室温并搅拌1h。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水(2x20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法纯化以提供(R)-1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)丁-3-烯-1-醇(0.54g,85%)。MS(ESI)m/z:202.1(M+H)+。中间体23B.(R)-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-3-烯-1-基)-4-氯-3-氟吡啶：将中间体23A(0.52g,2.58mmol)、TBS-Cl(0.466g,3.09mmol)、咪唑(0.211g,3.09mmol)和DMAP(0.378g,3.09mmol)的溶液在室温搅拌12h。反应在EtOAc(30mL)中稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。真空浓缩有机溶液，得到含油残余物，其通过硅胶色谱法纯化以得到(R)-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-3-烯-1-基)-4-氯-3-氟吡啶(0.42g,52%)。中间体23.(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)丙醛：向冰浴中的中间体23B(1.0g,3.17mmol)在MeOH(20mL)和水(10mL)中的溶液中滴加锇酸水溶液(4wt%)(1.739mL,0.222mmol)、接着高碘酸钠(1.693g,7.91mmol)。添加后，将反应混合物在室温搅拌2h。向反应混合物中添加水并用EtOAc(2x)萃取所得溶液。合并的有机层经MgSO4干燥，然后浓缩以得到粗产物，其利用硅胶色谱法纯化。将目标级分收集在一起并合并以得到(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)丙醛(0.93g,92%)。中间体24(R)-1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-氧代丙基氨基甲酸苯酯中间体24A.(R,E)-N-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲叉)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：经10min向2-氯-3-氟异烟醛(0.75g,4.70mmol)和Cs2CO3(2.297g,7.05mmol)在DCM(20mL)中的搅拌悬浮液中滴加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.570g,4.70mmol)在DCM(20mL)中的溶液。然后将溶液在室温搅拌3.5h。反应混合物用EtOAc稀释并用盐水(3x20mL)洗涤。有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈黄色油状的(R,E)-N-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲叉)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.13g,91%)，其静置后凝固。MS(ESI)m/z:263.0(M+H)+。中间体24B.(R)-(1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸苯酯：在-78℃下向中间体24A(1.13g,4.30mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加烯丙基溴化镁(1M在乙醚中)(8mL,8.00mmol)。将反应在-78℃搅拌0.5h并升温至室温。将混合物在室温搅拌1h并用饱和NH4Cl淬灭。混合物用EtOAc(3x)萃取。浓缩合并的有机层以得到呈橙色油状的(R)-N-((R)-1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N-((S)-1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的5:1混合物(1.56g,119%)。将该油状物溶于甲醇(10.00mL)并用二氧杂环己烷中的4NHCl(3mL,99mmol)处理。将反应在室温搅拌1.5h，然后浓缩以得到呈橙色油状的目标产物(0.55g,40%)。MS(ESI)m/z:321.1(M+H)+。中间体24.(R)-1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-氧代丙基氨基甲酸苯酯：(参考文献:Hinds等人,J.Med.Chem.,34(6):1778(1991).)向中间体24B(550mg,1.715mmol)在甲醇(20mL)和水(10.00mL)中的溶液中添加OsO4(4wt%在水中)(0.734mL,0.120mmol)。5min后混合物变为澄清溶液并添加高碘酸钠(1100mg,5.14mmol)。将反应在室温搅拌过夜。混合物用水稀释并用EtOAc(2x)萃取。浓缩合并的有机层并通过硅胶色谱法纯化以得到澄清油状的目标产物(0.43g,78%)，其静置后凝固。MS(ESI)m/z:323.1(M+H)+。中间体25(R)-1-(5-氯吡啶-3-基)-3-氧代丙基氨基甲酸苯酯中间体25.(R)-1-(5-氯吡啶-3-基)-3-氧代丙基氨基甲酸苯酯：以与中间体24相同的方式，通过用5-氯烟醛替换2-氯-3-氟异烟醛来制备中间体25。中间体26(S)-2-(3,6-二氯-2-氟苯基)-4-氧代丁-2-基氨基甲酸苯酯中间体26.(S)-2-(3,6-二氯-2-氟苯基)-4-氧代丁-2-基氨基甲酸苯酯：以与中间体17相同的方式，通过用1-(3-氯-2,6-二氟苯基)乙酮替换3-氯-2,6-二氟苯甲醛来制备中间体26。MS(ESI)m/z:352.1(M+H)+。中间体27(S)-1-(3-氯-2-氟-6-甲基苯基)-3-氧代丙基氨基甲酸苯酯中间体27A.3-氯-2-氟-6-甲基苯甲醛：(参考文献:E.J.Org.Chem2005,2116-2123)在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(0.642mL,3.80mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.162mL,3.46mmol)。所得溶液在-78℃下搅拌1h并滴加1-氯-2-氟-4-甲基苯(0.5g,3.46mmol)。将溶液搅拌另外0.5h，然后添加DMF(0.536mL,6.92mmol)。将反应在-78℃搅拌1.5h并在环境温度下搅拌12h。混合物用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到目标产物(43mg,7%)。中间体27.(S)-1-(3-氯-2-氟-6-甲基苯基)-3-氧代丙基氨基甲酸苯酯：以与中间体17相同的方式，通过用中间体27A替换3-氯-2,6-二氟苯甲醛来制备中间体27。中间体28(S)-1-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-3-氧代丙基氨基甲酸苯酯中间体28.(S)-1-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-3-氧代丙基氨基甲酸苯酯：以与中间体17相同的方式，通过用3-氟-4-甲基吡啶甲醛替换3-氯-2,6-二氟苯甲醛来制备中间体28。中间体29(S)-1-(3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氧代丙基氨基甲酸苯酯中间体29.(S)-1-(3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氧代丙基氨基甲酸苯酯：以与中间体17相同的方式，通过用3-氟-4-(三氟甲基)吡啶甲醛替换3-氯-2,6-二氟苯甲醛来制备中间体29。中间体30(S)-1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯中间体30A.(S)-N-((S)-1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺：向中间体15B(0.14g,0.459mmol)在DMF(3mL)中的溶液中一次性加入LiHMDS(0.459mL,0.459mmol)并将所得溶液在室温搅拌1h。向该溶液中添加碘甲烷(0.057mL,0.919mmol)并将内容物搅拌1h。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。浓缩有机层并通过硅胶色谱法纯化以得到目标产物(0.11g,75%)。MS(ESI)m/z:319.1(M+H)+。中间体30B.(S)-(1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：将中间体30A(0.11g,0.345mmol)、4NHCl/二氧杂环己烷(3mL)和MeOH(3.00mL)的溶液在室温搅拌1h。浓缩反应混合物。将残余物重新溶解于乙腈(3.00mL)并添加DIEA(0.241mL,1.380mmol)、接着添加BOC2O(0.104mL,0.449mmol)。将反应在室温搅拌2h并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到目标产物(0.11g,101%)。MS(ESI)m/z:314.9(M+H)+。中间体30.(S)-1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：向中间体30B(0.12g,0.381mmol)在MeOH(3mL)和水(1.500mL)的溶液中滴加OsO4(4%在水中)(0.209mL,0.027mmol)并将所得溶液在室温搅拌10min。加入NaIO4(0.204g,0.953mmol)并将所得溶液在室温搅拌1h。反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到目标产物。MS(ESI)m/z:316.9(M+H)+。中间体311-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-碘(1-²H)丙-1-(²H)醇中间体31.1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-碘(1-²H)丙-1-(²H)醇：向中间体2C(727.0mg,2.200mmol)在THF(20mL)和氧化氘(374mg,18.70mmol)中的溶液中添加硼氘化钠(101mg,2.420mmol)并将混合物在环境温度下搅拌过夜。添加氧化氘(1mL)并真空减少反应溶剂的体积。添加EtOAc和水并分离各相。水相用EtOAc(3x)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以得到无色油，其通过硅胶色谱法纯化以得到呈无色油状的目标产物(342mg,46%)。MS(ESI)m/z:448.7(M+CF3CO2H)+。中间体321-(2,6-二氟-3-甲基苯基)-3-碘丙-1-醇中间体32A.3-(2,6-二氟-3-甲基苯基)-3-羟基丙酸叔丁酯：向锌(1.256g,19.21mmol)在干燥四氢呋喃(18mL)中的悬浮液中添加氯三甲基甲硅烷(1.228mL,9.61mmol)。20min后，添加2-溴乙酸叔丁酯(1.420mL,9.61mmol)。将反应在室温搅拌10min，然后在40℃加热20min。在Ar下将反应混合物冷却至0℃，添加3mL干燥THF中的2,6-二氟-3-甲基苯甲醛(1.5g,9.61mmol)。将反应升温至室温并搅拌过夜。反应混合物用5%NaHCO3水溶液淬灭，过滤并用EtOAc冲洗。滤液用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化以得到目标产物(1.46g,56%)。MS(ESI)m/z:295.1(M+Na)+。中间体32B.1-(2,6-二氟-3-甲基苯基)丙烷-1,3-二醇：在0℃向中间体32A(1.46g,5.36mmol)在THF(26.8mL)中的溶液中添加2MLiAlH4/THF(4.02mL,8.04mmol)。将反应升温至室温并搅拌过夜。浓缩反应以除去部分THF。小心添加1NHCl/EtOAc以淬灭反应。混合物用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的目标产物(732mg,68%)。中间体32.1-(2,6-二氟-3-甲基苯基)-3-碘丙-1-醇：向中间体32B(197mg,0.974mmol)在PhH(9.743mL)中的搅拌溶液中添加1H-咪唑(66.3mg,0.974mmol)、三苯基膦(511mg,1.949mmol)和I2(495mg,1.949mmol)。将反应在室温搅拌4天。用饱和Na2S2O3淬灭反应并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到呈无色油状的目标产物(148mg,49%)。中间体331-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘丙-1-醇中间体33.1-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘丙-1-醇：以与中间体5相同的方式，通过用3-氯-2-氟-6-甲氧基苯甲醛替换3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛来制备中间体33。中间体341-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-3-碘丙-1-醇中间体34.1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-3-碘丙-1-醇：以与中间体5相同的方式，通过用6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛替换3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛来制备中间体34。中间体35(R)-2-甲基丁-3-烯酸中间体35A.(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯酰基)噁唑烷-2-酮：在0℃，向2-甲基丁-3-烯酸(5.59g,55.9mmol)和N-甲基吗啉(6.14ml,55.9mmol)在THF(62mL)中的溶液中滴加新戊酰氯(6.87ml,55.9mmol)。将反应混合物冷却至-78℃，并搅拌~2h。在单独的烧瓶中：在-78℃下向(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(8.25g,46.6mmol)在THF(126mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M在己烷中)(20.49mL,51.2mmol)。35min后，经由套管将该反应转移至第一反应中。反应混合物在-78℃搅拌2h，然后移去冷浴，反应用饱和NH4Cl淬灭。反应用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色油(15g)。通过硅胶色谱法纯化以得到呈无色油状的目标产物(6.59g,55%)，也得到呈白色固体的另一个对映异构体(R)-4-苄基-3-((S)-2-甲基丁-3-烯酰基)噁唑烷-2-酮(4.6g,38%)。MS(ESI)m/z:260.1(M+H)+。中间体35.(R)-2-甲基丁-3-烯酸：在0℃下向中间体35A(6.05g,23.33mmol)在THF(146mL)中的澄清无色溶液中滴加过氧化氢(9.53mL,93mmol)(30%水溶液)、接着加入2N氢氧化锂(23.33mL,46.7mmol)。30min后，反应用25mL饱和Na2SO3和25mL饱和NaHCO3淬灭。然后浓缩反应以除去THF。残余物用水稀释并用CHCl3(3x)萃取。水层用浓HCl酸化至pH~3，然后将其用EtOAc(3x)萃取。合并EtOAc层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到呈无色油状的目标产物(2.15g,92%)。中间体363-(3-氯-2,6-二氟苯基)-5-((甲基磺酰基)氧基)戊酸甲酯中间体36.3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-5-((甲基磺酰基)氧基)戊酸甲酯：按照中间体3中所述的方法，通过用3-氯-2,6-二氟苯甲醛替换3-氯苯甲醛，来制备中间体36。MS(ESI)m/z:378.9(M+Na)+。中间体372-((3-氯苯基)(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)氨基)乙酸甲酯中间体37.2-((3-氯苯基)(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)氨基)乙酸甲酯：按照中间体21中所述的方法，通过用3-氯苯胺替换3-氯-2-氟苯胺及通过在85℃进行反应45h，来制备中间体37。MS(ESI)m/z:321.9(M+H)+。中间体382-((5-氯-2-甲基苯基)(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)氨基)乙酸甲酯按照中间体21中所述的方法，通过用5-氯-2-甲基苯胺替换3-氯-2-氟苯胺及通过在85℃进行反应48h，来制备中间体38。MS(ESI)m/z:336.0(M+H)+。中间体392-((3-氯苯基)(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)氨基)丙酸甲酯中间体39A.2-[(3-氯苯基)氨基]丙酸甲酯：向含有3-氯苯胺(2.5g,19.60mmol)和2-溴丙酸甲酯(3.93g,23.52mmol)在DMF(39.2mL)中的澄清浅黄色溶液的密封管中添加碘化钾(0.325g,1.960mmol)和碳酸钾(4.06g,29.4mmol)。用带有O型环的Teflon螺帽密封该容器。将所得悬浮液升温至100℃。5h后，终止所得深褐色反应混合物并冷却至室温。过滤反应以除去固体，用EtOAc冲洗。滤液在EtOAc和水之间分配并分离各层。水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到称重6.30g的褐色液体。通过正相色谱法纯化得到呈澄清黄色油状的目标产物(1.04g,25%)。MS(ESI)m/z:214.0(M+H)+。中间体39B.2-[(3-氯苯基)(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基]乙酸：将含有中间体39A(0.500g,2.340mmol)、碳酸钾(0.485g,3.51mmol)、碘化钾(0.039g,0.234mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.415ml,2.81mmol)在DMA(4.68mL)中的悬浮液的密封管升温至100℃。3h后，加入另外的溴乙酸叔丁酯(0.415mL,2.81mmol)并在100℃加热反应。22h后，终止反应并冷却至室温。过滤反应，用乙醚洗脱。滤液在乙醚和水之间分配并分离各层。水层用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到称重1.35g的澄清黄色液体。通过正相色谱法纯化得到呈澄清无色粘稠油状的、中间体39A和2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(3-氯苯基)氨基)丙酸甲酯的1.2:1的混合物(0.375g)。MS(ESI)m/z:350.0(M+Na)+。在室温搅拌中间体39A和2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(3-氯苯基)氨基)丙酸甲酯(0.375g,1.144mmol)在50%TFA/DCM(16.34mL)中的澄清无色溶液。3h后，浓缩反应以得到粉红色油状物。该油状物在EtOAc和0.5MNaOH之间分配并分离各层。有机层用0.5MNaOH(2x)萃取。合并的水层用EtOAc萃取，用1.0NHCl酸化以得到浑浊混合物，然后用EtOAc(3x)萃取。合并酸化后的有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈澄清黄色残余物的目标产物(0.130g)。MS(ESI)m/z:272.0(M+H)+。中间体39.2-((3-氯苯基)(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)氨基)丙酸甲酯：按照中间体21中所述的方法，通过用中间体39B替换中间体21B，来制备中间体39。MS(ESI)m/z:336.0(M+H)+。中间体402-((3-氯-2,6-二氟苯基)(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)氨基)乙酸甲酯中间体40.2-((3-氯-2,6-二氟苯基)(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)氨基)乙酸甲酯：按照中间体21中所述的方法，通过用3-氯-2,6-二氟苯胺替换3-氯-2-氟苯胺及通过在100℃进行反应5天，来制备中间体40。实施例1((12E,15S)-15-(6-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)氨基甲酸甲酯,HCl盐1A.(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊-4-烯酸2-(4-(甲氧羰基氨基)-2-硝基苯基)-2-氧代乙酯：向(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊-4-烯酸(2.91g,13.50mmol)在DMF(33.7mL)中的澄清无色溶液中添加碳酸氢钾(1.622g,16.20mmol)。反应混合物在室温搅拌20min，然后冷却至0℃。然后向上述混合物中滴加中间体11(4.28g,13.50mmol)在DMF(33.7mL)中的溶液，使其升温至室温并继续在室温搅拌过夜。18h后，终止反应并冷却至0℃。然后将反应混合物倒入冰冷水中，然后用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。获得黄色泡沫状的目标产物(6.09g,100%)。MS(ESI)m/z:450.5(M-H)+。1B.(4-(2-((1S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-1H-咪唑-5-基)-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：向含有1A(6.09g,13.49mmol)的1000mLRBF中添加二甲苯(135mL)。声处理上述混合物以得到澄清黄色溶液。然后向该澄清黄色溶液中添加乙酸铵(10.40g,135mmol)，并给烧瓶装上Dean-Stark阱和回流冷凝器。将反应升温至110℃保持2h，然后在140℃保持2h。搅拌总共4小时后，使反应冷却至室温。反应用EtOAc稀释，然后用饱和NaHCO3溶液(2x)、接着盐水洗涤。有机层然后经Na2SO4,干燥，过滤并浓缩。将称重5g的褐色胶溶于DCM和少量MeOH，然后利用硅胶色谱法纯化。得到褐色泡沫状的目标产物(0.91g,15.6%)。MS(ESI)m/z:432.5(M+H)+。1C.(4-(2-((1S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：向火焰干燥的25mL圆底烧瓶中装入NaH(0.092g,2.295mmol)，然后添加THF(4.17mL)以得到灰色悬浮液。将该悬浮液冷却至0℃，然后滴加1B(0.9g,2.086mmol)在THF(4.17mL)中的澄清黄色溶液。反应混合物在0℃搅拌30min，然后使升温至室温并在室温继续搅拌另外0.5h。将黄色悬浮液再次冷却至0℃，然后滴加SEM-Cl(0.370mL,2.086mmol)。所得浑浊反应混合物在0℃搅拌。1h后，终止反应并用饱和NH4Cl淬灭，接着用EtOAc稀释。分离各层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。称重1.6g的黄色油状物通过硅胶色谱法纯化。从反应中得到呈黄色泡沫状的目标产物(0.424g,36%)。MS(ESI)m/z:562.0(M+H)+。1DNOE确认咪唑环上的SEM的区域异构位置。1D.N-[(1S)-1-(4-{2-氨基-4-[(甲氧羰基)氨基]苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯：向1C(0.424g,0.755mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加锌(0.494g,7.55mmol)和氯化铵(0.404g,7.55mmol)。反应混合物在密封管中在60℃搅拌。4h后，将反应冷却至室温。黄色悬浮液用DCM稀释，然后用水洗涤。水层用15%IPA/CHCl3萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物利用硅胶色谱法纯化以得到橙色固体的目标产物(0.31g,77%)。MS(ESI)m/z:532.4(M+H)+。1E.N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧羰基)氨基]-2-(戊-4-烯酰胺基)苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯：将DIEA(0.148mL,0.846mmol)添加到戊-4-烯酸(0.028g,0.282mmol)和1D(0.15g,0.282mmol)在乙酸乙酯(8.06mL)中的溶液中。将反应在氩气下冷却至-10℃。向上述混合物中，添加T3P(0.332mL,0.564mmol)并将反应搅拌5min。然后将反应混合物在氩气下搅拌的同时，升温至室温保持1h。浓缩反应混合物，然后通过硅胶色谱法纯化以得到黄色固体(0.092g,53%)。MS(ESI)m/z:614.1(M+H)+。1F.N-[(12E,15S)-5-[(甲氧羰基)氨基]-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯：向装有氩气鼓泡器的圆底烧瓶中装入细粉状的1E(1.0165g,1.656mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.299g,1.739mmol)。向烧瓶中吹入氩气，加入DCM(无水–脱气的)(78mL)，接着在40℃加热无色混合物。在该温度下迅速搅拌混合物直至反应物成为溶液(~5min)，之后以每秒约1滴的速率添加三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-叉基][亚苄基]二氯化钌(IV)(0.070g,0.083mmol)在DCM(无水–脱气的)(5.0mL)中的溶液。继续在40℃搅拌90分钟，此时取出整份试样并通过TLC分析，其表明所有起始物质耗尽。将混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到深色固体。将残余物溶于少量二氯甲烷并利用硅胶色谱法纯化以得到目标产物，为顺式和反式烯烃异构体的混合物。粗产物通过反相HPLC纯化以得到两个级分：级分1(反式-烯烃异构体)和级分2(顺式-烯烃异构体)。蒸发适当的反式级分以得到呈无色固体的目标产物(404mg,42%)。MS(ESI)m/z:586.5(M+H)+。1G.N-[(12E,15S)-15-氨基-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向1F(60.9mg,0.104mmol)/DCM(无水)(5mL)中添加TFA(1mL,12.98mmol)并在氮气下将反应在环境温度下搅拌1.5h。减压蒸发反应混合物得到残余物。向残余物中添加乙酸乙酯和过量的饱和NaHCO3水溶液。水层用另外的乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到呈固体的产物(434mg,87%)。MS(ESI)m/z:486.4(M+H)+。1H.N-[(12E,15S)-15-{[3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]氨基}-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向中间体1(177mg,0.597mmol)和1G(290mg,0.597mmol)在ACN(无水)(8mL)中的混合物中添加K2CO3(无水)(825mg,5.97mmol)，将混合物置于氮气下并加热至75℃保持过夜。过夜搅拌后，浓缩反应混合物，粗产物利用反相HPLC纯化，并蒸发适当的级分以分离呈无色固体的目标产物(188mg,41%)。MS(ESI)m/z:654.3(M+H)+。1I.N-[(12E,15S)-15-[6-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向微波小瓶中添加1H(55.4mg,0.072mmol)和1,1'-羰基二咪唑(23.38mg,0.144mmol)。反应小瓶然后加盖薄膜，用氮气吹扫，并添加二氧杂环己烷(无水)(2mL)和TEA(0.101mL,0.721mmol)的溶液。然后将反应小瓶置于预加热的油浴(80℃)中，其在此搅拌过夜。LC/MS表明不完全反应，同时可见起始物质和目标产物(比率~1:1)。向该微波小瓶中加入另外的1,1'-羰基二咪唑(25mg,0.154mmol)的二氧杂环己烷(无水)(1mL)溶液。然后将该小瓶置于Al加热块(110℃)中，其在此搅拌1.5h。反应混合物然后用MeOH稀释并通过反相HPLC纯化。蒸发适当的级分以得到呈无色固体的目标产物(7.4mg,45%)，为非对映异构体混合物。MS(ESI)m/z:680.3(M+H)+。实施例1.((12E,15S)-15-(6-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)氨基甲酸甲酯,HCl盐：向1I(7.4mg,10.88µmol)和半胱氨酸(6.59mg,0.054mmol)的混合物中添加氯化氢(4M在二氧杂环己烷中)(2mL,8.00mmol)，将反应在氮气下在75℃搅拌8h，接着在室温搅拌过夜。在室温过夜搅拌后，减压蒸发反应混合物，残余物用MeOH稀释，过滤并通过反相HPLC纯化以分离目标产物，为HCl盐形式的非对映异构体的混合物(2.5mg，39%，无色固体)。化合物1D可通过下述的代用程序制备：1J.{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧羰基氨基-丁-3-烯基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：按照步骤1A(用中间体10替换中间体11)、接着步骤1B中所述的方法来制备该化合物。MS(ESI)m/z:467.1(M+2+H)+。1K.{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向冷却的(0℃)1J(15g,32.2mmol)/THF(77mL)中添加N,N-二环己基甲基胺(7.52mL,35.5mmol)，接着滴加SEM-Cl(6.29mL,35.5mmol)。将反应在0℃搅拌2h，然后使其缓慢升温至室温。18h后，该黄色悬浮液用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化得到(12.24g,64%)呈灰白色固体的1K。MS(ESI)m/z:595.1(M+H)+和597.2(M+2+H)+。1D(代用物).N-[(1S)-1-(4-{2-氨基-4-[(甲氧羰基)氨基]苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯：将含有DMSO(6.72mL)中的1K(2g,3.36mmol)、碘化铜(I)(0.128g,0.672mmol)、L-脯氨酸(0.155g,1.343mmol)和碳酸钾(1.392g,10.07mmol)的厚壁小瓶抽真空并回充氩气三次。然后添加28%氢氧化铵水溶液(0.607mL,4.37mmol)。该小瓶用涂覆Teflon的螺帽密封并将反应升温至85℃。20h后，将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化得到呈黄色固体的(1.05g,59%)1D（代用物）。MS(ESI)m/z:532.5(M+H)+。实施例2((12E,15S)-15-((6S)-6-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)氨基甲酸甲酯,TFA盐实施例2.((12E,15S)-15-((6S)-6-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)氨基甲酸甲酯,TFA盐：将实施例1施以手性HPLC纯化，利用CHIRALCEL®OJ-H,30x250mmID,5µm，以40mL/min,100巴和40℃，利用EtOH-0.1%DEA/CO2(25/75)在219nm进行，由手性HPLC分离为第一峰的目标峰(无色固体)。实施例3((12E,15S)-15-((6R)-6-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)氨基甲酸甲酯,TFA盐实施例3.((12E,15S)-15-((6R)-6-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)氨基甲酸甲酯,TFA盐：将实施例1施以手性HPLC纯化，利用CHIRALCEL®OJ-H(30x250mmID,5µm)，以40mL/min在100巴和40℃，使用EtOH-0.1%DEA/CO2(25/75)在219nm进行，由手性HPLC分离为第二峰的目标峰。实施例4((14S)-14-(6-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)氨基甲酸甲酯,TFA盐4A.N-[(1S)-1-{4-[2-(丁-3-烯酰胺基)-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯：以与1E相同的方式，通过利用1D和用丁-3-烯酸代替戊-4-烯酸来制备4A(710mg,31%)。MS(ESI)m/z:600.5(M+H)+。4B.N-[(14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯：将4A施以1F中所述的大环化方案以得到不饱和的大环化的产物。纯化后的产物然后利用碳载钯(10%)(83mg,0.042mmol)进行氢化。烧瓶用氮气吹扫并向烧瓶中添加EtOH(绝对)(10mL)和EtOAc(10mL)。将烧瓶再一次用氮气(3x)吹扫，抽空，引入氢气气氛(约55psi)并将反应在环境温度下搅拌过夜。过夜搅拌后，反应混合物借助于另外的EtOAc通过CELITE®过滤并蒸发收集的溶剂。得到呈无色固体的目标产物(113mg,93%)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z:574.5(M+H)+。实施例4.((14S)-14-(6-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)氨基甲酸甲酯,TFA盐：以与实施例1所述类似的方式，由4B代替1G开始，制备目标产物。实施例5(9R,14S)-14-(6-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-5-((甲氧基羰基)氨基)-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯,HCl盐5A.(3-溴-4-(2-((1S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)氨基甲酸甲酯：按照步骤1A(用中间体10替换中间体11)、接着步骤1B和1C中所述的方法制备该化合物。MS(ESI)m/z:597.1(M+2+H)+。5B.(R)-2-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)丁-3-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基氨基)戊-4-烯酸：向5A(2g,3.36mmol)、碘化铜(I)(0.064g,0.336mmol)和K2CO3(1.160g,8.39mmol)在密封管中的混合物中添加(R)-2-氨基戊-4-烯酸(0.464g,4.03mmol)和DMSO(6.72ml)。反应混合物用氩气吹扫，然后加盖并在90℃加热18h。反应混合物然后冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。水层用EtOAc(2x)再萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗制残余物。向上述粗制残余物中添加少量DCM(~5mL)以得到褐色溶液。然后向该溶液中添加己烷(~300mL)以生成黄色悬浮液。然后过滤该黄色悬浮液，固体用己烷冲洗，残余物风干以得到呈黄色固体的目标产物(1.8g,85%)。MS(ESI)m/z:630.4(M+H)+。5C.(2R)-2-[(2-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基}-5-[(甲氧基羰基)氨基]苯基)氨基]戊-4-烯酸甲酯：向5B(1.8g,2.86mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加K2CO3(0.395g,2.86mmol)和MeI(0.179mL,2.86mmol)。反应混合物然后在室温搅拌20h。20h后，反应混合物用EtOAc和水稀释。水层用EtOAc再萃取，合并的有机层用水、接着盐水洗涤。有机层然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物然后利用硅胶色谱法纯化以得到褐色泡沫状目标产物(0.58g,32%)。MS(ESI)m/z:644.3(M+H)+。5D.(9R,11E,14S)-14-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-5-[(甲氧基羰基)氨基]-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-9-甲酸甲酯：将5C(0.58g,0.901mmol)和Grubbs(II)催化剂(0.306g,0.360mmol)在DCE(22.52mL)中的混合物在微波条件下在120℃加热20min。20min后，使反应混合物冷却至室温。反应混合物然后用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液、接着盐水洗涤。有机层然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。粗产物然后利用硅胶色谱法纯化以得到黄色固体的目标产物(0.128g,23%)。MS(ESI)m/z:616.4(M+H)+。5E.(9R,14S)-14-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-5-[(甲氧基羰基)氨基]-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：向5D(0.128g,0.208mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中添加TFA(0.032mL,0.416mmol)和10%碳载钯(0.022g,0.021mmol)。将氢气鼓泡通过反应混合物持续5min，然后用H2-气囊充气。17h后，LC/MS分析显示主要峰为目标产物。经0.45μMGMF过滤反应混合物，用MeOH冲洗(过滤两次)并浓缩以得到粗产物。粗产物然后通过反相HPLC纯化以分离呈固体的目标产物(0.113g,64%)。MS(ESI)m/z:618.4(M+H)+。5F.(9R,14S)-14-氨基-5-[(甲氧基羰基)氨基]-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：向5E(147.2mg,0.238mmol)在DCM(无水)(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL,12.98mmol)并将反应混合物在氮气下在室温搅拌1.5h。1.5h后，反应混合物的HPLC分析表明起始物质完全消耗。向该反应中添加过量的饱和NaHCO3溶液(20mL)。水层然后用EtOAc(2x)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到呈无色固体的目标产物(118.5mg,96%)。MS(ESI)m/z:518.0(M+H)+。实施例5.(9R,14S)-14-(6-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-5-((甲氧基羰基)氨基)-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯,HCl盐：将5F施以如实施例1中所述的步骤1H(用5E替换1G)、接着步骤1I和最后的脱保护步骤以得到目标产物。实施例6((12E,15S)-18-氯-15-(4-(3-氯苯基)-2-氧代-1-哌啶基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)氨基甲酸甲酯(非对映异构体混合物；1:1),TFA盐6A.N-[(12E,15S)-18-氯-5-[(甲氧基羰基)氨基]-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯：将1F(E-和Z-烯烃异构体的混合物),(2.56g,4.37mmol)和NCS(0.700g,5.24mmol)在CHCl3(18.36mL)和ACN(18.36mL)中的白色悬浮液加热至65℃。10h后，将反应混合物冷却至室温，在DCM和水之间分配并分离各层。水层用DCM(2x)萃取。合并有机层，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到褐色泡沫状物。通过反相色谱法分离该E-和Z-烯烃异构体。合并含有E-烯烃异构体的级分，用饱和NaHCO3溶液中和，然后浓缩得到固体。该固体在EtOAc和水之间分配并分离各层。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色泡沫状的6A(1.15g,42%)。MS(ESI)m/z:620.1(M+H)+。6B.N-[(12E,15S)-15-氨基-18-氯-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向6A(0.24g,0.387mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL,12.98mmol)。在室温搅拌反应。1h后，浓缩反应。通过反相色谱法纯化，在用饱和NaHCO3中和级分并浓缩后得到固体。该固体在EtOAc和水之间分配并分离各层。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的6B(0.095g,47%)。MS(ESI)m/z:520.1(M+H)+。6C.5-{[(12E,15S)-18-氯-5-[(甲氧基羰基)氨基]-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]氨基}-3-(3-氯苯基)戊酸甲酯：在120℃搅拌含有THF(1mL)和DIEA(0.098mL,0.561mmol)中的中间体3(0.06g,0.187mmol)和6B(0.02g,0.038mmol)的密封小瓶。18h后，将反应冷却至室温，然后将其浓缩。通过反相色谱法纯化，在用饱和NaHCO3中和级分并然后浓缩后得到固体。该固体在EtOAc/水之间分配并分离各层。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体的对映异构体混合物形式的6C(0.015g,11%)。该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z:744.0(M+H)+。6D.N-[(12E,15S)-18-氯-15-[4-(3-氯苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：在55℃搅拌含有6C(0.015g,0.017mmol)在MeOH(0.5mL)和1NNaOH(0.087mL,0.087mmol)中的溶液的密封小瓶。4h后，将反应冷却至室温，将反应过夜搅拌。第二天浓缩反应。通过反相色谱法纯化得到呈白色固体的6D(0.005g,34.6%)。MS(ESI)m/z:712.0(M+H)+。实施例6.((12E,15S)-18-氯-15-(4-(3-氯苯基)-2-氧代-1-哌啶基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)氨基甲酸甲酯(对映异构体混合物；1:1),TFA盐：将含有6D(0.005g,6.05µmol)/4MHCl在1,4-二氧杂环己烷(1mL,32.9mmol)中的溶液的密封小瓶在65℃加热。1h后，将反应冷却至室温，然后将其浓缩。通过反相色谱法纯化得到呈白色固体的对映异构体混合物形式的实施例6(0.002g,47%)。实施例7(9R,14S)-14-(6-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-17-氰基-5-((甲氧基羰基)氨基)-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯,2TFA盐7A:(R)-2-(N-(2-(2-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-((甲氧基羰基)氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺基)戊-4-烯酸甲酯：在0℃，向5C(14.75g,22.91mmol)在EtOAc中的溶液中添加吡啶(2.78mL,34.4mmol)，接着滴加TFAA(3.72mL,26.3mmol)。使反应混合物达到室温并在室温搅拌过夜。在室温过夜搅拌后，反应混合物用EtOAc和水稀释。水相用EtOAc(3x)萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化以得到呈橙色固体的7A(15.8g,93%)。MS(ESI)m/z:740.2(M+H)+。7B:(9R,14S)-14-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-5-[(甲氧基羰基)氨基]-8-(三氟乙酰基)-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-9-甲酸甲酯：向溶解于DCE(163ml)中的7A(4.83g,6.53mmol)溶液鼓泡氩气持续15分钟。然后向上述脱气溶液中缓慢添加溶解于10mL脱气DCE中的GrubbsII催化剂(0.161g,0.189mmol)溶液。然后在回流冷凝器下将反应混合物加热至85℃并在氩气下搅拌过夜。在过夜搅拌后，浓缩反应混合物。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到呈褐色固体的7B(1.35g,29%)。MS(ESI)m/z:712.3(M+H)+。7C.(9R,14S)-14-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-5-[(甲氧基羰基)氨基]-8-(三氟乙酰基)-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：向7B(1.35g,1.897mmol)在MeOH(15mL)中的脱气溶液中添加碳载钯(0.202g,0.190mmol)，然后将反应在H2(3x,55psi)下在室温搅拌2天。然后通过CELITE®垫过滤反应混合物并浓缩滤液。粗产物利用硅胶色谱法纯化以得到呈橙色油状的7C(0.926g,68%)。MS(ESI)m/z:714.1(M+H)+。7D.(9R,14S)-17-溴-14-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-5-[(甲氧基羰基)氨基]-8-(三氟乙酰基)-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：在0℃下，向7C(0.924g,1.294mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液中添加NBS(0.253g,1.424mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1h。然后浓缩反应混合物，残余物通过硅胶色谱法纯化提供呈黄色固体的7D(850mg,83%)。MS(ESI)m/z:792.1(M+H)+。7E.(9R,14S)-14-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-17-氰基-5-[(甲氧基羰基)氨基]-8-(三氟乙酰基)-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：向微波小瓶中添加7D(0.850g,1.072mmol)、接着DMF(11mL)。向上述溶液中添加氰化锌(0.076g,0.643mmol)，反应混合物用氩气冲洗20分钟。最后在氩气气氛下向该混合物中添加Pd(PPh3)4(0.124g,0.104mmol)。密封反应混合物并在微波中在120℃加热1小时。用EtOAc稀释冷却的反应混合物并用10%LiCl溶液(4x)洗涤。分离有机层并进一步用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物利用硅胶色谱法纯化以得到呈黄色固体的7E(0.769g,97%)。MS(ESI)m/z:739.1(M+H)+。7F.(9R,14S)-14-氨基-17-氰基-5-[(甲氧基羰基)氨基]-8-(三氟乙酰基)-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：(参考文献:EP2070899)向微波小瓶中添加7E(0.20g,0.271mmol)、接着六氟异丙醇(HFIP)(2mL)。将上述溶液在微波条件下在150℃加热1.5h，然后浓缩以得到呈黄色固体的7F。MS(ESI)m/z:639.0(M+H)+。7G.(9R,14S)-14-{[(3R)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]氨基}-17-氰基-5-[(甲氧基羰基)氨基]-8-(三氟乙酰基)-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：向微波加热的小瓶中添加中间体12(55.7mg,0.188mmol)、7F(160mg,0.188mmol)和ACN(2mL)，在防爆屏蔽后将混合物在70℃加热过夜。浓缩反应混合物，将残余物再次溶于MeOH并通过反相HPLC纯化。合并目标级分并浓缩。将残余物溶于MeOH并通过固体支撑的HCO3(PL-HCO3MPSCE)柱以形成游离碱。用MeOH洗涤该柱并浓缩洗脱液以得到呈白色固体的7G(112mg,74%)。MS(ESI)m/z:807.2(M+H)+。7H.(9R,14S)-14-[(6R)-6-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-17-氰基-5-[(甲氧基羰基)氨基]-8-(三氟乙酰基)-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：向7G(0.112g,0.139mmol)在THF(14mL)中的溶液中添加CDI(0.112g,0.694mmol)，在室温搅拌反应混合物。通过LCMS监测反应进程并添加另外3当量的CDI。然后将反应混合物冷却至0℃并在氩气下添加LHMDS(0.153mL,0.153mmol)。然后经1小时使反应混合物升温至室温。反应混合物冷却回至0℃，添加另外0.5当量的LHMDS，接着在室温搅拌另外1小时。反应混合物然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。淬灭的反应混合物用饱和NaHCO3和EtOAc稀释。水相用EtOAc(3x)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的7H(0.177g,153%)。粗产物不经任何进一步纯化即继续用于下一步骤。MS(ESI)m/z:833.2(M+H)+。实施例7.(9R,14S)-14-(6-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-17-氰基-5-((甲氧基羰基)氨基)-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯,三氟乙酸盐,2TFA盐(对映异构体A):向7H(0.04g,0.044mmol)和MeOH(3mL)在微波小瓶中的混合物中添加6MHCl水溶液(3.00mL)。密封反应混合物并在防爆屏蔽后加热至75℃保持12h。浓缩反应混合物，残余物通过反相HPLC纯化。实施例7分离为第一洗脱的非对映异构体(1.4mg,4%)。实施例8(9R,14S)-14-(6-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-17-氰基-5-((甲氧基羰基)氨基)-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯,三氟乙酸盐,2TFA盐实施例8.(9R,14S)-14-(6-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-17-氰基-5-((甲氧基羰基)氨基)-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯,2TFA盐(非对映异构体B)：在上述实施例7的制备中，实施例8分离为第二非对映异构体。实施例9((12E,15S)-15-(4-(3-氯苯基)-2-氧代-1-哌啶基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)氨基甲酸甲酯,TFA盐9A.N-[(12E,15S)-15-氨基-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：将1F(0.1g,0.171mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(1mL)中的溶液在150℃微波1h。将反应冷却至室温，然后将其浓缩以得到呈黄色固体的9A(0.083g,100%)。MS(ESI)m/z:486.1(M+H)+。9B.3-(3-氯苯基)-5-{[(12E,15S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]氨基}戊酸甲酯,2TFA：将含有中间体3(对映异构体B)(0.08g,0.249mmol)和9A(0.08g,0.165mmol)/甲苯(2mL)和Hunig's碱(0.086mL,0.494mmol)的密封小瓶在120℃加热。18h后，将反应冷却至室温并浓缩。通过反相色谱法纯化得到呈白色固体的9B(0.025g,18%)和呈黄色固体的9C(0.019g,14%)。化合物9B:MS(ESI)m/z:710.2(M+H)+。化合物9C:MS(ESI)m/z:678.2(M+H)+。9C.N-[(12E,15S)-15-[4-(3-氯苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：将含有9B(0.025g,0.030mmol)/甲苯(2mL)和Hunig's碱(0.021mL,0.121mmol)的密封小瓶在150℃加热。16h后，将反应冷却至室温并浓缩以得到呈黄色固体的目标产物(0.021g,100%)。该物质不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS(ESI)m/z:678.1(M+H)+。实施例9.((12E,15S)-15-(4-(3-氯苯基)-2-氧代-1-哌啶基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)氨基甲酸甲酯,TFA盐：按照实施例6中所述的方法，通过用9C替换6D及通过在75℃进行反应，来制备实施例9。实施例10N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯10A.(4-(2-((1S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-((三氟乙酰基)氨基)苯基)氨基甲酸甲酯：在氩气下将1D(10.2g,19.18mmol)和TEA(3.19mL,23.02mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液冷却至0℃。经由注射泵向该溶液中滴加2,2,2-三氟乙酸酐(2.97mL,21.10mmol)。完成添加后，将反应混合物在0℃搅拌另外30min。30min后，反应混合物用EtOAc稀释。然后有机层用水、接着盐水洗涤并经MgSO4干燥。然后过滤粗产物以除去固体，浓缩有机层并通过硅胶色谱法纯化。合并目标级分并浓缩以得到呈黄色固体的目标产物(10.69g,89%)。MS(ESI)m/z:627.9(M+H)+。10B.(6S,E)-6-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(4-((甲氧基羰基)氨基)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基己-3-烯酸苄酯：向10A(3.3g,5.26mmol)和中间体13(5.91g,31.1mmol)在DCM(80mL)中的溶液中添加PTSA(0.905g,5.26mmol)。上述溶液用Ar鼓泡30min。然后密封反应混合物并在氩气下加热至40℃保持10min，接着经3h经由注射泵滴加脱气DCM(20mL)中的GrubbsII(1.5g,1.767mmol)，同时维持反应温度在40℃。反应混合物继续在相同温度下加热过夜。过夜搅拌后，反应混合物用浓NaHCO3溶液、接着盐水洗涤，经MgSO4,干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化。合并目标级分并浓缩以得到呈黄色固体的目标产物(1.93g,46%)。MS(ESI)m/z:790.4(M+H)+。10C.(6S)-6-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(4-((甲氧基羰基)氨基)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基己烯酸：将10B(1.76g,2.228mmol)在MeOH(40mL)中的溶液抽真空并回充Ar。在氩气下向该溶液中添加Pd/C(500mg,0.470mmol)，抽真空并回充氢气(3x)。反应混合物然后在室温下在H2气囊下搅拌。过夜搅拌后，反应混合物通过CELITE®过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化。分离呈米色固体的目标产物(1.23g,79%)。MS(ESI)m/z:702.1(M+H)+。10D.(6S)-6-(4-(2-氨基-4-((甲氧基羰基)氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-6-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基己烯酸：向10C(1.656g,2.360mmol)在MeOH(14mL)中的溶液中添加氢氧化锂(2N水溶液)(7mL,14.00mmol)。然后密封反应混合物并在60℃加热1h。1h后，反应混合物用冰水浴冷却，加入1NHCl(水溶液)以调节pH至6。水层用EtOAc(2x60mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，滤除固体，并浓缩以得到呈浅灰色固体的目标产物(1.43g,100%)。MS(ESI)m/z:606.3(M+H)+。10E.N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯：经注射泵向BOP(1141mg,2.58mmol)、DMAP(529mg,4.33mmol)和DIEA(1.261mL,7.22mmol)在DCM(300mL)中的混合物中滴加10D(625mg,1.032mmol)/DMF(5mL)。反应混合物在室温搅拌2天，之后转移至密封容器中。此时将密封容器中的反应混合物在50℃加热48h，之后冷却至室温。将反应混合物浓缩至小体积，加入EtOAc，用10%LiCl溶液洗涤以除去DMF并经MgSO4干燥。然后浓缩有机层并通过硅胶色谱法、接着反相HPLC纯化。在HPLC上可见两个主要的峰，基于之前的X-射线研究，第一个峰鉴定为目标产物(第二个峰为另一个异构体)，并基于此指定了立体化学。分离呈白色固体的目标产物(132mg,22%)。MS(ESI)m/z:588.1(M+H)+。10F.N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向10E(120mg,0.204mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.8mL,10.38mmol)并将反应在室温搅拌1h。1h后，反应混合物用浓Na2CO3水溶液淬灭，接着用EtOAc萃取。然后有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩以得到呈黄色胶状的目标产物(71mg,71%)。MS(ESI)m/z:488.3(M+H)+。10G.N-[(10R,14S)-14-{[3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-羟丙基]氨基}-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯：将10F(30mg,0.062mmol)、中间体2(36mg,0.108mmol)和K2CO3(34.0mg,0.246mmol)在ACN(1mL)中的溶液密封于1打兰(dram)小瓶并在75℃加热24h。冷却反应混合物并滤除固体。浓缩有机层，溶于MeOH并通过反相HPLC纯化以分离呈白色固体的目标产物。将该固体溶于MeOH，通过HCO3树脂柱并浓缩得到呈白色固体的目标产物(26mg,61%,游离碱)。MS(ESI)m/z:692.2(M+H)+。10H.N-[(10R,14S)-14-[6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向10G(26mg,0.038mmol)在二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中添加CDI(60.9mg,0.376mmol)、TEA(0.262mL,1.878mmol)、DMAP(7.4mg,0.061mmol)和氯化钠(10.97mg,0.188mmol)。反应混合物在室温搅拌15min。15min后，将反应混合物在60℃加热15h。等份试样的LCMS显示反应混合物仍含有起始物质，因此反应混合物在70℃加热另外8h。然后将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。EtOAc层用水、接着盐水洗涤并经MgSO4干燥。浓缩有机层并通过硅胶色谱法纯化。将目标级分收集在一起并浓缩以得到呈白色固体的目标产物(15mg,55%)。MS(ESI)m/z:718.1(M+H)+。实施例10.N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向10H(15mg,0.021mmol)在2打兰小瓶的固体中添加HCl(4M在二氧杂环己烷中)(1mL,4.00mmol)。密封该小瓶并在70℃加热2h。真空浓缩反应混合物，溶于MeOH并通过HCO3树脂柱。用MeOH冲洗该柱并浓缩滤液。粗产物然后通过反相HPLC纯化。将目标产物级分溶于MeOH并通过新HCO3树脂柱并用MeOH洗涤以得到游离碱产物。纯化产物然后施以利用手性OD4.6x250mm柱(庚烷和EtOH:MeOH(50:50)的50:50溶剂混合物，流速20mL/min)的手性HPLC纯化以得到两个峰。峰1(5.7mg,27%)被指定为非对映异构体A。可由下述代用程序制备化合物10E：10I.N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧基羰基)氨基]-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰胺基]苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯：向1D(代用)(4.83g,9.08mmol)在乙酸乙酯(91mL)中的冷却的(0℃)澄清橙黄色溶液中添加(R)-2-甲基丁-3-烯酸(1.0g,9.99mmol)和Hunig's碱(6.34mL,36.3mmol)。接着，经20min滴加1-丙烷膦酸环酸酐(T3P)(50%在EtOAc中)(13.38mL,22.70mmol)，并在0℃搅拌反应。3h后，反应用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3洗涤。水层用EtOAc(2x)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到橙色泡沫状物。通过正相色谱法纯化得到呈白色泡沫状的10I(4.53g,81%)。质子NMR表明为对映异构体的3:1混合物。MS(ESI)m/z:614.4(M+H)+。10J.N-[(10R,11E,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体A)和10K.N-[(10S,11E,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体B)：向10I(4.40g,7.17mmol)在二氯甲烷(717mL)中的溶液中添加pTsOH一水合物(1.523g,7.89mmol)并将混合物用氩气脱气30min。接着，给烧瓶装上回流冷凝器并将反应升温至40℃保持1h。接着，经35-45min经由注射器滴加二代Grubbs催化剂(2.440g,2.87mmol)在20mLDCM中的酒红色溶液(用氩气脱气)。21.5h后，将反应冷却至室温。反应混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到褐色泡沫状物。通过正相色谱法纯化得到呈灰白色固体的10J,非对映异构体A(1.71g,41%)和非对映异构体A10J和非对映异构体B10K的混合物(1.4g)。MS(ESI)m/z:586.3(M+H)+。10E(代用).N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯：10J(1.71g,2.92mmol)在EtOAc(97mL)中的深褐色溶液用氩气脱气30分钟。接着，加入氧化铂(IV)(0.066g,0.292mmol)并将氢气由气囊鼓泡通过反应混合物持续数分钟。在氢气气氛下搅拌反应。24h后，加入另外量的氧化铂(IV)(0.192g,0.876mmol)并将反应在氢气气氛下搅拌。21h后，终止反应。容器经真空/氩气吹扫三次，然后加入CELITE®，过滤反应，用EtOAc冲洗。浓缩所得的澄清黄褐色滤液以得到称重1.66g的灰白色固体。从甲醇(30mL)重结晶得到呈白色固体的10E(代用)(0.575g,34%)。MS(ESI)m/z:588.4(M+H)+。实施例11N-[(14S)-14-[(6S)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-16-氟-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐11A.(R,E)-N-((5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲叉)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：向5-溴-2-氟烟醛(5g,24.51mmol)和乙氧化钛(IV)(15.42ml,73.5mmol)在DCM(49.0mL)中的溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.12g,25.7mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌48h。48h后，在室温将反应混合物倒入盐水中同时快速搅拌混合物。所得悬浮液通过CELITE®塞过滤，滤饼用DCM洗涤数次。分离滤液，有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到7.6g粗产物，其利用硅胶色谱法进一步纯化以得到呈灰白色固体的目标产物(6.97g,93%)。MS(ESI)m/z:330.8(M+Na)+。11B.(R)-N-((S)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：向溴化钠(420g,4084mmol)(约420g在450mLH2O中)的饱和水溶液中添加11A(6.97g,22.69mmol)和铟(10.42g,91mmol)。然后向该混合物中滴加3-溴丙-1-烯(7.85mL,91mmol)，使所得浑浊白色悬浮液在室温搅拌10h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，接着用EtOAc萃取。有机层经无水MgSO4干燥，粗产物利用硅胶色谱法纯化以得到呈灰白色固体的目标产物(8.8g,98%)。MS(ESI)m/z:350.8(M+H)+。11C.(S)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丁-3-烯-1-胺,2HCl：向11B(8.8g,25.2mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加HCl(31.5mL,126mmol)(4M在二氧杂环己烷中)并将反应混合物在室温搅拌1h。1h后，将反应混合物浓缩至接近干燥并添加Et2O以得到黄色悬浮液。过滤该悬浮液并用Et2O洗涤固体。浓缩滤液并用Et2O再次过滤。固体在真空泵上干燥以得到呈白色固体的11C(6.45g,80%)。MS(ESI)m/z:246.9(M+H)+。11D.(S)-(1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向11C(6.55g,20.60mmol)在DCM(68.7mL)中的溶液中添加TEA(11.48mL,82mmol)和Boc2O(4.50g,20.60mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌2h，然后使升温至室温。反应混合物在室温搅拌过夜。过夜搅拌后，反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。水层用DCM(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。然后粗产物利用硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的目标产物(6.64g,87%)。MS(ESI)m/z:368.9(M+Na)+。11E.(S)-(1-(5-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-氟吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯：向RBF中添加11C(4.5g,13.04mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-硝基苯胺(6.52g,26.1mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.065g,1.304mmol)和磷酸三钾(5.53g,26.1mmol)。给RBF装备回流冷凝器，将该装置抽真空并回充氩气。添加脱气的DMSO(65.2mL)，接着添加脱气的水(1.174mL,65.2mmol)。将深红色反应混合物升温至90℃保持1h，然后使其冷却至室温。反应混合物然后在EtOAc和盐水之间分配并分离各层。水层用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到呈稠黑色油状的粗产物，其施以硅胶色谱法以得到呈黄色泡沫的目标产物(5.90g,100%)。MS(ESI)m/z:403.0(M+H)+。11F.(3-氨基-4-(5-((1S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-6-氟吡啶-3-基)苯基)氨基甲酸甲酯：向11E(4.4g,9.95mmol)在MeOH(100mL)中的澄清橙色溶液中顺序添加锌(6.51g,99mmol)和氯化铵(5.32g,99mmol)。几分钟后，所得黄橙色悬浮液变澄清，在室温搅拌2h。然后滤出反应混合物以除去固体并浓缩滤液得到残余物。残余物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥并通过硅胶色谱法纯化以得到呈桃色泡沫状的目标双胺产物。向上述双胺产物(5.08g,13.64mmol)和吡啶(1.103mL,13.64mmol)在DCM(136mL)中的-78℃澄清橙色溶液中滴加氯碳酸甲酯(0.949mL,12.28mmol)。反应混合物在-78℃搅拌1.5h。在搅拌1.5h后，反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，使反应升温至室温。然后反应混合物用DCM稀释，水层用DCM萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3、接着盐水洗涤。有机层然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到呈桃色泡沫状的粗产物。粗产物然后利用硅胶色谱法纯化。COSY和NOENMR分析确认加成位点。分离呈米色泡沫状的目标产物(4.77g,81%)。MS(ESI)m/z:431.1(M+H)+。11G.N-[(1S)-1-(2-氟-5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]-2-(2-甲基丁-3-烯酰胺基)苯基}吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯：向2-甲基丁-3-烯酸(0.216mL,2.091mmol)和11F(0.900g,2.091mmol)在EtOAc(59.7mL)中的溶液中添加DIEA(1.095mL,6.27mmol)并使反应在氩气下冷却至-10℃。向该混合物中添加1-丙烷膦酸环酸酐/EtOAc(2.464mL,4.18mmol)并将反应搅拌5min，然后在氩气下搅拌的同时升温至0℃。然后将反应缓慢升温至室温并在室温搅拌过夜。过夜搅拌后，浓缩反应混合物并通过硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的11G(887mg,83%)。MS(ESI)m/z:513.1(M+H)+。11H.N-[(11E,14S)-16-氟-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯：将11G(887mg,1.730mmol)在DCE(100mL)中的澄清无色溶液用Ar脱气，然后分到5个微波小瓶中。向各反应溶液中添加GrubbsII(588mg,0.692mmol)(118mg至各小瓶)并将各小瓶在微波中在120℃加热25min。合并反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，其通过硅胶色谱法纯化。收集目标级分并浓缩以得到呈褐色固体的11H(568mg,68%)。MS(ESI)m/z:485.1(M+H)+。11I.N-[(14S)-16-氟-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯：向11H(0.568g,1.172mmol)在MeOH(39.1mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)(0.027g,0.117mmol)。然后利用H2气囊向反应混合物充H2。反应混合物然后在H2下在室温搅拌40h。通过硅胶色谱法纯化粗产物以得到呈白色固体的目标产物非对映异构体A(11I)(178mg,25%)和不需要的非对映异构体B(95mg,13%)。非对映异构体A-MS(ESI)m/z:487.1(M+H)+。11J.N-[(14S)-14-氨基-16-氟-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向11I(95mg,0.158mmol)在二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(5932µL,23.73mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。1h后，浓缩反应以得到目标产物(73mg,100%)。MS(ESI)m/z:387.1(M+H)+。实施例11.N-[(14S)-14-[(6S)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-16-氟-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐：以与实施例10相同的方式，通过用11J替换10F、接着进行实施例10中的剩余步骤来制备实施例11。实施例12((10R,14S)-14-((6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基)氨基甲酸甲酯,TFA盐12A.(S,E)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲叉)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：Liu,G.等人,J.Org.Chem.,64:1278(1999).向S-(-)-叔丁基-亚磺酰胺(0.856g,7.06mmol)在二氯甲烷(14.13mL)中的溶液中顺序添加硫酸铜(II)(2.481g,15.54mmol)和4-氯吡啶甲醛[1.0g,7.06mmol,按照Negi(Synthesis,991(1996))所述的修改方法制备]。在室温搅拌该白色悬浮液。3h后，通过CELITE®过滤褐色悬浮液以得到澄清褐色滤液。浓缩得到称重1.85g的褐色油状物。通过正相色谱法纯化得到呈澄清黄色油状的1.31g的12A。MS(ESI)m/z:245.0(M+H)+。12B.(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：向12A(10g,40.9mmol)在THF(204mL)中的冷却溶液(-78℃)中滴加烯丙基溴化镁(44.9mL,44.9mmol,1M在Et2O中)。反应混合物在-78℃搅拌。2h后，通过添加饱和NH4Cl(25mL)淬灭反应混合物，然后使反应混合物升温至室温。反应混合物然后用EtOAc和水稀释并分离各层。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化得到呈澄清橙色油状的12B(9.23g,79%)。1HNMR表明为非对映异构体的4.7:1的混合物，其中主要的非对映异构体对应标题化合物。MS(ESI)m/z:287.1(M+H)+。12C.(S)-N-((S)-1-(4-(2-氨基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺,非对映异构体A,和12D.(S)-N-((R)-1-(4-(2-氨基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺,非对映异构体B：向RBF中添加12B(9.23g,32.2mmol)、中间体22(16.09g,64.4mmol)、磷酸三钾(13.66g,64.4mmol)、DMSO(161mL)和水(2.90mL,161mmol)。给RBF装上回流冷凝器，然后该装置用氩气吹扫30分钟。接着，添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(2.63g,3.22mmol)并将反应混合物升温至90℃。4h后，将反应冷却至室温，然后将其倒入水(1000mL)中以得到悬浮液。过滤收集固体，然后将其溶于EtOAc。滤液用EtOAc萃取。合并有机层并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化得到呈橙色泡沫状的12C(3.9g)。获得另外3.84g物质，为非对映异构体12C和12D的混合物。非对映异构体通过手性SFC制备型HPLC(CHIRALCEL®OD-H；20%甲醇/80%二氧化碳)分离，其得到呈橙色泡沫状的12C(2.0g)和呈橙色泡沫状的12D(0.90g)。分离的呈橙色泡沫状的12C的总量为(5.9g,47%)。MS(ESI)m/z:389.2(M+H)+。12E.(S)-N-((S)-1-(4-(2,4-二氨基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：向12C(2g,5.15mmol)在甲醇(51.5mL)中的澄清橙色溶液中顺序添加锌(3.37g,51.5mmol)和氯化铵(2.75g,51.5mmol)。剧烈搅拌所得悬浮液。3h后，终止反应，将其通过0.45微米GMF过滤，用甲醇洗脱以得到黄色滤液。浓缩该滤液，然后残余物在EtOAc和水之间分配，并分离各层。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色泡沫状的12E(1.86g,101%)。该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z:359.1(M+H)+。12F.3-氨基-4-(2-((S)-1-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁-3-烯基)吡啶-4-基)苯基氨基甲酸甲酯：向12E(1.86g,5.19mmol)和吡啶(0.420mL,5.19mmol)在DCM(52mL)中的冷却的(-78℃)澄清黄色溶液中滴加氯碳酸甲酯(0.361mL,4.67mmol)。反应混合物在-78℃搅拌2h。2h后，反应用饱和NH4Cl淬灭并使反应升温至室温。反应混合物然后用DCM和水稀释，分离各层。水层用DCM萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色泡沫状的12F(2.3g,106%)。该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z:417.1(M+H)+。12G.(S)-3-氨基-4-(2-(1-氨基丁-3-烯基)吡啶-4-基)苯基氨基甲酸甲酯,3HCl盐：向12F(2.3g,5.52mmol)在MeOH(55.2mL)中的澄清黄色溶液中添加4MHCl/二氧杂环己烷(13.80mL,55.2mmol)。反应混合物在室温搅拌。2h后，浓缩反应以得到黄色残余物。将残余物悬浮于DCM，然后将其浓缩。将该步骤再重复一次以得到呈黄色固体的12G(2.329g,100%)。该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z:313.1(M+H)+。12H.N-(3-氨基-4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}苯基)氨基甲酸甲酯：向12G(2.328g,5.52mmol)在DCM(18.40mL)中的黄色悬浮液中添加Boc2O(1.282mL,5.52mmol)、接着添加TEA(3.08mL,22.08mmol)。在室温搅拌所得橙褐色溶液。3h后，反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化得到呈灰白色固体的12H(1.91g,84%)。MS(ESI)m/z:413.0(M+H)+。12I.N-(4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-3-(2-甲基丁-3-烯酰胺基)苯基)氨基甲酸甲酯：向2-甲基丁-3-烯酸(0.456mL,4.41mmol)和12H(1.82g,4.41mmol)在EtOAc(126mL)和DIEA(2.312mL,13.24mmol)中的冷却溶液(-10℃)中滴加1-丙烷膦酸环酸酐在EtOAc中的溶液(5.20mL,8.82mmol)。5min后，使反应升温至0℃。7h后，终止反应并浓缩。通过正相色谱法纯化得到呈黄色固体的非对映异构体混合物形式的12I(1.57g,72%)。MS(ESI)m/z:495.1(M+H)+。12J.((E)-(10R,14S)-5-甲氧基羰基氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基)-氨基甲酸叔丁酯,非对映异构体A,和12K.((E)-(10S,14S)-5-甲氧基羰基氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基)-氨基甲酸叔丁酯,非对映异构体B:向RBF中添加12I(1.57g,3.17mmol)、pTsOH(0.664g,3.49mmol)和DCM(794mL)。然后给烧瓶装备回流冷凝器，并将该澄清黄色溶液用氩气脱气30min。然后将反应混合物升温至40℃保持1h。然后向反应混合物中滴加GrubbsII(0.269g,0.317mmol)在DCM(2mL)中的溶液。然后在40℃搅拌反应混合物。6h后，将反应冷却至室温。用饱和碳酸钠、盐水洗涤反应，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到呈深褐色固体的粗产物。通过正相色谱法纯化得到呈褐色固体的12J,非对映异构体A(0.374g,25%)，以及呈褐色固体的12J,非对映异构体A和12K,非对映异构体B的混合物(0.44g,30%)。MS(ESI)m/z:466.9(M+H)+。12L.N-[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向500-mL氢化烧瓶中装入10%碳载钯(0.372g,0.349mmol)。烧瓶用氩气吹扫，然后向烧瓶中缓慢添加脱气的甲醇(72mL)。接着，添加12J(1.63g,3.49mmol)在甲醇(5mL)中的澄清浅褐色溶液。将烧瓶增压至50psi氢气并将反应搅拌过夜。20h后，终止反应，用甲醇(100mL)稀释，然后反应通过CELITE®过滤，用甲醇冲洗以得到澄清的浅褐色滤液。浓缩该滤液以得到称重1.37g的灰白色固体。将该灰白色固体悬浮于甲醇(10mL)中并超声处理。过滤收集固体，用甲醇(8mL)冲洗，风干，并真空干燥以得到呈白色固体的12L(1.13g,69.0%)。MS(ESI)m/z:469.1(M+H)+。12M.N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,2TFA盐：向12L(0.45g,0.960mmol)在DCM(5mL)中的白色悬浮液中添加TFA(3mL,38.9mmol)。在室温搅拌所得澄清溶液。1h后，浓缩反应以得到固体。冻干得到呈黄色固体的12M(0.52g,91%)。MS(ESI)m/z:369.0(M+H)+。12M(代用物,2HCl):向含有12L(0.880g,1.878mmol)的烧瓶中添加二氧杂环己烷中的4.0MHCl(21.13mL,85mmol)。超声处理所得悬浮液以得到澄清的黄色溶液。5至10min后，形成沉淀物。1h后，终止反应并过滤收集沉淀物。固体用二氧杂环己烷冲洗并风干得到吸湿性黄色固体。将该固体溶于甲醇，浓缩并冻干以得到呈黄色固体的12M(代用物,2HCl)(0.7171g,87%)。MS(ESI)m/z:369.3(M+H)+。实施例12.((10R,14S)-14-((6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基)氨基甲酸甲酯,TFA盐。按照步骤10G(通过用12M替换10F)、接着步骤10H中所述的方法制备实施例12。以下描述制备化合物12J的优选程序：12B(代用物).(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰铵：经30min向氯化铟(III)(13.56g,61.3mmol)在四氢呋喃(170mL)中的冷却(0-5℃)混合物中滴加烯丙基溴化镁(1M在乙醚中)(62mL,61.3mmol)。使反应升温至室温。在室温1h后，添加12A(10g,40.9mmol)在乙醇(170mL)中的溶液。2-3h后，在50-55℃真空浓缩反应。粗制物质在乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)之间分配并分离各层。水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并有机层并用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的12B(代用物)(13.5g,106%)。MS(ESI)m/z:287.2(M+H)+。该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。12N.(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：化合物12B(代用物)在两个步骤中转化为12N：按照步骤12G中的方法移去手性助剂，并按照步骤12H中的方法进行Boc-保护。MS(ESI)227.3(M-C4H8+H)+和305.4(M+Na)+。12O.(S)-1-(4-(2-氨基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：按照步骤12C中所述的方法，通过用12N替换12C，制备化合物12O。MS(ESI)385.1(M+H)+。12P.(S)-1-(4-(2,4-二氨基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：向12O(2.9g,7.54mmol)在甲醇(75mL)中的澄清橙色溶液中顺序添加锌粉(4.93g,75mmol)和氯化铵(4.04g,75mmol)。将所得悬浮液剧烈搅拌4h。终止反应并通过0.45微米GMF过滤，用甲醇洗脱以得到澄清的黄色滤液。浓缩滤液得到黄黑色残余物。残余物在EtOAc和0.25MHCl(50mL)之间分配并分离各层。有机层用0.25MHCl(50mL)萃取。合并的水层用1.5MK2HPO4碱化，然后用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈褐色泡沫状的12P(2.63g,98%)。MS(ESI)m/z:355.2(M+H)+.。12H(代用物).N-(3-氨基-4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}苯基)氨基甲酸甲酯：经30min向12P(2.63g,7.42mmol)和吡啶(0.600mL,7.42mmol)在二氯甲烷(74.2mL)中的冷却的(-78℃)澄清褐色溶液中滴加氯甲酸甲酯(0.516mL,6.68mmol)。在-78℃搅拌反应。1.5h后，反应用饱和NH4Cl淬灭并使反应升温至室温。用DCM和水稀释反应，分离各层。水层用DCM萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3,、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于DCM(~10mL)，然后添加己烷(~300mL)以得到在底部含有褐色胶粘物质的褐色悬浮液。超声处理混合物以得到在底部含有褐色物质的几乎澄清的溶液。将溶液滗析，底部物质用己烷冲洗，干燥得到呈浅褐色泡沫状的目标产物(2.7g,88%)。MS(ESI)m/z:413.2(M+H)+。12I(代用物).N-(4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰胺基]苯基)氨基甲酸甲酯：在Ar下，将EtOAc(40.0mL)中的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(1.201g,12.00mmol)、12H(代用物)(3.3g,8.00mmol)、吡啶(1.937mL,24.00mmol)冷却至-10℃，滴加T3P(50wt%在EtOAc中)(9.52mL,16.00mmol)并在-10℃搅拌，然后逐渐升温直至室温过夜。反应混合物用饱和NaHCO3洗涤两次。合并的水层用EtOAc萃取。合并的EtOAc相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物然后利用硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的目标产物(4.06g,97%)。12J(代用物).N-[(10R,11E,14S)-14-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向RBF中添加12I(代用物)(0.5g,1.011mmol)、pTsOH一水合物(0.212g,1.112mmol)和二氯甲烷(84mL)。给烧瓶装备回流冷凝器并将该澄清黄色溶液用氩气脱气30min。然后将反应升温至回流保持1h。然后向反应混合物中滴加GrubbsII(0.172g,0.202mmol)在DCM(2mL)中的溶液。回流4h后，将反应冷却至室温，用饱和Na2CO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到褐色固体。粗产物然后利用硅胶色谱法纯化以得到呈黄色固体的目标产物(0.336g,71%产率)。实施例13N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,17-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐13A.(S)-1-(二甲氧基磷酰基)-2-氧代己-5-烯-3-基氨基甲酸叔丁酯；在-78℃下，向甲基膦酸二甲酯(15.85mL,148mmol)在THF(99mL)中的溶液中缓慢添加正丁基锂(93mL,148mmol)。在添加完成后，将反应混合物搅拌30min，然后缓慢添加(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊-4-烯酸甲酯(6.8g,29.7mmol)在THF(15mL)中的溶液。继续在-78℃搅拌另外40min。然后通过添加水将反应淬灭并用EtOAc稀释。有机层用1MHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到澄清油状物。粗产物然后通过硅胶色谱法纯化以得到呈无色油状的目标产物(9.3g,98%)。MS(ESI)m/z:599.0(M+Na)+。13B.4-碘-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：在0℃下，向4-碘-3-硝基苯胺(1.320g,5mmol)在DCM(50mL)和吡啶(0.445mL,5.50mmol)中的溶液中滴加氯甲酸甲酯(0.407mL,5.25mmol)。在0℃搅拌3h后，HPLC分析显示反应已完成。然后用DCM稀释反应，用盐水洗涤并经MgSO4干燥以得到粗产物。然后将粗产物溶于最少量的DCM(~20mL)并添加己烷(200mL)以得到黄色悬浮液。过滤固体，用己烷冲洗并风干固体以得到呈黄色固体的目标产物(1.51g,94%)。MS(ESI)m/z:322.9(M+H)+。13C.4-乙酰基-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：将13B(0.5g,1.553mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷(1.049mL,3.11mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.109g,0.155mmol)在甲苯(3mL)中的溶液在密封管中在110℃加热3h。3h后，将反应混合物冷却至室温并浓缩得到残余物。将残余物溶于THF(3mL)，接着加入1NHCl溶液(5mmol)。混合物在室温搅拌1h，然后用EtOAc稀释。有机层然后用盐水洗涤并经Na2SO4干燥以得到粗产物，其通过硅胶色谱法纯化以得到呈黄色固体的目标产物(0.254g,69%)。MS(ESI)m/z:239.3(M+H)+。13D.2-(4-((甲氧基羰基)氨基)-2-硝基苯基)-2-氧代乙酸：向13C(11.5g,48.3mmol)在吡啶(48.3mL)中的溶液中分批添加二氧化硒(8.04g,72.4mmol)。完成添加后，将反应混合物在氩气下在60℃搅拌过夜。搅拌过夜后，蒸发溶剂，所得残余物进一步真空干燥数小时以确保除去大部分吡啶。向残余物中添加1.0NHCl(80mL)，过滤所得溶液以得到浅灰色固体，将其在真空炉中在45℃干燥过夜。然后向干燥的固体中添加MeOH(200mL)并过滤悬浮液。浓缩滤液以得到浅褐色的泡沫状物(11.8g,79%)。MS(ESI)m/z:269.0(M+H)+。13E.2-(4-((甲氧基羰基)氨基)-2-硝基苯基)-2-氧代乙酸甲酯：在0℃下，向13D(11.8g,38.3mmol)在DCM(150mL)中的红色油状物中添加TEA(7.47mL,53.6mmol)，并超声处理该混合物以溶解为全溶液。在0℃下向上述混合物中滴加氯甲酸甲酯(4.15mL,53.6mmol)。20min后，反应混合物用DCM(300mL)稀释，用1NHCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到红色固体。粗产物然后通过硅胶色谱法纯化以得到呈浅灰色粉末的目标产物(8.6g,80%)。MS(ESI)m/z:283.0(M+H)+。13F.(4-(6-((1S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：在室温下向13A(1.16g,3.61mmol)在EtOH(38.4mL)中的澄清溶液中添加K2CO3(0.748g,5.42mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌2h。在室温搅拌2h后，浓缩反应混合物以除去溶剂，接着真空干燥1h以得到固体。向该固体中添加THF(30mL)，接着经由加料漏斗滴加13E(1.121g,3.97mmol)在8mLTHF中的悬浮液。3h后，添加肼(0.567mL,18.05mmol)并将反应在室温搅拌反应4天。反应混合物然后用EtOAc稀释并用1NHCl接着盐水洗涤。有机层然后经MgSO4干燥并浓缩以得到粗产物，其通过硅胶色谱法纯化以得到呈浅橙色固体的目标产物(0.48g,29%)。MS(ESI)m/z:460.0(M+H)+。13G.(S)-(4-(6-(1-氨基丁-3-烯-1-基)-3-氯哒嗪-4-基)-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：向13F(2.2g,4.79mmol)在MeOH(23.94mL)中的溶液中添加HCl(4M在二氧杂环己烷中)(5.186mL,20.74mmol)并在室温搅拌6h。然后浓缩反应混合物以得到浅褐色固体。然后向该浅褐色固体中添加ACN(23.94mL)和三氯氧磷(13.39mL,144mmol)，并将反应混合物在80℃加热过夜。浓缩反应混合物并真空干燥过夜。将粗制混合物冷却至0℃，向该冷却的混合物中添加1NHCl(20mL)以淬灭反应。然后用1NNaOH中和反应混合物并用EtOAc(2x)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，并经MgSO4干燥以得到呈浅褐色固体的目标产物(1.03g,57%)。MS(ESI)m/z:377.9(M+H)+。13H.(4-(6-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-3-氯哒嗪-4-基)-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：在0℃下向13G(1.03g,2.73mmol)在DCM(27.3mL)中的溶液中添加TEA(1.140mL,8.18mmol)和Boc2O(0.760mL,3.27mmol)。反应混合物在0℃搅拌10min，然后缓慢升温至室温并继续在室温搅拌过夜。浓缩粗产物并通过硅胶色谱法纯化以分离呈橙色泡沫状的目标产物(414mg,36%)。MS(ESI)m/z:477.9(M+H)+。13I.(3-氨基-4-(6-((1S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基)氨基甲酸甲酯：向13H(472mg,0.988mmol)和铁粉(276mg,4.94mmol)在乙酸(7.407mL)中的混合物中添加水(2.469mL)并在70℃加热1h.。然后将反应混合物在冰水浴上冷却，接着用10NNaOH(水溶液)中和。然后用EtOAc(3x)萃取反应混合物，合并的EtOAc层用盐水进一步洗涤并经MgSO4干燥以得到粗产物，其通过硅胶色谱法纯化。纯化的产物然后进行手性HPLC分离，使用CHIRALPAK®AD柱和40%异丙醇/60%庚烷混合物作为流动相。可见两个洗脱峰，收集第二洗脱峰并浓缩以得到黄色泡沫状的目标产物(144mg,32%)。由手性柱得到的第一峰为不需要的异构体。MS(ESI)m/z:447.8(M+H)+。13J.N-(4-{6-[(1S)-1-{[(叔丁氧)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]-3-氯哒嗪-4-基}-3-(2-甲基丁-3-烯酰胺基)苯基)氨基甲酸甲酯：以与12I类似的方式通过用10I替换12H来制备13J。MS(ESI)m/z:530.0(M+H)+。13K.N-[(11E,14S)-14-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-18-氯-10-甲基-9-氧代-8,16,17-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基]氨基甲酸甲酯：以与实施例12J类似的方式通过用13J替换12I来制备13K。MS(ESI)m/z:502.0(M+H)+。13L.N-[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16,17-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐：向13K(43mg,0.086mmol)在乙醇(3427µL)中的溶液中添加甲酸铵(108mg,1.713mmol)和Pd/C(18.23mg,0.017mmol)。将反应在70℃加热过夜。加入更多的Pd(18mg)和甲酸铵(54mg)并将反应在70℃加热3天。过滤混合物并用DCM、EtOAc和MeOH冲洗。浓缩滤液并通过硅胶色谱法纯化。初期级分通过反相HPLC进一步纯化以得到13L(17.8mg,44%)。MS(ESI)m/z:470.1(M+H)+。实施例13.N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,17-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐：以与实施例12相同的方式通过用13L替换12M来制备实施例13。实施例14((10R,14S)-14-(4-(4-氯-3-氟-2-吡啶基)-2-氧代四氢-1(2H)-嘧啶基)-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)氨基甲酸甲酯14A.N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯：将10E(216mg,0.367mmol)和HCl(4N在二氧杂环己烷中)(10mL,40.00mmol)的混合物在密封微波小瓶中在防爆屏蔽后在75℃加热5h。5h后，反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层然后经MgSO4干燥并浓缩以得到呈浅黄色泡沫状的目标产物(103mg,78%)。MS(ESI)m/z:358.1(M+H)+。实施例14.((10R,14S)-14-(4-(4-氯-3-氟-2-吡啶基)-2-氧代四氢-1(2H)-嘧啶基)-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)氨基甲酸甲酯：(参考文献:Gutierrez,C.D.等人,Tet.Lett.,46:3595-3597(2005).)向14A(370mg,1.035mmol)和中间体15(304mg,0.942mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(89.0mg,1.413mmol)。将反应搅拌30min，此时添加另外17mg的中间体14A。在另外15min后，用水淬灭反应并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩以得到米色泡沫状物。将粗制泡沫状物溶于ACN(48mL)和Et3N(263µL,1.885mmol)，分至4-20ml微波小瓶中并在100℃微波加热10min。粗产物然后通过反相HPLC纯化。将含产物的级分浓缩至干。将残余物溶于EtOAc并用饱和NaHCO3洗涤。水层进一步用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层真空浓缩以得到呈浅黄色泡沫状的目标产物(140mg,26%)。将游离碱溶于二氧杂环己烷并添加4NHCl/二氧杂环己烷(2mL)。将悬浮液浓缩至干以得到呈白色固体的HCl盐。实施例15((10R,14S)-14-(6-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)氨基甲酸甲酯,TFA盐实施例15.((10R,14S)-14-(6-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)氨基甲酸甲酯,TFA盐：以与实施例10相同的方式通过在步骤10G用中间体16替换中间体2来制备实施例15。实施例16N-[(12E,15S)-15-[(4S)-4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-二嗪烷-1-基]-18-氰基-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐16A.N-[(12E,15S)-18-溴-5-[(甲氧基羰基)氨基]-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯：向1F(0.225g,0.384mmol)在CHCl3(5mL)和ACN(5mL)中的溶液中一次性添加NBS(0.082g,0.461mmol)，并将所得溶液在室温搅拌0.5h。然后浓缩反应混合物并通过硅胶色谱法纯化以得到目标产物(0.178g,70%)。MS(ESI)m/z:666.3(M+2+H)+。16B.N-[(12E,15S)-18-氰基-5-[(甲氧基羰基)氨基]-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯：在氩气鼓泡下，将16A(0.18g,0.271mmol)、氰化锌(0.019g,0.162mmol)、DPPF(0.018g,0.032mmol)和Pd2(dba)3-CHCl3(0.012g,0.014mmol)在DMF(2mL)中的混合物脱气0.5h。然后将溶液在微波中在130℃加热0.5h。0.5h后，反应混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3溶液、接着盐水洗涤。有机层然后经MgSO4干燥并浓缩以得到粗产物。粗产物然后利用反相HPLC纯化以得到目标产物(0.145g,88%)。MS(ESI)m/z:611.3(M+H)+。16C.N-[(12E,15S)-15-氨基-18-氰基-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向溶于DCM(3mL)的16B(145mg,0.237mmol)溶液中添加TFA(0.5mL)并将反应混合物在室温搅拌2h。2h后，将反应混合物浓缩至干并将褐色油状物溶于EtOAc。然后向上述溶液中添加0.5mL饱和NaHCO3溶液。用EtOAc(3x)萃取水层，合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。然后浓缩有机层以得到呈微红色固体的目标产物(99mg,110%)。MS(ESI)m/z:381.1(M+H)+。实施例16.N-[(12E,15S)-15-[(4S)-4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-二嗪烷-1-基]-18-氰基-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐：以与实施例14相同的方式通过在最后步骤中用16B替换14A及用中间体17取代中间体15来制备实施例16。实施例17N-[(10R,14S)-14-[(4S)-4-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-2-氧代-1,3-二嗪烷-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐17A.N-[(1S)-1-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-{[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]氨基}丙基]氨基甲酸苯酯：向中间体18(20mg,0.057mmol)、14A(17mg,0.048mmol)和DIEA(0.029mL,0.166mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中一次性添加十硼烷(2.325mg,0.019mmol)并将所得溶液在室温搅拌0.5h。在室温搅拌0.5h后，反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并用NaHCO3水溶液、接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到含油残余物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z:693.2(M+H)+。实施例17.N-[(10R,14S)-14-[(4S)-4-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-2-氧代-1,3-二嗪烷-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐：将由17A获得的粗产物(33.3mg,0.048mmol)溶于ACN(2mL)，接着添加DIEA(0.034mL,0.192mmol)。所得溶液在100℃搅拌20min。然后浓缩上述混合物并通过反相HPLC纯化以提供呈无色固体的目标产物(2.91mg,8%)。实施例18N-[(10R,14S)-14-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-2-氧代-1,3-二嗪烷-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐实施例18.N-[(10R,14S)-14-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-2-氧代-1,3-二嗪烷-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐(非对映异构体B)：以与实施例17相同的方式通过在步骤17A中用中间体19代替中间体18来制备实施例18。目标产物施以反相HPLC，接着手性制备型HPLC(使用手性AD柱，流动相为IPA(0.1%DEA)和庚烷(80:20)，流速20mL/min)。分离两个峰，指定为非对映异构体B的第二洗脱峰鉴定为目标产物。实施例19N-[(10R,14S)-14-[6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐19A.N-[(10R,14S)-14-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-羟丙基]氨基}-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯：将10F(33mg,0.068mmol)、中间体20(35.7mg,0.115mmol)和K2CO3(37.4mg,0.271mmol)在ACN(1128µL)中的混合物密封并在75℃加热过夜。浓缩反应混合物并通过硅胶色谱法纯化以得到呈浅黄色泡沫状的目标产物(31mg,68%)。NMR分析证实为1:1非对映异构体混合物。MS(ESI)m/z:670.2(M+H)+。19B.N-[(10R,14S)-14-[6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯：在氩气下，将19A(30.9mg,0.046mmol)和CDI(37.4mg,0.231mmol)在干燥THF(1.5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过夜搅拌后将反应混合物在氩气下冷却至0℃并向上述溶液中滴加LiHMDS(1M在THF中)(0.161mL,0.161mmol)。15mins后，反应混合物在0℃用浓NH4Cl(水溶液)淬灭并用EtOAc稀释。分离有机层，用水、接着盐水洗涤并经MgSO4干燥。粗产物然后进行硅胶色谱法以得到呈白色固体的目标产物(23mg,71%)。MS(ESI)m/z:696.6(M+H)+。实施例19.N-[(10R,14S)-14-[6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐：将HCl在二氧杂环己烷中的溶液(823µL,3.29mmol)添加至19B(22.9mg,0.033mmol)并将反应混合物在75℃加热6h。搅拌6h后，浓缩反应混合物并通过反相HPLC纯化以得到呈白色固体的目标产物(12mg,51%)。实施例20N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代哌嗪-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,2TFA20A.N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：将化合物12M(代用物,2HCl)溶于MeOH以得到黄色溶液。使溶液通过HCO3柱。浓缩所得澄清滤液以得到呈白色固体的20A。MS(ESI)m/z:369.2(M+H)+。实施例20.N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代哌嗪-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,2TFA：将含有20A(30mg,0.081mmol)和中间体21(27.7mg,0.081mmol)在DMA(0.553mL)和DIEA(0.100mL,0.570mmol)中的溶液的密封小瓶加热至120℃。搅拌过夜后，将反应冷却至室温。反应用MeOH:ACN(1:1)稀释并通过反相色谱法纯化，在冻干后得到呈黄色固体的实施例20(10mg,15%)。实施例21N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯,2HCl21A.((3R,7S)-7-(((3R)-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-3-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)丙基)氨基)-3-甲基-2-氧代-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,4,5,6,7,9-八氢-11,8-(次氮基(azeno))-1,9-苯并二氮杂环十三碳六烯-14-基)氨基甲酸甲酯：向实施例10F(400mg,0.820mmol)和中间体23(261mg,0.820mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(103.0mg,1.640mmol)。将反应搅拌2h。反应用水淬灭并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩以得到稠褐色油状物。将该油状物溶于THF(25mL)并在冰浴中冷却。向该溶液中滴加DIEA(286µL,1.640mmol)、接着氯甲酸苯酯(123µL,0,984mmol)。15min后，反应混合物用水淬灭，用EtOAc(2x)萃取。浓缩有机层并通过硅胶色谱法纯化以分离呈澄清玻璃状的目标产物(588mg,79%)。MS(ESI)m/z:909.5(M+H)+。21B.((3R)-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-3-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)丙基)((10R,14S)-5-((甲氧基羰基)氨基)-10-甲基-9-氧代-16-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基)氨基甲酸苯酯：向21A(588mg,0.646mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加1MTBAF的THF溶液(1.1mL,1.100mmol)。1h后，反应用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩。粗产物利用硅胶柱色谱法纯化以提供呈澄清玻璃状的目标产物(295mg,65%)。MS(ESI)m/z:701.2(M+H)+。实施例21.N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯,2HCl：将21B在4mLHCl/二氧杂环己烷中的溶液在75℃搅拌1h。然后真空浓缩反应混合物得到固体。该固体通过手性AD柱(60%IPA/40%庚烷)、接着反相色谱法纯化。将目标级分收集在一起并合并以得到TFA盐。该TFA盐(100mg,0.125mmol)/MeOH(5mL)与1.5NHCl水溶液(5mL)一起搅拌10min。真空浓缩至干并重复一次以得到呈白色固体的目标产物(80mg,40%)。实施例22N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-9-氧代-10-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐22A.N-[(1S)-1-(4-{2-氨基-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}吡啶-2-基)-4-羟基丁基]氨基甲酸叔丁酯：向12H(0.110g,0.267mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加THF中的1.0M硼烷(0.533mL,0.533mmol)。3h后，用冰浴冷却反应混合物。接着，缓慢添加6NNaOH(0.089mL,0.533mmol)，随后缓慢加入H2O2(0.054mL,0.533mmol)。使反应升温至室温。1h后，用乙酸乙酯(20mL)萃取反应。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到浅黄色油状物。通过正相色谱法纯化得到呈浅黄色半固体的目标产物(0.150g,27%)。22B.向22A(0.050g,0.116mol)在DCM(10mL)和乙腈(10mL)中的冷却(0℃)溶液中添加光气(20%甲苯)(0.077mL,0.139mmol)。使反应混合物升温至室温。1h后，通过用氮气吹扫浓缩反应以得到残余物。在单独的烧瓶中，制备TEA(0.113mL,0.813mmol)和DMAP(0.004g,0.116µmol)在DCM(25mL)中的溶液。将上述残余物溶于DCM(10mL)，并经2h利用注射泵将该溶液缓慢添加至TEA/DMAP溶液。浓缩反应。通过硅胶色谱法纯化得到呈灰白色固体的目标产物(0.03g57%)。22C.N-[(14S)-14-氨基-9-氧代-10-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,2TFA:在0℃下向22B(0.026g,0.057mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.500mL,6.49mmol)。使反应升温至室温。2h后，浓缩反应，粗物质用乙醚(6mL)洗涤并干燥得到目标产物(0.015g,73%)。实施例22.N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-9-氧代-10-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐：按照步骤10G(通过用22C替换10F)、接着步骤10H中所述的方法制备实施例22。实施例23N-[(11R,15S)-15-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-11-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯23A.N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧基羰基)氨基]-2-(3-甲基戊-4-烯酰胺基)苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物):按照步骤1E中所述的方法，通过用3-甲基戊-4-烯酸替换戊-4-烯酸来制备23A。23B.N-[(12E,15S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-11-甲基-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯和Z-异构体：用氮气将装有冷凝器、含有23A(1.1g,1.752mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.367g,1.927mmol)在DCM(1600mL)中的溶液的火焰干燥的RBF脱气1h。反应混合物在氮气气氛下回流1h。接着，缓慢添加用氮气吹扫10min的三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基][亚苄基]二氯化钌(IV)(0.596g,0.701mmol)在DCM(15mL)中的溶液。将反应在45℃搅拌过夜。将反应冷却至室温。反应混合物用饱和NaHCO3(2x250mL)、盐水溶液(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到胶状褐色固体及E和Z异构体的混合物。利用硅胶色谱法纯化得到呈褐色固体的目标产物(0.88g,84%)。MS(ESI)m/z:600.4(M+H)+。23C(非对映异构体A).N-[(11R,15S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-11-甲基-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯和23D(非对映异构体B),N-[(11S,15S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-11-甲基-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯：向23B(2.1g,3.50mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)(0.159g,0.700mmol)并将反应在氢气气氛下在室温搅拌。30h后，终止反应，通过CELITE®过滤，用甲醇(4x50mL)和乙酸乙酯(4x50mL)洗涤。浓缩滤液以得到褐色固体。非对映异构体通过使用CHIRALCEL®OD-H柱的手性HPLC分离以得到(非对映异构体A,0.750g,34%)和(非对映异构体B,0.700g,33%)。实施例23.N-[(11R,15S)-15-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-11-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐：以与实施例10相同的方式通过用23C替换10E来制备实施例23。实施例24N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10,10-二氟-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐24A.N-[(14S)-14-氨基-10,10-二氟-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯：以与4B相同的方式通过用2,2-二氟戊-4-烯酸替换丁-3-烯酸来制备24A。24B.N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10,10-二氟-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯：以与实施例12相同的方式通过用24A替换12M来制备23B。MS(ESI)m/z:740.0(M+H)+。实施例24.N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10,10-二氟-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐：用4MHCl/二氧杂环己烷(405µL,1.621mmol)处理24B(12mg,0.016mmol)。将反应在75℃加热。7h后，将反应冷却至室温并浓缩。残余物通过反相HPLC纯化以得到呈白色固体的目标产物(8.4mg,70%)。实施例25(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-4-甲酸甲酯,TFA盐以与实施例12相同的方式通过在步骤12C中用(2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替换中间体22来制备实施例25。在步骤12J期间分离非对映异构体混合物。非对映异构体A(硅胶色谱中较早洗脱的异构体)用于生成纯手性的最终产物。实施例26(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-4-甲酸,TFA盐实施例26.(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-4-甲酸,TFA盐：向实施例25(16mg,0.023mmol)在THF(458µL)中的溶液中添加LiOH(45.8µL,0.092mmol)。将反应在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物并通过反相HPLC纯化以得到呈白色固体的目标产物(3mg,18%产率)。实施例27N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-17-甲氧基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯27A.4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯：向4-甲酰基-3-硝基苯甲酸甲酯(9.0g,43.0mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中添加乙二醇(7.20mL,129mmol)、接着p-TsOH(0.409g,2.152mmol)，反应混合物在回流温度下加热4h，利用Dean-Stark肼共沸除去H2O。然后将反应混合物冷却并用DCM稀释。DCM层然后用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层经干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以得到残余物。将残余物溶于最少量的DCM并通过硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的目标产物(8.53g,78%)。27B.4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-硝基苯甲酸：将氢氧化锂一水合物(5.67g,135mmol)添加到27A(11.4g,45.0mmol)在THF(120mL)、MeOH(120mL)和H2O(40.0mL)中的溶液中。然后将上述混合物加热至50℃保持1h。1h后，加热降至室温并继续搅拌过夜。然后向反应混合物中添加H2O(50mL)并浓缩有机物。用1.0NHCl溶液使剩余水层为酸性以析出固体。过滤收集该固体，用H2O洗涤并真空过夜干燥以得到目标产物。27C.(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：在-5℃下，向27B(6.77g,28.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加TEA(7.89mL,56.6mmol)/THF(25mL)。将温度维持在-5℃，然后经10min滴加氯甲酸乙酯(3.25mL,34.0mmol)在THF(30mL)中的溶液。搅拌另外30分钟后，滴加叠氮化钠(3.68g,56.6mmol)在H2O(12.5mL)中的冷溶液。搅拌另外1小时后，真空浓缩反应混合物(不加热)。将含油残余物溶于Et2O(100mL)，用H2O、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩(不加热)以得到酰基叠氮。将该物质溶于甲苯(100mL)并加热至110℃。1h后，将温度降至80℃，加入MeOH(60mL)，继续加热过夜。浓缩反应混合物并通过硅胶色谱法纯化以得到呈琥珀色固体的目标产物(5.01g,66%)。27D.(4-甲酰基-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：将27C(5.00g,18.64mmol)添加到TFA(27mL)和H2O(3mL)的溶液中并在室温搅拌3h。3h后，浓缩反应混合物，残余物在H2O和EtOAc之间分配。然后用饱和碳酸氢钠溶液、接着盐水洗涤有机层。有机层然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到浅黄色固体的目标产物(3.83g,92%)。27E.(S)-1-(二甲氧基磷酰基)-2-氧代己-5-烯-3-基氨基甲酸叔丁酯：在-78℃下向甲基膦酸二甲酯(13.98mL,131mmol)在THF(87mL)中的溶液中缓慢添加n-BuLi(82mL,131mmol)。完成添加后，将反应搅拌40min，然后缓慢添加(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊-4-烯酸甲酯(6.0g,26.2mmol)在THF(30mL)中的溶液。在-78℃继续搅拌另外40min。然后通过添加H2O(2.357mL,131mmol)淬灭反应混合物。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并分离各层。有机层用1MHCl、饱和NaHCO3溶液接着盐水洗涤。有机相然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到澄清油状物。粗产物最后利用硅胶色谱法纯化以得到呈无色油状的目标产物(7.46g,89%)。27F.(4-((1E,4S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氧代庚-1,6-二烯-1-基)-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯；在氮气下在0℃，向27E(4.47g,13.92mmol)和27D(2.6g,11.60mmol)在THF(无水)(115mL)和EtOH(绝对)(1.148mL)中的剧烈搅拌的溶液中分批添加K2CO3(无水)(2.56g,18.56mmol)。使反应混合物升温至室温，然后将混合物在55℃加热。然后借助于EtOAc过滤反应混合物，蒸发滤液得到残余物，将其溶于少量的二氯甲烷并通过正相色谱法纯化以得到呈黄色固体的目标产物(4.38g,90%)。27G.(4-(6-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：向27F(3.0g,7.15mmol)和1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)溴化吡啶(1.189g,7.15mmol)在EtOH(130mL)中的溶液中分批添加乙酸铵(11.03g,143mmol)。15min后，在75℃搅拌混合物。然后浓缩反应混合物并溶于EtOAc。有机层然后用1.0NHCl、H2O、饱和碳酸氢钠溶液及最后盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到残余物，其通过正相色谱法纯化以分离呈褐色固体的目标产物(2.2g,67%)。MS(ESI)m/z:459.3(M+H)+。27H.N-(4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]-6-甲氧基吡啶-4-基}-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：在氩气气氛下，向27G(3.0g,6.54mmol)在氯仿(131mL)中的搅拌溶液中分别添加碳酸银(I)(50%于CELITE®上)(3.61g,6.54mmol)和碘甲烷(1.22mL,19.63mmol)。反应混合物在65℃加热。搅拌14小时后，过滤反应，浓缩并通过正相色谱法纯化以得到呈茶色固体的27H(2.69克,87%)。MS(ESI)m/z:473(M+H)+。27I.N-(3-氨基-4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]-6-甲氧基-吡啶-4-基}苯基)氨基甲酸甲酯：用锌粉(3.86g,59.0mmol)和氯化铵(0.632g,11.81mmol)处理27H(2.69g,5.69mmol)/MeOH(60ml)并在65℃加热过夜。通过CELITE®塞热滤该悬浮液并浓缩。将该残余物再次溶解于EtOAc(用10%MeOH)，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到目标产物。MS(ESI)m/z:443(M+H)+。27J.N-(4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]-6-甲氧基吡啶-4-基}-3-(2-甲基丁-3-烯酰胺基)苯基)氨基甲酸甲酯：在氩气下在-10℃，将DIPEA(3.02mL,17.29mmol)添加到2-甲基丁-3-烯酸(0.865g,8.64mmol)和27I(2.55g,5.76mmol)在EtOAc(57.6ml)中的溶液中。接着，滴加1-丙烷膦酸环酸酐(6.79ml,11.53mmol；EtOAc中的50%溶液)，将反应在设置条件下搅拌1h，然后使其回至室温。48小时后，用EtOAc稀释反应，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化得到呈白色固体的目标产物(2.52g,83%)。MS(ESI)m/z:525.1(M+H)+。27K.N-[(14S)-17-甲氧基-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯：将27J(1.50g,2.86mmol)和Ts-OH(0.598g,3.15mmol)在DCM(337mL)中的溶液加热0.5h。将溶液冷却至室温并用氩气鼓泡0.5h。向该溶液中添加三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基][亚苄基]二氯化钌(IV)(0.728g,0.858mmol)，并将所得溶液用氩气鼓泡另外0.5h，之后在45℃加热12小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水层进一步用DCM(2x30mL).萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并通过正相色谱法纯化。通过溶于EtOH(50mL)、用氧化铂(0.065克,0.286mmol)处理并施以氢气气氛(55psi)过夜来还原烯烃双键。通过CELITE®塞滤除催化剂，浓缩滤液以得到非对映异构体混合物形式的目标产物(720mg,51%)。27L1.N-[(10S,14S)-17-甲氧基-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯和27L2.N-[(10R,14S)-17-甲氧基-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯：非对映异构体混合物27K(720mg,1.44mmol)进行手性SFC分离(使用ChiralAD-H30x250mm柱，30%EtOH和70%CO2的混合物，流速85mL/min，100巴，40℃)。峰1被指定为对映异构体A(27L1；280mg,74%)，峰2被指定为对映异构体B(27L2；360mg,100%)。MS(ESI)m/z:499.1(M+H)+(对于两种对映异构体)。实施例27.N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-17-甲氧基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：以与实施例12相同的方式通过用27L2替换12M来制备实施例27。实施例28N-[(10R,14S)-14-[6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐实施例28.N-[(10R,14S)-14-[6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐：以与实施例12相同的方式通过在步骤12A中用5-溴烟醛2-溴异烟醛替换4-氯吡啶甲醛来制备实施例28。非对映异构体A(较早洗脱的异构体)用于得到纯手性化合物形式的实施例28。实施例29N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸2-甲氧基乙酯,TFA盐实施例29.N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸2-甲氧基乙酯,TFA盐：以与实施例12相同的方式通过在步骤12A中用2-溴异烟醛替换4-氯吡啶甲醛及在步骤12F中用氯甲酸2-甲氧基乙酯替换氯甲酸甲酯来制备实施例29。实施例30N-[(10R)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-16-甲氧基-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐30A.N-(1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：以与12B相同的方式，通过在步骤12A中用5-溴-2-甲氧基烟醛替换4-氯吡啶甲醛及用叔丁基-亚磺酰胺代替S-叔丁基-亚磺酰胺，来制备30A。MS(ESI)m/z:363.0(M+H)+。30B.(1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯：向30A(5.4g,14.95mmol)在MeOH(24.91mL)中的溶液中添加HCl(4.0M在二氧杂环己烷中)(18.68mL,74.7mmol)。1h后，完成脱保护。将反应混合物真空浓缩至干以得到呈白色固体的胺HCl盐。将该胺HCl盐溶于乙腈(24.91mL)并用TEA(20.83mL,149mmol)、接着焦碳酸二叔丁酯(6.52g,29.9mmol)处理。反应混合物在EtOAc和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层，用盐水接着水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的目标产物(5.15g,96%)。MS(ESI)m/z:359.0(M+H)+。30C.(1-(5-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A,峰1)和30D,(1-(5-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B,峰2)：30B(3.0g,8.40mmol)、中间体22(2.52g,10.08mmol)和Cs2CO3(8.21g,25.2mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(12mL)/水(2.4mL)中的搅拌悬浮液用氩气流脱气15分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.970g,0.840mmol)并将混合物在120℃照射20分钟。反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并用水、接着盐水洗涤。有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化以得到外消旋物形式的(1-(5-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，该外消旋物进行手性HPLC分离以得到30C(对映异构体A,峰1)和30D(对映异构体B,峰2)。30E.N-[1-(5-{2-氨基-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯：将锌(0.860g,13.15mmol)和NH4Cl(0.352g,6.57mmol)添加到30D(对映异构体B)(0.545g,1.315mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中并将反应在室温搅拌过夜。通过CELITE®塞过滤反应并浓缩滤液。将残余物溶于DCM(13.15mL)并添加吡啶(0.106ml,1.315mmol)。将混合物在氩气下冷却至-78℃，并经10分钟滴加氯碳酸甲酯(0.112g,1.183mmol)在DCM(2mL)中的溶液。搅拌1.5h后，反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭。混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的目标产物(0.442g,76%)。30F.N-[1-(2-甲氧基-5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰胺基]苯基}吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(来自对映异构体B)：将Hunig's碱(0.521ml,2.98mmol)添加到(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.119g,1.193mmol)和30E(0.44g,0.994mmol)在乙酸乙酯(9.94mL)中的溶液中并使反应在氩气下冷却至0℃。接着，加入1-丙烷膦酸环酸酐(50wt%在EtOAc中)(1.172mL,1.989mmol)并使反应升温至室温过夜。反应用盐水淬灭并用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到呈白色泡沫状的目标产物(302mg,58%)。MS(ESI)m/z:525.2(M+H)+。实施例30.N-[(10R)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-16-甲氧基-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐(来自对映异构体B的纯手性化合物):以与实施例12相同的方式通过用30F替换12I来制备实施例30。实施例31N-[(10R)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9,16-二氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯实施例31.N-[(10R)-14-[(6R)-6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9,16-二氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯(纯手性):将HCl(浓)(0.063mL,0.763mmol)添加到实施例30(0.008g,0.013mmol)在水(0.50mL)中的悬浮液中并将混合物加热至100℃保持1h。浓缩反应混合物并通过反相HPLC纯化以得到呈白色固体的目标产物(1.9mg,22%)。实施例32N-[(12E,15S)-18-氯-15-[6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,}]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐32A.N-[(12E,15S)-18-氯-15-{[3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-氧代丙基]氨基}-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：将中间体2C(5.95mg,0.018mmol)和6B(33mg,0.063mmol)在ACN(2mL)中的溶液在室温搅拌1h。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用NaHCO3水溶液、接着盐水(10mL)洗涤。有机层然后真空浓缩，得到含油混合物，其通过硅胶色谱法纯化以得到目标产物(18mg,39%)。MS(ESI)m/z:722.1(M+H)+。32B.N-[(12E,15S)-18-氯-15-{[3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-羟基丁基]氨基}-9-氧代-17-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：在-78℃下，向32A(18mg,0.025mmol)在THF中的溶液中一次性添加1M甲基氯化镁/THF(49.8µL,0.050mmol)，将所得溶液在-78℃搅拌1h并在室温搅拌1h。通过向溶液中滴加NaHCO3水溶液来淬灭反应。混合物用EtOAc(20mL)稀释并用盐水(2x10mL)洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥并真空浓缩得到油状物(18mg,98%)，其不经进一步纯化即用于下一反应。MS(ESI)m/z:738.1(M+H)+。实施例32.N-[(12E,15S)-18-氯-15-[6-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-9-氧代-8,17,19-三氮杂三环[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐：向32B(18.47mg,0.025mmol)在DCM(2mL)和DIEA(8.73µL,0.050mmol)中的溶液中添加三光气(8.90mg,0.030mmol)，并将所得溶液在环境温度下搅拌12h。真空浓缩反应混合物得到含油残余物，将其再次溶于乙腈(2.000mL)并用K2CO3(3.46mg,0.025mmol).处理。将反应在80℃搅拌3h。通过制备型HPLC分离反应混合物提供呈白色固体的目标产物(2.7mg,13%)。实施例33N-[(10R,14S)-14-[(6S)-6-(3,6-二氰基-2-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐实施例33.N-[(10R,14S)-14-[(6S)-6-(3,6-二氰基-2-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐：向微波管中的实施例138(4.8mg,7.27µmol)中添加二氰基锌(1.708mg,0.015mmol)、锌(0.143mg,2.182µmol)、DMF(0.5mL)。混合物通过Ar鼓泡数分钟。添加双(三叔丁基膦)钯(0)(0.372mg,0.727µmol)。密封反应并在80℃加热过夜。反应用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。利用反相HPLC纯化得到呈灰白色固体的标题化合物。实施例34N-[(10R,14S)-14-[6-(3-氯-2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐实施例34.N-[(10R,14S)-14-[6-(3-氯-2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐：向微波管中的实施例139(4.5mg,6.82µmol)中添加二氰基锌(1.601mg,0.014mmol)、锌(0.134mg,2.046µmol)和DMF(0.5mL)。混合物通过Ar鼓泡数分钟。添加双(三叔丁基膦)钯(0)(0.348mg,0.682µmol)。密封反应并在80℃加热过夜。反应用饱和NH4Cl淬灭并用饱和NaHCO3/EtOAc稀释。分离各层，水相用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。利用反相HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(1.6mg,31%)。实施例35N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二氧代哌嗪-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐35A.[(3-氯-2,6-二氟苯基)氨基甲酰基]甲酸乙酯：向3-氯-2,6-二氟苯胺(430mg,2.55mmol)和TEA(0.5mL,3.59mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.3mL,2.63mmol)。立即形成白色沉淀物。30min后，过滤反应混合物并用乙醚冲洗。浓缩滤液以得到粗制黄色油状物，其通过硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的目标产物(484mg,72%)。35B.[(3-氯-2,6-二氟苯基)(丙-2-烯-1-基)氨基甲酰基]甲酸乙酯：在Ar下将35A(484mg,1.836mmol)/THF(5mL)冷却至0℃。分份加入氢化钠(60%在矿物油中)(81mg,2.020mmol)以得到含有许多气泡的白色浑浊溶液。将反应升温至室温保持1h，之后冷却至0℃并添加3-溴丙-1-烯(0.181mL,2.020mmol)。将反应升温至室温并搅拌24h。将反应混合物倒在冰上并用EtOAc萃取两次。合并的EtOAc相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到呈无色油状的目标产物(381mg,68%)。35C.[(3-氯-2,6-二氟苯基)(2-氧代乙基)氨基甲酰基]甲酸乙酯：向35B(240mg,0.790mmol)在二氧杂环己烷(6mL)和水(2mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.184mL,1.581mmol)、四氧化锇(0.02M在tBuOH中)(0.790mL,0.016mmol)、接着高碘酸钠(676mg,3.16mmol)。反应在室温搅拌3h，然后用DCM和水稀释。分离各层，有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。MS(ESI)m/z:305.9(M+H)+。实施例35.N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二氧代哌嗪-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐：向12M(7mg,0.019mmol)在ClCH2CH2Cl(2mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.04mg,0.028mmol)、AcOH(1.088µL,0.019mmol)、4Ǻ分子筛(10mg,0.019mmol)。将混合物冷却至0℃，并添加35B(6.97mg,0.023mmol)在0.5mLDCE中的溶液。5min后，将反应升温至室温。3h后，过滤反应混合物。浓缩滤液并通过反相HPLC纯化以得到呈浅黄色固体的目标产物(3.3mg,22%)。实施例36N-[(10R)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2,5-二氧代哌嗪-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐36A.2-氯-N-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺：向3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯胺(250mg,1.136mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(235mg,1.703mmol)。将混合物冷却至0℃并添加2-氯乙酰氯(0.099mL,1.249mmol)。移去冰水浴并使反应升温至室温。在室温搅拌过夜后，用乙醚和水稀释反应混合物。分离有机乙醚层并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到粗制白色固体产物，其通过硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的目标产物(280mg,85%)。36B.N-[(10R,14S)-14-[({[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}甲基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：将密封管中的12M(50mg,0.084mmol)、36A(24.31mg,0.084mmol)、DIEA(0.088mL,0.503mmol)/DMF(1mL)在70℃加热24h。将反应冷却至室温并通过反相HPLC纯化以得到呈灰白色固体的目标产物(31.4mg,44%)。36C.N-[(10R,14S)-14-[2-氯-N-({[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}甲基)乙酰胺基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向36B(31.4mg,0.050mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.044mL,0.252mmol)。超声处理混合物，冷却至0℃，并添加2-氯乙酰氯(6.84mg,0.061mmol)在1mLTHF中的溶液。10min后，反应混合物用20mLDCM稀释并用水和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩以得到粗产物，其直接用于下面的反应。MS(ESI)m/z:622.3(M+H)+。实施例36.N-[(10R)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2,5-二氧代哌嗪-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐(非对映异构体B,缓慢洗脱异构体)：将36C(34.9mg,0.05mmol)/MeOH(2mL)冷却至0℃，并添加NaOMe(25wt%在MeOH中)(54.0mg,0.250mmol)。将反应逐渐升温至室温。1h后，将反应用HCl(1.25M在MeOH中)(0.200mL,0.250mmol)淬灭并浓缩。残余物通过反相HPLC纯化以得到呈灰白色固体的实施例36(非对映异构体B,缓慢洗脱异构体)(6.8mg,39%)。实施例37N-[(10R)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2,5-二氧代哌嗪-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐实施例37.N-[(10R)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2,5-二氧代哌嗪-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,TFA盐(非对映异构体A,迅速洗脱异构体):以与实施例36相同的方式制备实施例37并通过HPLC分离为非对映异构体A。利用之前实施例中所述的用于制备环脲类的方法来制备表2中的以下实施例。利用之前实施例中所述的用于制备环氨基甲酸酯类的方法来制备表3中的以下实施例。利用之前实施例中所述的用于制备内酰胺类的方法来制备表4中的以下实施例。利用之前实施例中所述的用于制备酮哌嗪类和二酮哌嗪类的方法来制备表5中的以下实施例。。当前第1页1 2 3