本发明公开了一种喹啉酮类(Quinolinone)化合物在制备抗单纯疱疹Ⅰ型病毒(HSV-1, Herpes Simplex Virus 1)剂中的应用。
背景技术：
单纯疱疹Ⅰ型病毒(HSV-1)是一种包裹着的DNA病毒，具有高发病率，潜伏期长，嗜神经组织的特点，潜伏于周围神经系统，主要感染儿童，免疫力低下者以及器官移植者，一旦受到外界适当刺激就会大规模爆发，引发脑炎和角膜炎，严重者能致人死亡。目前临床上抗病毒药物主要是核苷类抗生素，如阿昔洛韦，但近年来耐药性感染人群迅速增加。因此，寻找新的抗病毒药物尤其是结构新颖的抗病毒药物已成为亟待解决的课题。海洋微生物独特的生存环境(高压、高盐、缺氧、避光等)，促使海洋微生物产生大量结构新颖、具有抗病毒活性的化合物，为寻找潜在的抗病毒药物提供了重要来源。但是关于海洋微生物来源的具有抗HSV-1活性的化合物的报道还相当少，尤其是具有潜在开发成为手性药物的海洋来源化合物的报道。（Newman, D. J.; Cragg, G. M. J. Nat. Prod. 2012, 75, 311–335；Blunt, J. W.; Copp, B. R.; Keyzers, R. A.; Munro, M. H. G.; Prinsep, M. R. Nat. Prod. Rep. 2014, 31, 160–258, and previous annual reports.）。
技术实现要素：
本发明提供了一类喹啉酮类化合物，它是一类具有抗HSV-1型病毒的活性化合物。
本发明的目的在于提供了一类喹啉酮生物碱化合物或其药学上可接受的盐用于由单纯疱疹Ⅰ型病毒引起的神经炎症及其它疾病。
本发明提供式I和式II化合物或其药学上可接受的盐:
或其药学上可接受的盐。式I中R为H或
或 或 或 或 或 或 或 或或 或 R与苯环上的a、b位碳原子共同形成的或，R1为H或OCH3，R2为H或OH或OCH3，R3为H或OH或OCH3，R4为H或OH。
R1为H或OCH3，R2为H或OH，R3为OH或OCH3，R4为H或CH3。
本发明中式I化合物其特征在于选自如下化合物：
本发明中式II化合物其特征在于选自如下化合物：
化合物1-4已公开于文献[1]Chang-Lun Shao, Ru-Fang Xu, Chang-Yun Wang, Pei-Yuan Qian, Kai-Ling Wang, Mei-Yan Wei, Potent Antifouling Marine Dihydroquinolin-2(1H)-one-Containing Alkaloids from the Gorgonian Coral-Derived Fungus Scopulariopsissp. Mar Biotechnol. 2015, 17:408-415; [2] Min Chen, Chang-Lun Shao, Hong Meng, Zhi-Gang She, Chang-Yun Wang, Anti-Respiratory Syncytial Virus Prenylated Dihydroquinolone Derivatives from the Gorgonian-Derived Fungus Aspergillus sp. XS-20090B15. J. Nat. Prod. 2014, 77: 2720−2724；[3] Scott A. Ne, Sang Un Lee, Yukihiro Asami, Jong Seog Ahn, Hyuncheol Oh, Jonas Baltrusaitis, James B. Gloer, Donald T. Wicklow, Aflaquinolones A−G: Secondary Metabolites from Marine and Fungicolous Isolates of Aspergillus spp. J. Nat. Prod. 2012, 75, 464−472。化合物5-8已公开于文献Kirstin Scherlach, Christian Hertweck, Discovery of aspoquinolones A–D, prenylated quinoline-2-one alkaloids from Aspergillus nidulans, motivated by genome mining, Org. Biomol. Chem. 2006,4:3517-3520。化合物9,10，18-21已公开于文献[1] Ryuji Uchida, Rie Imasato, Hiroshi Tomoda, Satoshi Ōmura，Yaequinolones, New Insecticidal Antibiotics Produced by Penicillium sp. FKI-2140’, J. Antibiot. 2006, 59(10): 646-658; [2] Ryuji Uchida, Rie Imasato, Kazuro Shiomi, Hiroshi Tomoda, Satoshi Ohmura, Yaequinolones J1 and J2, Novel Insecticidal Antibiotics from Penicillium sp. FKI-2140. Org. Lett. 2005, 7(25): 5701-5704。化合物11,12以已公开于文献[1]Yasuo Kimura, Miyako Kusano, Hiroyuki Koshino, Jun Uzawa, Shozo Fujioka，Kiyotsugu Tani, Penigequinolones A and B, Pollen-growth Inhibitors Produced by Penicillium sp., No. 410. Tetrahedron Letters. 1996, 37(28):4961-4964;[2] Thomas O. Larsen, Jørn Smedsgaard, Jens C. Frisvad, Uffe Anthoni, Carsten Christophersen, Consistent production of penigequinolone A and B by Penicillium scabrosum. Biochemical Systematics and Ecology. 1999, 27 :329-332。 化合物13,14已公开于文献Li-Ying Ma, Wei-Zhong Liu, Li Shen, Yu-Ling Huang, Xian-Guo Rong,Yan-Yan Xu, Xue-Dong Gao，Spiroketals, isocoumarin and indoleformic acid derivatives from saline soil derived fungus Penicillium raistrickii. Tetrahedron. 2012, 68: 2276-2282。化合物15,16已公开于文献Hideo Hayashi, Tadashi Nakatani, Yoshiki Inoue, Mitsuru Nakayama, Hiroshi Nozaki, New Dihydroquinolinone Toxic to Artemia salina Produced by Penicilliumsp. NTC-47. Biosci. Biotech. Biochem. 1997, 61(5):914-916。化合物17已公开于文献Miyako Kusano, Hiroyuki Koshino, Jun Uzawa, Shozo Fujioka, Tsuyoshi Kawano, Yasuo Kimura, Nematicidal Alkaloids and Related Compounds Produced by the Fugus Penicillium cf. simplicissimum. Biosci. Biotech. Biochem. 2000, 64(12):2559-2568。化合物22-28已公开于文献Yi Zhang, Jun Mu, Frank Essmannh, Yan Feng, Markus Kramer, Hai-yan Bao, Stephanie Grond, A new quinolinone and its natural/artificial derivatives from a shark gill-derived fungus Penicillium crustosum AP2T1. Natural Product Research. 2015。化合物29已公开于文献 Cunningham K. G.，Freeman G. G.，Isolation and some chemical properties of viridicatin, a metabolic product of Penicillium viridicatum. Biochemical Journal. 1953, 53, 328-332。化合物30已公开于文献 Alex Ciegler, Ching T. Hou, Isolation of Viridicatin from Penicillium palitans. Arch. Mikrobiol. 1970, 73: 261-267。
本发明化合物包括所有立体异构体，无论是混合物形式或是纯异构体的形式，式I及式II化合物可以以对映体或非对映体形式或其混合物的形式存在。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐。可参见“Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201–217。
发明中式I和式II所示的喹啉酮类化合物均是从真菌中分离获得的，属于天然活性成分，对单纯疱疹Ⅰ型病毒具有极强的抑制活性，可单独或组合成药，用于开发为抗单纯疱疹Ⅰ型病毒剂，应用前景广阔。
本发明的另一实施方案提供式I和式II化合物或其药学上可接受的盐在制备抗单纯疱疹Ⅰ型病毒剂中的应用。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例
式Ⅰ化合物的抗病毒活性
(1) 抗病毒活性测试
采用细胞病变抑制作用（CPE）对单纯疱疹Ⅰ型病毒(HSV-1)的体外抗病毒活性进行测试。
(2) 活性测试方法
将培养成单层的Hep-2细胞用胰酶消化后，接种于96孔板中，长成单层备用。将HSV-1病毒接种于Hep-2细胞上，加2%血清1640培养液后置37℃、5%CO2条件下培养，出现90%以上的病变后，反复冻融3次后吹打离心，定量分装，–80℃冰箱冻存备用。受试样品每管以10μL DMSO溶解后，加入200μL的2% 1640培养液，并连续10次2倍比稀释，共10个稀释度，然后横向接种于96板孔中的单层细胞上，11列为病毒对照、12列为细胞对照，37℃、5% CO2培养，每小时观察病变，连续观察24h（HSV-1）。病毒对照出现90%以上的病变后，将板孔内液体吸弃，加1%中性红染色，在540 nm波长测定OD值，用Reed-Muench方法计算药物半数有效浓度(IC50)，观察药物抑杀病毒的效果。
(3) 活性测试结果
试验结果显示，本发明制备的式I和式II化合物对HSV-1感染具有不同程度的抑制作用，IC50值均在 0.1-100 μM之间，活性尤为突出的是化合物1,2和4，其抗HSV-1病毒IC50值分别为0.16 μM ，0.20 μM 和0.80 μM，远远强于阳性药利巴韦林（IC50 = 78 μM）的活性。
实验表明，本发明的喹啉酮类化合物对HSV-1感染具有很强的抑制活性，可将其制成抗病毒药物，由于该类化合物来源于微生物，可进行大规模发酵生产，保证了式I和式II化合物的天然来源，具有广阔的应用前景。