抗体、组合物和用途的制作方法

本说明书参考序列表(在2015年8月26日以名为“2003080-0937_SL.txt”的.txt文件形式以电子方式提交)。所述.txt文件是在2015年7月31日创建并且大小是129,896个字节。序列表的全部内容以引用的方式并入本文中。以下序列说明列举序列表中序列的一致性。
背景技术：
：：肿瘤通常产生可抑制免疫系统的微环境。消除这种免疫阻断已成为许多研发有效疗法的努力的焦点。技术实现要素：本发明提供可结合于B7H3的新型抗体。在一些实施例中，这类抗体与8H9共有显著的序列一致性。在一些实施例中，所提供的抗体代表8H9的亲和力成熟人类化变异体。在一些实施例中，所提供的抗体结合B7H3中由8H9识别的抗原决定基。本发明尤其提供m8H9和其人类化变异体结合于B7H3上未由针对B7H3的某些其它抗体识别的不同抗原决定基的意外发现。因此，本发明定义适用的新型抗体集合，所述抗体并非m8H9但结合于相同抗原决定基。本发明提供一种抗体药剂，其特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3并且包括如选自由SEQIDNO.:1、2、3、4、5、6、7和8组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的免疫球蛋白轻链，并且包括如选自由SEQIDNO.:9、10、11、12、13、、14、15和16组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的免疫球蛋白重链。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:1中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:9中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:1中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:9中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:2中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:10中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:2中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:10中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:3中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:11中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:3中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:11中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:4中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:12中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:4中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:12中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:2中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:11中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:2中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:11中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:3中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:10中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:3中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:10中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:5中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:13中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:5中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:13中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:6中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:14中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:6中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:14中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:7中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:15中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:7中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:15中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:8中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:16中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:8中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:16中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链包含位置20处的苏氨酸残基和位置34处的残基酪氨酸残基，并且其中免疫球蛋白重链包含位置24处的苏氨酸残基、位置42处的甘氨酸残基、位置56处的天冬氨酸残基和位置102处的甘氨酸残基。本发明提供鼠类8H9抗体，其中免疫球蛋白轻链包括位置20处的苏氨酸残基和位置34处的酪氨酸残基，并且其中免疫球蛋白重链包括位置24处的苏氨酸残基、位置42处的甘氨酸残基、位置56处的天冬氨酸残基和位置102处的甘氨酸残基。在一些实施例中，本文所披露的抗体中的任一种包括以下中的一或多个：免疫球蛋白轻链的位置20处的苏氨酸残基和位置34处的酪氨酸残基，和免疫球蛋白重链的位置24处的苏氨酸残基、位置42处的甘氨酸残基、位置56处的天冬氨酸残基和位置102处的甘氨酸残基，或包括这些位置中的任一个处的其同源氨基酸取代。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链与SEQIDNO.:30或SEQIDNO.:31中所阐述的多肽融合。在一些实施例中，本文所披露的抗体药剂中的任一种与治疗剂或检测剂结合。在一些实施例中，本文所披露的抗体药剂中的任一种(包括抗体)与放射性同位素、药物结合物、纳米粒子、免疫毒素或任何其它有效负载结合。在一些实施例中，本文所披露的抗体药剂中的任一种(包括抗体)与诊断剂或成像剂或其两者结合。在一些实施例中，抗体药剂是双特异性抗体。在一些实施例中，抗体药剂具有第一和第二特异性，并且第一特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3，且第二特异性结合于T细胞或DOTA上的CD3。本发明提供一种scFv，其特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3并且包括选自由SEQIDNO.:17、18、19、20、21、22、23、24、25、26和27组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的多肽。在一些实施例中，scFv的多肽包括位置24处的苏氨酸、位置42处的甘氨酸、位置56处的天冬氨酸残基、位置102处的甘氨酸残基、位置153处的苏氨酸残基和位置167处的酪氨酸残基。在一些实施例中，scFv包括以下中的一或多个：位置24处的苏氨酸、位置42处的甘氨酸、位置56处的天冬氨酸残基、位置102处的甘氨酸残基、位置153处的苏氨酸残基和位置167处的酪氨酸残基，或包括这些位置中的任一个处的其同源氨基酸取代。在一些实施例中，scFv的多肽与SEQIDNO.:28或SEQIDNO.:29中所阐述的第二多肽融合。在一些实施例中，scFv与治疗剂或检测剂结合。在一些实施例中，本文所披露的scFvs中的任一个是嵌合抗原受体的一部分。本发明提供一种抗体药剂，其特异性结合于位于蛋白质2Ig-B7H3的V结构域和蛋白质4Ig-B7H3的V1和V2结构域中的FG环中的SEQIDNO.:32中所阐述的抗原决定基，所述抗体药剂不是m8H9。本发明提供一种抗体药剂，其以小于2nM的KD特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3的V结构域和蛋白质4Ig-B7H3的V1和V2结构域中的FG环，所述抗体药剂不是m8H9。在一些实施例中，本文所披露的抗体药剂中的任一种抑制B7H3对T细胞增殖和功能的抑制性作用。在一些实施例中，本文所披露的抗体药剂中的任一种抑制B7H3对NK细胞活性和功能的抑制性作用。本发明提供一种医药组合物，其包括本文所披露的抗体药剂、scFv或人类化抗体或其抗原结合片段中的任一者种和医药学上可接受的载剂。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的患者投与治疗有效量的本文所披露的抗体药剂、scFv、人类化抗体或其抗原结合片段中的任一或多种。本发明提供调节免疫系统的方法，其包括向对其有需要的患者投与治疗有效量的本文所披露的抗体药剂、scFv、人类化抗体或其抗原结合片段中的任一或多种。本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括向个体投与包括可结合于B7H3的FG环的抗B7H3抗体药剂的组合物。在一些实施例中，癌症是或包括神经母细胞瘤。在一些实施例中，癌症是或包括子宫颈癌。在一些实施例中，癌症包括B7H3阳性肿瘤细胞。本发明提供增强个体中T细胞介导的细胞毒性的方法，所述方法包括向个体投与包括可结合于B7H3的FG环的抗B7H3抗体药剂的组合物的步骤。在一些实施例中，抗体药剂是或包括8H9抗体药剂。在一些实施例中，8H9抗体药剂包括多肽，其包括选自由SEQIDNO.:33、34、39、40、45、46、51和52组成的群组的轻链CDR1序列。在一些实施例中，8H9抗体药剂包括多肽，其包括选自由SEQIDNO.:35、36、41、42、47、48、53和54组成的群组的轻链CDR2序列。在一些实施例中，8H9抗体药剂包括多肽，其包括选自由SEQIDNO.:37、38、43、44、49、50、55和56组成的群组的轻链CDR3序列。在一些实施例中，8H9抗体药剂包括多肽，其包括选自由SEQIDNO.:57、58、63、64、69、70、75和76组成的群组的重链CDR1序列。在一些实施例中，8H9抗体药剂包括多肽，其包括选自由SEQIDNO.:59、60、65、66、71、72、77和78组成的群组的重链CDR2序列。在一些实施例中，8H9抗体药剂包括多肽，其包括选自由SEQIDNO.:61、62、67、68、73、74、79和80组成的群组的重链CDR3序列。在一些实施例中，8H9抗体药剂包括多肽，其包括选自由SEQIDNO.:33、34、39、40、45、46、51和52组成的群组的轻链CDR1序列；选自由SEQIDNO.:35、36、41、42、47、48、53和54组成的群组的轻链CDR2序列；和选自由SEQIDNO.:37、38、43、44、49、50、55和56组成的群组的轻链CDR3序列。在一些实施例中，8H9抗体药剂包括多肽，其包括选自由SEQIDNO.:57、58、63、64、69、70、75和76组成的群组的重链CDR1序列；选自由SEQIDNO.:59、60、65、66、71、72、77和78组成的群组的重链CDR2序列；和选自由SEQIDNO.:61、62、67、68、73、74、79和80组成的群组的重链CDR3序列。在一些实施例中，8H9抗体药剂包括多肽，其包括选自由SEQIDNO.:33、34、39、40、45、46、51和52组成的群组的轻链CDR1序列；选自由SEQIDNO.:35、36、41、42、47、48、53和54组成的群组的轻链CDR2序列；和选自由SEQIDNO.:37、38、43、44、49、50、55和56组成的群组的轻链CDR3序列；以及选自由SEQIDNO.:57、58、63、64、69、70、75和76组成的群组的重链CDR1序列；选自由SEQIDNO.:59、60、65、66、71、72、77和78组成的群组的重链CDR2序列；以及选自由SEQIDNO.:61、62、67、68、73、74、79和80组成的群组的重链CDR3序列。在一些实施例中，本文所披露的抗体药剂中的任一种包括8H9抗体或其抗原结合片段或由8H9抗体或其抗原结合片段组成。在一些实施例中，8H9抗体是或包含m8H9、h8H9或ham8H9。在一些实施例中，8H9抗体包含如SEQIDNO:9-16中的一个中所阐述的重链和如SEQIDNO:1-8中的一个中所阐述的轻链。在一些实施例中，本文所披露的抗体药剂中的任一种与8H9抗体竞争结合于B7H3。本发明提供编码本文所披露的抗体药剂或其片段中的任一种的DNA或RNA。本发明提供表达本文所披露的抗体药剂或其片段中的任一种的细胞。本发明提供制备可表达抗体药剂或其片段的细胞的方法，其包括用编码本文所披露的抗体药剂中的任一种的DNA或RNA对细胞进行转染或病毒转导。在一些实施例中，细胞在患者内进行病毒转导。在一些实施例中，细胞是免疫细胞。在一些实施例中，细胞是抗原呈递细胞。在一些实施例中，细胞是T细胞。在一些实施例中，细胞是NK细胞。本发明提供一种疫苗，其包括本文所披露的DNA或RNA中的任一种。本发明提供对患者进行接种的方法，其包括向有需要的患者投与本文所披露的疫苗中的任一种。在一些实施例中，患者是狗或猫。本发明提供嵌合抗原受体，其包括本文所披露的抗体药剂或其片段中的任一种。在一些实施例中，DNA或RNA编码嵌合抗原受体。本发明提供表达本文所披露的嵌合抗原受体中的任一种的细胞(例如T细胞或NK细胞)。本发明提供制备细胞的方法，其包括用本文所披露的DNA或RNA中的任一种对细胞进行转染或病毒转导。本发明提供过继细胞疗法的方法，其包括向有需要的患者投与治疗有效量的本文所披露的细胞中的任一种的步骤。本发明提供通过靶向SEQIDNO.:32中所阐述的肽抗原决定基来治疗患者的方法，其包括向有需要的患者投与本文所披露的抗体药剂或其片段中的任一种。在一些实施例中，患者选自人类、狗、猫、黑猩猩、猩猩、长臂猿、猕猴、狨猴、猪、马、熊猫和大象的群组。本发明提供治疗患者的方法，其包括向有需要的患者投与本文所披露的细胞中的任一种。本发明提供治疗患者的方法，其包括向有需要的患者投与一种病毒，其包括编码本文所披露的抗体药剂或其片段中的任一种的DNA或RNA。本发明提供房室放射免疫治疗(cRIT)来治疗患者的方法，其包括向有需要的患者投与本文所披露的抗体药剂或其片段中的任一种。在一些实施例中，鞘内、腹膜内或通过对流增强传递来投与抗体。附图说明本文中所包括的附图(其由以下诸图组成)仅出于说明的目的而非限制性。图1展示ch8H9Fab的晶体结构的连续剖面图。A：展示个别Ig结构域和互补决定区(CDR)的Fab的侧视图。B：抗原结合位点上的自上而下视图，其展示6个CDR环的定向。C：从带负电(红色)到带正电(蓝色)呈现的在-1到+1kT/e范围内的抗原结合位点的静电表面电势。图2说明所提供的用于产生人类化和亲和力成熟8H9抗体或其抗原结合片段的策略。图3展示鼠类8H9(m8H9)和小鼠/人类嵌合8H9(ch8H9)IgG抗体与2Ig-B7H3-Fc的结合动力学，如通过表面等离子共振测定。图4展示ELISA的结果，其中多种浓度的ch8H9和人类化8H9IgG变异体H1L1、H1L2、H2L1和H2L2结合于4Ig-B7H3。图5展示通过连续稀释的HRP-抗生蛋白链菌素(A)或ch8H9IgG(B)进行的生物素化B7H3-mFc抗原的ELISA检测。图6展示与人类化(hu)8H9H3L3scFv的亲和力成熟相关联的流动式细胞测量术资料。图7展示呈现hu8H9H3L3scFv的酵母细胞(左侧)与来源于最后一轮/第七轮细胞分选的酵母细胞(右侧)的比较。酵母细胞用0.1或1μg/mlB7H3-mFc染色并且接着通过APC-山羊抗小鼠抗体检测。图8展示来源于如所描述的第七轮细胞分选的hu8H9单链Fv(scFv)变异体的氨基酸序列比对。通过聚类分析将强结合子的序列资料分组。重复选择以下五种scFv变异体：S7.2、S7.17、S7.22、S7.28和S7.29。S3.3是来源于第三轮细胞分选的scFv。8H9H3L3(SEQIDNO.:87)；8H9S3.3(SEQIDNO.:88)；8H9S7.2(SEQIDNO.:89)；8H9S7.3(SEQIDNO.:90)；8H9S7.4(SEQIDNO.:91)；8H9S7.5(SEQIDNO.:92)；8H9S7.6(SEQIDNO.:93)；8H9S7.7(SEQIDNO.:94)；8H9S7.8(SEQIDNO.:95)；8H9S7.9(SEQIDNO.:96)；8H9S7.17(SEQIDNO.:97)；8H9S7.18(SEQIDNO.:98)；8H9S7.19(SEQIDNO.:99)；8H9S7.20(SEQIDNO.:100)；8H9S7.21(SEQIDNO.:101)；8H9S7.22(SEQIDNO.:102)；8H9S7.27(SEQIDNO.:103)；8H9S7.28(SEQIDNO.:104)；8H9S7.29(SEQIDNO.:105)。图9展示ELISA实验的结果，其中hu8H9scFv变异体结合于4Ig-B7H3(左侧)和2Ig-B7H3(右侧)。图10展示实验结果，其中hu8H9scFv变异体结合于M14神经母细胞瘤细胞。肿瘤细胞用1μg/mlhu8H9scFvH3L3(蓝色)、S3.3(橙色)、S7.22(绿色)或同型对照(红色)和抗his抗体染色。通过流式细胞测量术对结合进行定量。图11展示IgG抗体ch8H9和hu8H9H1L2、H3L3、3.1和5.1与4Ig-B7H3-Fc的结合动力学，如通过表面等离子共振测定。图12展示IgG抗体ch8H9和hu8H9、H1L2、H3L3、3.1和5.1与2Ig-B7H3-mFc的结合动力学，如通过表面等离子共振测定。图13展示实验结果，其中ch8H9和hu8H9变异体结合于M14神经母细胞瘤细胞。通过流式细胞测量术对结合进行定量。图14展示针对B7-H3(+)神经母细胞瘤LAN-1细胞的8H9抗体构筑体的活体外抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，使用人类PBMC作为效应细胞。通过51铬释放来测量细胞毒性。图15展示注射到用皮下神经母细胞瘤LAN-1肿瘤异种移植的无胸腺裸鼠中的经131I标记的8H9抗体药剂的生物分布。图16展示ch8H9与huB7H3之间的模拟结合的图形显示。用箭头指示IRDF(SEQIDNO.：32)。图17展示IgG抗B7H3抗体ch8H9、MIH42、6A1和无性系185504与野生型2Ig-B7H3-mFc和2Ig-B7H3-mFc突变体R127A和D128A的结合动力学，如通过表面等离子共振测定。图18展示IgG抗B7H3抗体hu8H93.1和5.1与野生型2Ig-B7H3-mFc和2Ig-B7H3-mFc突变体R127A和D128A的结合动力学，如通过表面等离子共振测定。图19展示实验结果，其中在存在CD3/CD8活化珠粒的情况下并且在存在或不存在B7H3阳性神经母细胞瘤IMR-32细胞的情况下测量T细胞增殖。图20展示实验结果，其中在存在CD3/CD8活化珠粒和B7H3阳性神经母细胞瘤IMR-32细胞并且增加ch8H9浓度的情况下测量T细胞增殖。图21展示实验结果，其中测量关于人类宫颈癌细胞(HeLa)的T细胞介导的细胞毒性。癌瘤细胞用单独的Her2xCD3双特异性抗体或用这种抗体与额外的m8H9IgG预先处理。序列表的简要说明SEQIDNO.：1(ch8H9轻链)是DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：2(hu8H9L1轻链)是EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKPGQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGTEFTLTISSVQPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：3(hu8H9L2轻链)是EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGTEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：4(hu8H9L3轻链)是EIVMTQSPATLSVSPGERVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：5(hu8H93.1轻链)是EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：6(hu8H94.1轻链)是EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：7(hu8H95.1轻链)是EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：8(ch8H96.1轻链；ch8H9+6亲和力成熟突变)是DIVMTQSPATLSVTPGDRVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：9(ch8H9重链)是QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：10(hu8H9H1重链)是QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQAPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：11(hu8H9H2重链)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQAPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSRLTSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：12(hu8H9H3重链)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：13(hu8H93.1重链)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：14(hu8H94.1重链)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：15(hu8H95.1重链)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：16(ch8H96.1重链；ch8H9+6亲和力成熟突变)是QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTvSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：17(hu8H9H3L3scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：18(hu8H9无性系S3.3scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：19(hu8H9无性系S7.2scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASCKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGVGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSIGDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：20(hu8H9无性系S7.17scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWVGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTSTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQPISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGYSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：21(hu8H9无性系S7.22scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRPEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSIPGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：22(hu8H9无性系S7.28scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLGSEDTAVYFCTRQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSSGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSIGDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：23(hu8H9无性系S7.29scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYLELSSLGSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：24(hu8H93.1scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：25(hu8H94.1scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：26(hu8H95.1scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：27(ch8H96.1scFv)是QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPATLSVTPGDRVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLTKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRSEQIDNO.：28(连接子huOKT3(抗CD3)scFv)是GGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGKGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDRFTISRDNSKNTAFLQMDSLRPEDTGVYFCARYYDDHYCLDYWGQGTPVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQTPGKAPKRWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLQITRSEQIDNO.：29(连接子C825(抗DOTA)scFv)是GGGGSGGGGSGGGGSHVKLQESGPGLVQPSQSLSLTCTVSGFSLTDYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRLNIYRDNSKNQVFLEMNSLQAEDTAMYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVIQESALTTPPGETVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQEKPDHCFTGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLIGDKAALTIAGTQTEDEAIYFCALWYSDHWVIGGGTRLTVLGSEQIDNO.：30(连接子huOKT3(抗CD3)scFv)是GGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGKGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDRFTISRDNSKNTAFLQMDSLRPEDTGVYFCARYYDDHYCLDYWGQGTPVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQTPGKAPKRWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLQITRSEQIDNO.：31(连接子C825(抗DOTA)scFv)是GGGGSGGGGSGGGGSHVKLQESGPGLVQPSQSLSLTCTVSGFSLTDYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRLNIYRDNSKNQVFLEMNSLQAEDTAMYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVIQESALTTPPGETVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQEKPDHCFTGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLIGDKAALTIAGTQTEDEAIYFCALWYSDHWVIGGGTRLTVLGSEQIDNO.：32是IRDFSEQIDNO.:81是TCAGTTTTGGCCCAGGCGGCCSEQIDNO.:82是ACCACTAGTTGGGCCGGCCTGSEQIDNO.:83是CTTCGCTGTTTTTCAATATTTTCTGTTATTGCTTCAGTTTTGGCCCAGGCGGCCSEQIDNO.:84是GAGCCGCCACCCTCAGAACCGCCACCCTCAGAGCCACCACTAGTTGGGCCGGCCTGSEQIDNO.:85是FVSIRDFGSEQIDNO.:86是IQDF定义在本申请案中，除非从上下文可知，否则(i)术语“一个”可理解成意指“至少一个”；(ii)术语“或”可理解成意指“和/或”；(iii)术语“包含”和“包括”可理解成涵盖详细列举的组分或步骤，无论是由本身或与一或多个其它组分或步骤共同呈现；以及(iv)术语“约”和“大致”可理解成允许如由所属领域的技术人员理解的标准差；以及(v)在提供范围时，包括端点。投药：如本文中所使用，术语“投药”是指向个体或系统投与组合物。可通过任何适合的途径向动物个体(例如人类)投药。举例来说，在一些实施例中，投药可以是支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、经肠、皮间、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、脑室内、经粘膜、经鼻、经口、经直肠、皮下、舌下、局部、气管(包括通过气管内滴注)、经皮、经阴道和玻璃体。在一些实施例中，投药可涉及间歇性给药。在一些实施例中，投药可涉及至少在所选择的时间段内连续给药(例如灌注)。亲和力：如所属领域中已知，“亲和力”是具体配位体与其搭配物的结合紧密度的量度标准。亲和力可以按不同方式测量。在一些实施例中，通过定量分析来测量亲和力。在一些这类实施例中，可固定结合搭配物浓度使其超过配位体浓度，以便模拟生理条件。或者或另外，在一些实施例中，结合搭配物浓度和/或配位体浓度可变化。在一些这类实施例中，可在类似条件(例如浓度)下与参考物比较亲和力。试剂：如本文所使用，术语“试剂”可指任何化学类别的化合物或实体，包括例如多肽、核酸、糖、脂质、小分子、金属或其组合。如将从上下文可知，在一些实施例中，试剂可以是或包含细胞或生物体、或其部分、提取物或组分。在一些实施例中，因为试剂在自然中发现和/或从自然中获得，所以试剂是或包含天然产物。在一些实施例中，因为试剂是通过人手的行为所设计、工程化和/或制造，且/或并非在自然中发现，所以试剂是或包含一或多种人造实体。在一些实施例中，可以分离或纯形式使用试剂；在一些实施例中，可以粗产物形式使用试剂。在一些实施例中，提供潜在试剂作为集合或文库，例如可对其进行筛选以鉴别或表征其中的活性剂。可根据本发明使用的试剂的一些具体实施例包括小分子、抗体、抗体片段、适体、核酸(例如siRNA、shRNA、DNA/RNA杂合物、反义寡核苷酸、核酶)、肽、肽模拟物等。在一些实施例中，试剂是或包含聚合物。在一些实施例中，试剂不是聚合物和/或基本上不含任何聚合物。在一些实施例中，试剂含有至少一种聚合部分。在一些实施例中，试剂不含或基本上不含任何聚合部分。氨基酸：如本文中所使用，术语“氨基酸”在其最广泛意义上是指任何可并入多肽链中的化合物和/或物质。在一些实施例中，氨基酸具有通式结构H2N-C(H)(R)-COOH。在一些实施例中，氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施例中，氨基酸是合成氨基酸；在一些实施例中，氨基酸是d-氨基酸；在一些实施例中，氨基酸是l-氨基酸。“标准氨基酸”是指天然存在的肽中常见的二十种标准l-氨基酸中的任一种。“非标准氨基酸”是指除标准氨基酸以外的任何氨基酸，无论其是以合成方式制备还是从天然来源获得。如本文中所使用，“合成氨基酸”涵盖经化学修饰的氨基酸，包括(但不限于)盐、氨基酸衍生物(如酰胺)和/或取代。氨基酸(包括肽中的羧基和/或氨基末端氨基酸)可通过甲基化、酰胺化、乙酰化、保护基和/或以其它化学基团取代来进行修饰，这些修饰可改变肽的循环半衰期，而不会对其活性产生不利影响。氨基酸可参与二硫键。氨基酸可以包含一个或翻译后修饰，如与一或多个化学实体(例如甲基、乙酸酯基、乙酰基、磷酸酯基、甲酰基部分、类异戊二烯基、硫酸酯基、聚乙二醇部分、脂质部分、碳水化合物部分、生物素部分等)结合。术语“氨基酸”与“氨基酸残基”可互换使用并且可以指游离氨基酸和/或肽的氨基酸残基。可从使用所述术语的上下文中显而易见其是指游离氨基酸还是指肽的残基。类似物：如本文中所使用，术语“类似物”指与参考物质共有一或多种具体结构特征、元素、组分或部分的物质。通常，“类似物”与参考物质展示显著结构类似性，例如共有核心或共同结构，但也在某些个别方面不同。在一些实施例中，类似物是可由参考物质通过参考物质的化学操作来产生的物质。在一些实施例中，类似物是可通过执行与用于产生参考物质的过程大体上类似(例如共有多个步骤)的合成过程来产生。在一些实施例中，类似物是或可通过执行与用于产生参考物质的过程不同的合成过程来产生。动物：如本文中所使用，术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施例中，“动物”是指处于任何发育阶段的人类。在一些实施例中，“动物”是指处于任何发育阶段的非人类动物。在一些实施例中，非人类动物是哺乳动物(例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在一些实施例中，动物包括(但不限于)哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类和/或蠕虫。在一些实施例中，动物可以是转基因动物、经遗传工程改造的动物和/或克隆动物。拮抗剂：如本文中所使用，术语“拮抗剂”指满足以下条件的试剂i)抑制、降低或减少另一种试剂的作用；和/或ii)抑制、降低、减少或延迟一或多个生物事件。拮抗剂可以是或包括任何化学类别的试剂，包括例如小分子、多肽、核酸、碳水化合物、脂质、金属和/或任何其它展示相关抑制活性的实体。拮抗剂可以是直接(在这种情况下，其对其目标直接发挥影响)或间接(在这种情况下，其通过除结合于其目标以外的方式发挥其影响；例如通过与目标的调节剂相互作用，例如使得改变目标的含量或活性)。抗体：如本文中所使用，术语“抗体”指一种多肽，其包括足以提供与具体目标抗原的特异性结合的标准免疫球蛋白序列元件。如所属领域中已知，如在自然界中产生的完整抗体是约150kD四聚体试剂，其包含两个一致重链多肽(每个是约50kD)和两个一致轻链多肽(每个是约25kD)，所述多肽彼此结合成通常被称为“Y形”结构的物质。每条重链包含至少四个结构域(每条长度是约110个氨基酸)-氨基端可变(VH)域(位于Y结构的顶端)，接着是三个恒定域：CH1、CH2和羧基端CH3(位于Y的主干的基底)。短区域，称为“开关”，连接重链可变区与恒定区。“铰链”连接CH2和CH3结构域与抗体的其余部分。这一铰链区中的两个二硫键使完整抗体中的两个重链多肽彼此连接。每条轻链包含两个结构域-氨基端可变(VL)域，接着是羧基端恒定(CL)域，其彼此由另一个“开关”分离。完整抗体四聚体包含两个重链-轻链二聚体，其中重链和轻链通过单个双硫键彼此连接；另外两个二硫键使重链铰链区彼此连接，使得二聚体彼此连接并且形成四聚体。天然产生的抗体也糖基化，通常在CH2结构域上。天然抗体中的每个结构域具有由“免疫球蛋白折叠”表征的结构，所述免疫球蛋白折叠由在压缩反平行β管中针对彼此封装的两个β片(例如3-、4-或5-多股片)形成。每个可变域含有三个称为“互补决定区”的高变环(CDR1、CDR2和CDR3)以及四个在某种程度上恒定的“构架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。当天然抗体折叠时，FR区形成β片，其提供结构域的结构构架，并且来自重链和轻链的CDR环区域在三维空间中结合在一起，使得其产生位于Y结构的顶端的单个高变抗原结合位点。抗体多肽链之间的氨基酸序列比较定义两个轻链(κ和λ)类别、若干个重链(例如μ、γ、α、ε、δ)类别和某些重链子类(α1、α2、γ1、γ2、γ3和γ4)。基于所使用的重链序列的类别定义抗体类别(IgA[包括IgA1、IgA2]、IgD、IgE、IgG[包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4]、IgM)。天然存在的抗体的Fc区结合于补体系统的元件，并且还结合于效应细胞上的受体，包括例如介导细胞毒性的效应细胞。如所属领域中已知，可通过糖基化或其它修饰来调节Fc区对Fc受体的亲和力和/或其它结合属性。在一些实施例中，根据本发明产生和/或使用的抗体包括糖基化Fc结构域，包括具有这类糖基化修饰或工程改造的Fc结构域。出于本发明的目的，在某些实施例中，任何包括足够的如在天然抗体中发现的免疫球蛋白域序列的多肽或多肽复合物可称为和/或用作“抗体”，无论这类多肽是天然产生(例如通过生物体对抗原的反应产生)，或通过重组型工程改造、化学合成或其它人工系统或方法产生。在一些实施例中，抗体是多克隆；在一些实施例中，抗体是单克隆。在一些实施例中，抗体具有恒定区序列，其具有小鼠、兔、灵长类动物或人类抗体的特性。在一些实施例中，如所属领域中已知，抗体序列元件是人类化、灵长类化、嵌合等。此外，应理解，在适合的实施例中(除非另有说明或从上下文可知)，如本文中所使用的术语“抗体”指以替代性呈现方式用于捕获抗体结构和功能性特征的所属领域中已知的或研发构筑体或格式中的任一种。举例来说，在一些实施例中，所述术语可指双特异性或其它多特异性(例如zy抗体等)抗体、小型模块化免疫药物(“SMIPsTM”)、单链抗体(scAb)、骆驼状抗体和/或抗体片段。在一些实施例中，抗体可不具有可能天然产生的共价修饰(例如聚糖的连接)。在一些实施例中，抗体可含有共价修饰(例如聚糖、有效负载[例如可检测部分、治疗性部分、催化部分等]的连接)或其它侧基(例如聚乙二醇等)。抗体药剂：如本文中所使用，术语“抗体药剂”是指特异性结合于具体抗原的药剂。在一些实施例中，所述术语涵盖具有足以赋予特异性结合的免疫球蛋白结构元件的任何多肽。适合的抗体药剂包括(但不限于)人类抗体、灵长类化抗体、嵌合抗体、双特异性抗体、人类化抗体、结合抗体(即与其它蛋白质、放射性标记、细胞毒素结合或融合的抗体)、小型模块化免疫药物(“SMIPsTM”)、单链抗体、骆驼抗体以及抗体片段。如本文中所使用，术语“抗体药剂”还包括完整单克隆抗体、多克隆抗体、单域抗体(例如鲨鱼单域抗体(例如IgNAR或其片段))、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)以及抗体片段，只要这些抗体片段呈现所需生物活性即可。在一些实施例中，所述术语涵盖钉肽。在一些实施例中，所述术语涵盖一或多种抗体样结合肽模拟物。在一些实施例中，所述术语涵盖一或多种抗体样结合骨架蛋白质。在一些实施例中，所述术语涵盖单功能抗体或纤连蛋白。在许多实施例中，抗体药剂是或包含氨基酸序列包括一或多个被所属领域的技术人员识别为互补决定区(CDR)的结构元件的多肽；在一些实施例中，抗体药剂为或包含氨基酸序列包括至少一个与发现于参考抗体中的CDR实质上一致的CDR(例如至少一个重链CDR和/或至少一个轻链CDR)的多肽。在一些实施例中，所包括的CDR与参考CDR实质上一致，因为其与参考CDR相比序列一致或含有在1到5个之间的氨基酸取代。在一些实施例中，所包括的CDR与参考CDR实质上一致，因为其与参考CDR展示至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列一致性。在一些实施例中，所包括的CDR与参考CDR实质上一致，因为其展示与参考CDR至少96％、96％、97％、98％、99％或100％的序列一致性。在一些实施例中，所包括的CDR与参考CDR实质上一致，因为与参考CDR相比，所包括的CDR内的至少一个氨基酸经缺失、添加或取代，但所包括的CDR具有与参考CDR的氨基酸序列以其它方式一致的氨基酸序列。在一些实施例中，所包括的CDR与参考CDR实质上一致，因为与参考CDR相比，所包括的CDR内的1到5个氨基酸经缺失、添加或取代，但所包括的CDR具有与参考CDR以其它方式一致的氨基酸序列。在一些实施例中，所包括的CDR与参考CDR实质上一致，因为与参考CDR相比，所包括的CDR内的至少一个氨基酸经取代，但所包括的CDR具有与参考CDR的氨基酸序列以其它方式一致的氨基酸序列。在一些实施例中，所包括的CDR与参考CDR实质上一致，因为与参考CDR相比，所包括的CDR内的1到5个氨基酸经缺失、添加或取代，但所包括的CDR具有与参考CDR以其它方式一致的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体药剂是或包含氨基酸序列包括被所属领域的技术人员识别为免疫球蛋白可变域的结构元件的多肽。在一些实施例中，抗体药剂为结合域与免疫球蛋白结合域同源或大部分同源的多肽蛋白质。术语抗体药剂包括嵌合抗原受体。抗体片段：如本文中所使用，“抗体片段”包括完整抗体的一部分，如抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2以及Fv片段；三链抗体；四链抗体；直链抗体；单链抗体分子；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。举例来说，抗体片段包括已分离片段、由重链和轻链的可变区组成的“Fv”片段、轻链和重链可变区通过肽连接子(“ScFv蛋白”)连接的重组型单链多肽分子以及由模拟高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位。在许多实施例中，抗体片段含有足够的亲本抗体序列，其中其为结合于与亲本抗体所结合的相同抗原的片段；在一些实施例中，片段以与亲本抗体的亲和力可比的亲和力结合于抗原和/或与亲本抗体竞争结合于抗原。抗体的抗原结合片段的实例包括(但不限于)Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、scFv片段、Fv片段、dsFv双功能抗体、dAb片段、Fd'片段、Fd片段和经分离的互补决定区(CDR)区域。抗体的抗原结合片段可通过任何手段产生。举例来说，抗体的抗原结合片段可通过完整抗体的片段化以酶促方式或以化学方式产生和/或其可以重组方式由编码部分抗体序列的基因产生。或者或另外，抗体的抗原结合片段可完全或部分地以合成方式产生。抗体的抗原结合片段可任选地包含单链抗体片段。或者或另外，抗体的抗原结合片段可包含例如通过二硫键连接在一起的多个链。抗体的抗原结合片段可任选地包含多分子复合物。功能性抗体片段通常包含至少约50个氨基酸且更通常包含至少约200个氨基酸。抗体多肽：如本文中所使用，可互换使用的术语“抗体多肽”或“抗体”或“其抗原结合片段”是指能够结合于抗原决定基的多肽。在一些实施例中，抗体多肽是全长抗体，并且在一些实施例中，其小于全长但包括至少一个结合位点(包含至少一个并且优选至少两个具有抗体“可变区”的结构的序列)。在一些实施例中，术语“抗体多肽”涵盖任何具有与免疫球蛋白结合域同源或在很大程度上同源的结合域的蛋白质。在具体实施例中，“抗体多肽”涵盖具有与免疫球蛋白结合域展示至少99％一致性的结合域的多肽。在一些实施例中，“抗体多肽”是任何具有与免疫球蛋白结合域(例如参考免疫球蛋白结合域)展示至少70％、80％、85％、90％或95％一致性的结合域的蛋白质。所包括的“抗体多肽”可与在天然来源中发现的抗体的氨基酸序列具有一致性。根据本发明的抗体多肽可通过任何可用的方法制备，包括例如从天然来源或抗体文库分离、在宿主系统中或用宿主系统进行重组型产生、化学合成等，或其组合。抗体多肽可以是单克隆或多克隆。抗体多肽可以是任何免疫球蛋白类别的成员，包括人类类别中的任一种：IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。在某些实施例中，抗体可以是IgG免疫球蛋白类别的成员。如本文中所使用，术语“抗体多肽”或“抗体的特征部分”可互换使用并且是指抗体的具有结合于相关抗原决定基的能力的任何衍生物。在某些实施例中，“抗体多肽”是保持全长抗体的至少大部分特异性结合能力的抗体片段。抗体片段的实例包括(但不限于)Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、Fv、dsFv双功能抗体和Fd片段。或者或另外，抗体片段可包含多个连接在一起(例如通过二硫键)的链。在一些实施例中，抗体多肽可以是人类抗体。在一些实施例中，抗体多肽可以是人类化的。人类化抗体多肽可包括嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或抗体多肽(如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗体的其它抗原结合子序列)，其含有来源于非人类免疫球蛋白的最小序列。一般来说，人类化抗体是人类免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体的互补决定区(CDR)的残基由具有所需特异性、亲和力和能力的来自非人类物种(供体抗体)(如小鼠、大鼠或兔)的CDR的残基置换。抗原：“抗原”是满足以下条件的分子或实体：i)引起免疫反应；和/或(ii)由T细胞受体(例如当由MHC分子呈现时)或抗体(例如由B细胞产生)特异性结合，例如在暴露于或投与生物体时。在一些实施例中，抗原引起生物体中的体液反应(例如包括抗原特异性抗体的产生)；或者或另外，在一些实施例中，抗原引起生物体中的细胞反应(例如涉及受体与抗原特异性相互作用的T细胞)。所属领域的技术人员应了解，具体抗原可引起目标生物体(例如小鼠、兔、灵长类动物、人类)中的一个或若干个成员，但非目标生物体物种中的所有成员中的免疫反应。在一些实施例中，抗原引起目标生物体物种中至少约25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％成员中的免疫反应。在一些实施例中，抗原结合于抗体和/或T细胞受体，并且可或可不诱导生物体中的具体生理学反应。在一些实施例中，举例来说，抗原可活体外结合于抗体和/或T细胞受体，无论这类相互相用是否在活体内发生。通常，抗原可以是或包括任何化学实体，如小分子、核酸、多肽、碳水化合物、脂质、聚合物[在一些实施例中，除生物聚合物以外(例如除核酸或氨基酸聚合物以外)]等。在一些实施例中，抗原是或包含多肽。在一些实施例中，抗原是或包含聚糖。所属领域的技术人员将了解，通常，抗原可以经分离或纯形式提供或使用，或者可以粗物质形式提供(例如与其它材料一起，例如在如细胞提取物或含有抗原的来源的其它相对粗制剂的提取物中)。在一些实施例中，抗原是或包含重组型抗原。在一些实施例中，抗原是或包含多肽或其部分。在一些实施例中，抗原与传染剂相关联(例如由传染剂表达)。在一些实施例中，抗原与癌症(例如肿瘤细胞和/或癌转移)相关联。抗原结合片段：如本文中所使用，术语“抗原结合片段”是指保留结合于抗原的能力的抗体的一或多个片段。已证明抗体的抗原结合功能可由完整抗体的片段来进行。术语抗体的“抗原结合片段”内涵盖的结合片段的实例包括(i)Fab片段，一种由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，一种包含铰链区处由二硫桥键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，其由VH和CH1结构域组成；(iv)Fv片段，其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成，(v)dAb片段(沃德(Ward)等人,(1989)自然(Nature)341:544-546)，其由VH结构域组成；(vi)经分离的互补决定区(CDR)，例如包含或不含其它序列(连接子、构架区等)的VHCDR3和(vii)包含或不含其它序列(连接子、构架区等)的两个到六个经分离的CDR的组合。此外，尽管Fv片段的两个结构域(VL和VH)是通过单独的基因编码的，但是这两个结构域可以使用重组方法通过合成连接子接合，所述连接子能够使其制造成VL和VH区配对以形成单价分子的单多肽链(称为单链Fv(scFv)；参见例如伯德(Bird)等人,(1988)科学(Science)242:423-426；和休斯顿(Huston)等人,(1988)美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)85:5879-5883)。这类单链抗体还意图涵盖在术语抗体的“抗原结合片段”内。此外，抗原结合片段包括结合域免疫球蛋白融合蛋白，其包含：(i)与免疫球蛋白铰链区多肽融合的结合域多肽(如重链可变区、轻链可变区或通过连接肽与轻链可变区融合的重链可变区)，(ii)与铰链区融合的免疫球蛋白重链CH2恒定区，以及(iii)与CH2恒定区融合的免疫球蛋白重链CH3恒定区。铰链区可以通过用丝氨酸残基置换一或多个半胱氨酸残基来修饰以便防止二聚化。这类结合域免疫球蛋白融合蛋白进一步披露于US2003/0118592和US2003/0133939中。这些抗体片段是使用所属领域的技术人员已知的常规技术获得的，并且以与完整抗体相同的方式来就效用对片段进行筛选。此外，抗原结合片段包括二价(或双价)单链可变片段(di-scFv、bi-scFv)，或者，所谓的可通过标准分子生物手段工程改造的双功能抗体。抗原呈现细胞：如本文中所使用的短语“抗原呈现细胞”或“APC”具有其在所属领域中涉及细胞的含义，其处理并向T细胞呈现抗原。例示性抗原细胞包括树突状细胞、巨噬细胞和某些经活化的上皮细胞。抗原一致性：如本文中所使用，术语“抗原一致性”(AI)是指相关多肽或其部分[例如HA多肽，或其抗原决定基(例如免疫显性抗原决定基)]与相关参考多肽(例如亲本HA多肽，其可以是例如流行性HA)或其部分共有的氨基酸百分比。由任何两个多肽或序列的比较产生的AI值可以是0与100之间的数字，其中值100表示两个多肽或其部分的序列一致。大致：如本文中所使用，术语“大致”和“约”各自意图涵盖如所属领域的技术人员理解的视相关情形需要的正常统计偏差。在某些实施例中，除非另有说明或以其它方式从上下文可见(例如当这类数值将超出可能值的100％时)，否则术语“大致”或“约”各自指处于所述值的任一方向的(大于或小于)25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小的值范围。相关联：如果一个事件或实体的存在、程度和/或形式与另一个事件或实体相关，那么这两个事件或实体彼此“相关联”，如这一术语在本文中使用。举例来说，如果具体实体(例如多肽)的存在、程度和/或形式与疾病、病症或病况的发病率和/或敏感性相关(例如在相关群体中)，那么其(例如多肽)视为与所述具体疾病、病症或病况相关联。在一些实施例中，如果两个或更多个实体直接或间接相互作用，使得其彼此具有并且保持物理接近性，那么其彼此以物理方式“相关联”。在一些实施例中，以物理方式彼此相关联的两个或更多个实体彼此共价连接；在一些实施例中，以物理方式彼此相关联的两个或更多个实体不彼此共价连接，而是以非共价形式相关联，例如借助于氢键、凡得瓦尔力相互相用(vanderWaalsinteraction)、疏水性相互作用、磁性和其组合。生物活性：如本文中所使用，短语“生物活性”是指在生物系统(例如细胞(例如经分离的、培养物中、组织中、生物体中)、细胞培养物、组织、生物体等)中具有活性的物质。举例来说，当向生物体投与时，对所述生物体具有生物作用的物质被视为具有生物活性。所属领域的技术人员应了解，对于存在活性，通常仅需要(例如必需和足够)生物活性物质的一个部分或片段；在这类情形中，所述部分或片段视为“生物活性”部分或片段。结合：应理解，如本文中所使用，术语“结合”通常是指两个或更多个实体之间或之中的非共价缔合。“直接”结合涉及实体或部分之间的物理接触；间接结合涉及借助于与一或多个中间实体物理接触进行的物理相互作用。两个或更多个实体之间的结合可在多种情形中的任一种中加以评估，包括其中相互作用的实体或部分在分离或更复杂系统的情形中进行研究(例如同时共价或以其它方式与载剂实体缔合和/或在生物学系统或细胞中)。结合剂：通常，术语“结合剂”在本文中用于指任何结合于如本文中所描述的相关目标的实体。在多个实施例中，相关结合剂是与其目标特异性结合的结合剂，其中其在具体相互相用情形中区分其目标与其它潜在结合搭配物。通常，结合剂可以是或包含任何化学类别的实体(例如聚合物、非聚合物、小分子、多肽、碳水化合物、脂质、核酸等)。在一些实施例中，结合剂是单个化学实体。在一些实施例中，结合剂是在相关条件下通过非共价相互作用彼此相关联的两个或更多个离散化学实体的复合物。举例来说，所属领域的技术人员将理解，在一些实施例中，结合剂可包含“通用”结合部分(例如生物素/抗生物素蛋白/抗生蛋白链菌素和/或类别特异性抗体中的一种)和连接到通用结合部分的搭配物的“特异性”结合部分(例如具有具体分子目标的抗体或适体)。在一些实施例中，这类方法可实现多个结合剂通过不同特异性结合部分与相同通用结合部分搭配物的键结进行模块化组装。在一些实施例中，结合剂是或包含多肽(包括例如抗体或抗体片段)。在一些实施例中，结合剂是或包含小分子。在一些实施例中，结合剂是或包含核酸。在一些实施例中，结合剂是适体。在一些实施例中，结合剂是聚合物；在一些实施例中，结合剂不是聚合物。在一些实施例中，结合剂是非聚合的，因为其不具有聚合部分。在一些实施例中，结合剂是或包含碳水化合物。在一些实施例中，结合剂是或包含凝集素。在一些实施例中，结合剂是或包含肽模拟物。在一些实施例中，结合剂是或包含骨架蛋白质。在一些实施例中，结合剂是或包含模拟物。在一些实施例中，结合剂是或包含钉肽。在某些实施例中，结合剂是或包含核酸，如DNA或RNA。特征部分：如本文中所使用，术语“特征部分”在最广泛意义上用于指物质中其存在(或不存在)与所述物质的具体特征、属性或活性的存在(或不存在)相关的一部分。在一些实施例中，物质的特征部分是在所述物质中和在共有所述具体特点、属性或活性的相关物质中而不在不共有所述具体特点、属性或活性的物质中可见的部分。在某些实施例中，特征部分与完整物质共有至少一种功能性特征。举例来说，在一些实施例中，蛋白质或多肽的“特征部分”是含有共同成为蛋白质或多肽的特征的氨基酸的连续延伸部分或氨基酸的连续延伸部分的集合的部分。在一些实施例中，每一个这类连续延伸片段通常含有至少2、5、10、15、20、50或更多个氨基酸。通常，物质(例如蛋白质、抗体等)的特征部分是除上文指定的序列和/或结构一致性以外，与相关完整物质共有至少一种官能性特征的部分。在一些实施例中，特征部分可具有生物活性。特征序列：“特征序列”是在多肽或核酸的家族的所有成员中发现的序列，并且因此可由所属领域的技术人员用于定义家族成员。特征序列元件：如本文中所使用，短语“特征性序列元件”是指聚合物中(例如多肽或核酸中)可见的表示聚合物的特征部分的序列元件。在一些实施例中，特征性序列元件的存在与聚合物的具体活性或特性的存在或水平相关联。在一些实施例中，特征性序列元件的存在(或不存在)将具体聚合物定义为这类聚合物的具体家族或群组的成员(或非成员)。特征性序列元件通常包含至少两个单体(例如氨基酸或核苷酸)。在一些实施例中，特征性序列元件包括至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50个或更多个单体(例如连续连接的单体)。在一些实施例中，特征性序列元件包括由一或多个间隔区隔开的相邻单体的至少第一和第二延伸，其长度在共有所述序列元件的聚合物中可能改变或可能不改变。嵌合抗原受体/过继细胞疗法：本发明的抗体药剂，包括单链可变片段(scFv)，可以用于制备嵌合抗原受体，其制备方法和用途通常是所属领域中已知的。嵌合抗原受体(CAR)通常是含有连接到T细胞信号传导结构域的scFv的抗原结合域或其它抗体药剂的人工构筑型杂交蛋白质或多肽。CAR的特征包括其使用单克隆抗体的抗原结合特性，以非MHC受限方式针对所选择的目标再引导T细胞特异性和反应性的能力。非MHC受限抗原识别为表达CAR的T细胞提供与抗原处理无关的识别抗原的能力，由此绕过肿瘤逃逸的主要机制。嵌合抗原受体可以用于治疗性治疗，包括例如用于过继细胞疗法。过继细胞疗法是一种治疗性方法，其通常包括免疫细胞(通常T细胞)的分离和离体扩增和/或操作，和随后将这些细胞投与患者，例如用于治疗癌症。所投与的细胞可以是自体或同种异体的。可操作细胞以任一种已知方式表达嵌合抗原受体，包括例如通过使用RNA和DNA转染，这两种技术都是所属领域中已知的。组合疗法：如本文中所使用，术语“组合疗法”是指其中两种或更多种不同的药剂或治疗剂以重叠或依序方案投与，使得个体同时或依序暴露于两种药剂的情形。“与……组合”并不打算暗示所述药剂必须同时投与或调配用于一起递送，但这些递送方法也在本发明的范围内。本发明的组合物可与一或多种其它所需治疗剂或医学程序同时、在一或多种其它所需治疗剂或医学程序之前或在一或多种其它所需治疗剂或医学程序之后投与。应了解，组合中所用的治疗活性剂可同时以单一组合物投与或分别以不同组合物投与。通常，每种药剂将按照对于所述药剂所确定的剂量和/或时间表来投与。可比较：如本文中所使用，术语“可比较”是指彼此可能并非一致但充分类似以允许在其间比较，使得可基于所观察到的差异或类似性而合理地得到结论的两种或更多种药剂、实体、情形、条件集合等。在一些实施例中，通过多个大体上一致特征和一种或少量变化特征来表征可比较的条件、情形、个体或群组的集合。所属领域的技术人员将理解，在情形中，在待视为可比较的两种或更多种这类药剂、实体、情形、条件集合的任何给定情况中需要何种程度的一致性。举例来说，所属领域的技术人员将理解，当通过足够数目和类型的大体上一致特征表征以确保合理的结论，其中在情形、个体或群体的不同集合下或使用情形、个体或群体的不同集合获得的结果或观察到的现象中的差异是由这些变化特征中的变化引起或指示这些变化特征中的变化时，所述情形、个体或群体的集合彼此可比较。对应于：如本文中所使用，术语“对应于”通常用于表示相关试剂中的结构元件或部分，其与适合的参考试剂中存在的一个结构元件或部分共有一个位置(例如在三维空间中或相对于另一个元件或部分)。举例来说，在一些实施例中，所述术语用于指聚合物中的残基(如多肽中的氨基酸残基或核酸中的核苷酸残基)的位置/一致性。所属领域的技术人员将了解，为了简单起见，这类聚合物中的残基通常基于相关参考聚合物使用典型编号系统表示，使得例如第一聚合物中“对应于”参考聚合物中位置190处的残基的残基无需实际上是第一聚合物中的第190个残基，而是对应于在参考聚合物中第190号位置处发现的残基；所属领域的技术人员易于了解如何鉴别“相应”氨基酸，包括通过使用专门针对聚合物序列比较而设计的一或多种市售算法。衍生物：如本文中所使用，术语“衍生物”指参考物质的结构类似物。也就是说，“衍生物”是与参考物质展示显著结构类似性(例如共有核心或共同结构)，但也在某些个别方面不同的物质。在一些实施例中，衍生物是可通过化学操作由参考物质产生的物质。在一些实施例中，衍生物是可通过进行与用于产生参考物质的过程大体上类似(例如共有多个步骤)的合成过程来产生的物质。检测实体/检测剂：如本文所使用，术语“检测实体”或“检测剂”是指任何可检测的成份、分子、官能团、化合物、片段或部分。在一些实施例中，单独提供或使用检测实体。在一些实施例中，检测实体与另一试剂结合(例如接合)提供和/或使用。检测实体的实例包括(但不限于)：各种配位体、放射性核素(例如3H、14C、18F、19F、32P、35S、135I、125I、123I、64Cu、187Re、111In、90Y、99mTc、177Lu、89Zr等)、荧光染料(关于特定例示性荧光染料，参见下文)、化学发光剂(如吖啶酯、稳定化二氧杂环丁烷等)、生物发光剂、光谱可分辨的无机荧光半导体纳米晶体(即，量子点)、金属纳米粒子(例如金、银、铜、铂等)、纳米簇、顺磁金属离子、酶(关于酶的特定实例，参见下文)、比色标记(如染料、胶态金等)、生物素、地高辛(digoxigenin)、半抗原和抗血清或单克隆抗体可适用的蛋白质。测定：本文中所描述的许多方法包括“测定”步骤。所属领域的技术人员阅读本发明说明书时将了解，所述“测定”可以利用所属领域的技术人员可用的多种技术中的任一种或通过使用所属领域的技术人员可用的多种技术中的任一种来实现，包括例如本文中明确提及的特定技术。在一些实施例中，测定涉及操作物理样品。在一些实施例中，测定涉及数据或信息的考量和/或操作，例如利用适于进行相关分析的计算机或其它处理单元。在一些实施例中，测定涉及从来源接收相关信息和/或材料。在一些实施例中，测定涉及比较样品或实体与可比较的参考物的一或多个特征。剂型：如本文中所使用，术语“剂型”是指用于投与个体的活性剂(例如治疗剂或诊断剂)的物理离散单元。每个单元含有预定量的活性剂。在一些实施例中，这类量是适合于根据已确定在投与相关群体时与所需或有利结果相关的给药方案(即，用治疗性给药方案)投药的单位剂量的量(或其完全部分)。所属领域的技术人员将理解，投与具体个体的治疗性组合物或试剂的总量是由一或多位主治医生测定并且可涉及多种剂型的投药。给药方案：如本文中所使用，术语“给药方案”是指个别地投与个体的通常由时间段间隔的一组单位剂量(通常超过一个)。在一些实施例中，既定治疗剂具有推荐的给药方案，其可能涉及一或多个剂量。在一些实施例中，给药方案包含多个剂量，其各自彼此间隔相同长度的时间段；在一些实施例中，给药方案包含多个剂量以及间隔开个别剂量的至少两个不同时间段。在一些实施例中，给药方案内的所有剂量具有相同单位剂量的量。在一些实施例中，给药方案内的不同剂量具有不同量。在一些实施例中，给药方案包含呈第一剂量的量的第一剂量，接着是呈不同于第一剂量的量的第二剂量的量的一或多种其它剂量。在一些实施例中，给药方案包含呈第一剂量的量的第一剂量，接着是呈与第一剂量的量相同的第二剂量的量的一或多种其它剂量。在一些实施例中，当跨越相关群体投与时，给药方案与所需或有利结果相关(即，是治疗性给药方案)。经工程改造：通常，术语“经工程改造”是指通过人力操作的方面。举例来说，当经工程改造的聚核苷酸中两个或更多个在自然界中并不以某种顺序连接在一起的序列通过人力操作直接彼此连接时，所述聚核苷酸被视为“经工程改造”。举例来说，在本发明的一些实施例中，经工程改造的聚核苷酸包含在自然界中发现与第一编码序列操作性相关联，但不与第二编码序列操作性相关联的调节序列，其通过人力连接使得其与第二编码序列可操作地相关联。类似地，如果细胞或生物体经操作使得其基因信息改变(例如引入先前不存在的新基因材料，例如通过转型、匹配、体细胞杂交、转染、转导或其它机制，或改变或移除先前存在的基因材料，例如通过取代或缺失突变，或通过匹配方案)，那么其被视为“经工程改造”。按惯例并且所属领域的技术人员将理解，即使实际操作是对现有实体进行，但经工程改造的聚核苷酸或细胞的后代通常仍称为“经工程改造”。抗原决定基：如本文中所使用，术语“抗原决定基”具有其在所属领域中所理解的含义。所属领域的技术人员应了解，抗原决定基也称为抗原决定子，其是抗原中由免疫系统，确切地说由抗体、B细胞或T细胞识别的分子区域。应进一步了解，抗原决定基可以由糖、脂质或氨基酸组成。蛋白质抗原的抗原决定基基于其结构和与互补位(抗体中识别抗原决定基的部分)的相互作用被分成两个类别：构形抗原决定基和线性抗原决定基。构形抗原决定基由抗原的氨基酸序列的不连续区段组成，且这些抗原决定基基于抗原的3D表面特征和形状或三级结构与互补位相互作用。线性抗原决定基基于其一级结构与互补位相互作用，且线性抗原决定基由来自抗原的氨基酸的连续序列形成。表达：如本文中所使用，核酸序列的“表达”是指以下事件中的一或多个：(1)从DNA序列产生RNA模板(例如通过转录)；(2)处理RNA转录物(例如通过剪接、编辑、5'帽形成和/或3'端形成)；(3)将RNA翻译成多肽或蛋白质；和/或(4)多肽或蛋白质的翻译后修饰。功能性：如本文中所使用，“功能性”生物分子是呈展现其特征性特性和/或活性的形式的生物分子。生物分子可具有两种功能(即，双功能)或多种功能(即，多功能)。片段：如本文中所描述的材料或实体的“片段”具有一种结构，其包括整体的离散部分，但不具有在整体中发现一或多个部分。在一些实施例中，片段由这类离散部分组成。在一些实施例中，片段由在整体中发现的特征结构元件或部分组成或包含在整体中发现的特征结构元件或部分。在一些实施例中，聚合物片段包含至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500个或更多个如在完整聚合物中发现的单体单元(例如残基)或由其组成。在一些实施例中，聚合物片段包含至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、25％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的在完整聚合物中发现的单体单元(例如残基)或由其组成。在一些实施例中，完整材料或实体可称为整体的“亲本”。基因：如本文中所使用，术语“基因”具有其在所属领域中所理解的含义。所属领域的技术人员应了解，术语“基因”可以包括基因调节序列(例如启动子、强化子等)和/或内含子序列。应进一步了解，基因的定义包括提及不编码蛋白质但实际上编码功能性RNA分子(如tRNA、RNAi诱导剂等)的核酸。出于明确性的目的，我们应注意到，如本申请案中所使用，术语“基因”通常是指核酸中编码蛋白质的部分；所述术语可任选地涵盖调节序列，如所属领域的技术人员从上下文将清楚。这一定义并不打算排除将术语“基因”应用于非蛋白质编码表达单元，但更确切地说在大多数情况下打算说明如在本文档中所使用的所述术语是指蛋白质编码核酸。基因产物或表达产物：如本文中所使用，术语“基因产物”或“表达产物”通常是指从基因转录的RNA(加工前和/或加工后)或由从基因转录的RNA编码的多肽(修饰前和/或修饰后)。高亲和力结合：如本文所使用，术语“高亲和力结合”是指具体配位体以高紧密度结合于其搭配物。亲和力可通过任何可用的方法(包括所属领域中已知的方法)测量。在一些实施例中，如果Kd在结合分析中是约500pM或更低(例如低于约400pM、约300pM、约200pM、约100pM、约90pM、约80pM、约70pM、约60pM、约50pM、约40pM、约30pM、约20pM、约10pM、约5pM、约4pM、约3pM、约2pM等)，那么结合被视为高亲和力。在一些实施例中，如果亲和力对所关注的多肽比对所选择的参考多肽强(例如Kd较低)，那么结合被视为高亲和力。在一些实施例中，如果对相关多肽的Kd与对所选择的参考多肽的Kd的比率是1:1或更低(例如0.9:1、0.8:1、0.7:1、0.6:1、0.5:1、0.4:1、0.3:1、0.2:1、0.1:1、0.05:1、0.01:1或更低)，那么结合被视为高亲和力。在一些实施例中，如果对相关多肽的Kd是对所选择的参考多肽的Kd的约100％或更低(例如约99％、约98％、约97％、约96％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％或更低)，那么结合被视为高亲和力。同源性：如本文中所使用，术语“同源性”是指聚合分子之间，例如核酸分子(例如DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的总体相关性。在一些实施例中，如果聚合分子的序列至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％一致，那么认为所述聚合分子彼此“同源”。在一些实施例中，如果聚合分子的序列是至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％类似(例如在相应位置处含有具有相关化学特性的残基)，那么认为所述聚合分子彼此“同源”。举例来说，如所属领域的技术人员众所周知，某些氨基酸通常分类为彼此类似，如“疏水性”或“亲水性”氨基酸，和/或具有“极性”或“非极性”侧链。一种氨基酸取代相同类型的另一种氨基酸通常可以认为是“同源”取代。典型氨基酸分类概述如下：丙氨酸AlaA非极性中性1.8精氨酸ArgR极性阳性-4.5天冬酰胺AsnN极性中性-3.5天冬氨酸AspD极性阴性-3.5半胱氨酸CysC非极性中性2.5谷氨酸GluE极性阴性-3.5谷氨酰胺GlnQ极性中性-3.5甘氨酸GlyG非极性中性-0.4组氨酸HisH极性阳性-3.2异白氨酸IleI非极性中性4.5白氨酸LeuL非极性中性3.8赖氨酸LysK极性阳性-3.9甲硫氨酸MetM非极性中性1.9苯丙氨酸PheF非极性中性2.8脯氨酸ProP非极性中性-1.6丝氨酸SerS极性中性-0.8苏氨酸ThrT极性中性-0.7色氨酸TrpW非极性中性-0.9酪氨酸TyrY极性中性-1.3缬氨酸ValV非极性中性4.2多义氨基酸3个字母1个字母天冬酰胺或天冬氨酸AsxB谷氨酰胺或谷氨酸GlxZ白氨酸或异白氨酸XleJ未规定的或未知的氨基酸XaaX如所属领域的技术人员将了解，存在多种可用于序列比较以确定其同源程度的算法，包括在考虑不同序列中那些残基彼此“对应”时，通过允许一个序列中相对于另一个序列的指定长度间隙。两个核酸序列之间的同源性百分比的计算可例如通过出于最佳比较目的而比对两个序列来进行(例如可将间隙引入第一和第二核酸序列中的一个或两个中以便最佳比对且出于比较目的可以忽略非对应序列)。在某些实施例中，出于比较目的所比对的序列长度是参考序列长度的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或基本上100％。接着比较相应核苷酸位置处的核苷酸。当第一序列中的位置由与第二序列中相应位置相同的核苷酸占据时，那么分子在所述位置处一致；当第一序列中的位置由与第二序列中相应位置类似的核苷酸占据时，那么分子在所述位置处类似。两个序列之间的同源性百分比与所述序列共有的一致和类似位置的数目有关，并且考虑最佳比对两个序列需要引入的间隙的数目和每个间隙的长度。适用于确定两个核苷酸序列之间的同源性百分比的代表性算法和计算机程序包括例如使用PAM120加权残基表、空位长度罚分是12和空隙处罚是4的迈尔和米勒(MeyersandMiller)算法(CABIOS,1989,4:11-17)，其已并入ALIGN程序(2.0版)中。或者，可以例如使用GCG软件包中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP矩阵确定两个核苷酸序列之间的同源性百分比。人类：在一些实施例中，人类是胚胎、胎儿、婴儿、儿童、少年、成年人或老年人。亲水性：如本文中所使用，术语“亲水性”和/或“极性”是指与水混合或易于溶解于水中的趋势。疏水性：如本文中所使用，术语“疏水性”和/或“非极性”是指排斥水、不与水组合或不能易于溶解于水中的趋势。一致性：如本文中所使用，术语“一致性”是指聚合分子之间，例如核酸分子(例如DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的总体相关性。在一些实施例中，如果聚合分子的序列至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％一致，那么认为所述聚合分子彼此“基本上一致”。两个核酸或多肽序列之间的一致性百分比的计算可例如通过出于最佳比较目的而比对两个序列来进行(例如可将间隙引入第一和第二核酸序列中的一个或两个中以便最佳比对且出于比较目的可以忽略非一致序列)。在某些实施例中，出于比较目的所比对的序列长度是参考序列长度的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或基本上100％。接着比较相应位置处的核苷酸。当第一序列中的一个位置由与第二序列中相应位置相同的残基(例如核苷酸或氨基酸)占据时，那么所述分子在所述位置处一致。两个序列之间的一致性百分比与所述序列共有的一致位置的数目有关，考虑最佳比对两个序列需要引入的间隙的数目和每个间隙的长度。序列的比较和两个序列之间一致性百分比的确定可以使用数学算法实现。举例来说，两个核苷酸序列之间的一致性百分比可使用迈尔迈尔和米勒算法(CABIOS,1989,4:11-17)确定，其已并入ALIGN程序(2.0版)中。在一些例示性实施例中，由ALIGN程序进行的核酸序列比较使用PAM120加权残基表、空位长度罚分是12和空隙处罚是4。或者，可以使用GCG软件包中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP矩阵确定两个核苷酸序列之间的一致性百分比。经分离：如本文中所使用，术语“经分离”是指如下物质和/或实体：(1)已与最初产生时与其相关的至少一些组分分离(无论在自然界中和/或在实验环境中)；和/或(2)通过人力设计、产生、制备和/或制造。经分离的物质和/或实体可与约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或大于约99％的与其最初相关的其它组分分离。在一些实施例中，经分离的药剂是约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或大于约99％纯。如本文中所使用，物质在其基本上不含其它组分时是“纯”的。在一些实施例中，如所属领域的技术人员将了解，在与某些其它组分(例如一或多种载剂或赋形剂(例如缓冲剂、溶剂、水等))组合之后，物质仍可被视为“经分离”或甚至“纯”；在这类实施例中，在不包括这类载剂或赋形剂的情况下计算物质的分离或纯度百分比。在一些实施例中，分离涉及或需要破坏共价键(例如从更长的多肽分离多肽结构域和/或从更长的寡核苷酸或核酸分离核苷酸序列元件)。标记物：如本文中所使用，标记物是指其存在或含量是具体状态或事件的特征的实体或部分。在一些实施例中，具体标记物的存在或含量可以是疾病、病症或病状的存在或阶段的特征。举例来说，在一些实施例中，所述术语是指作为具体肿瘤、肿瘤子类别、肿瘤阶段等的特征的基因表达产物。或者或另外，在一些实施例中，具体标记物的存在或含量与具体信号传导路径的活性(或活性程度)相关，例如可以是具体肿瘤类别的特征。标记物的存在或不存在的统计显著性可根据具体标记物而变化。在一些实施例中，标记物的检测具有高特异性，因为其反映肿瘤具有具体子类别的高概率。这类特异性可以敏感性为代价(即，即使肿瘤是预期表达标记物的肿瘤，但仍可能出现阴性结果)。相反，具有高度敏感性的标记物的特异性可能低于具有较低敏感性的标记物。根据本发明，适用的标记物无需以100％精确性区分具体子类别的肿瘤。突变体：如本文中所使用，术语“突变体”是指这样的实体：其展示出与参考实体的显著结构一致性，但与参考实体结构上的不同之处在于与参考实体相比一或多种化学部分的存在或含量。在多个实施例中，突变体在功能上也与其参考实体不同。一般来说，一种具体实体是否被恰当地视为参考实体的“突变体”是基于其与参考实体的结构一致性的程度。如所属领域的技术人员将了解，任何生物或化学参考实体都具有某些特征性结构元件。通过定义，突变体是共有一或多种所述特征性结构元件的不同化学实体。举几个例子，小分子可以具有特征性核心结构元件(例如巨环核心)和/或一或多个特征性侧接部分，使得所述小分子的突变体是共有所述核心结构元件和所述特征性侧接部分，但在其它侧接部分方面和/或在所述核心内存在的键的类型(单键相对于双键，E相对于Z等)方面有所不同的突变体，多肽可以具有包含多个氨基酸的特征性序列元件，所述多个氨基酸在线性或三维空间中相对于彼此具有指定的位置和/或有助于具体生物功能，核酸可以具有包含多个核苷酸残基的特征性序列元件，所述多个核苷酸残基在线性或三维空间中相对于彼此具有指定的位置。举例来说，突变体多肽可因氨基酸序列中的一或多个差异和/或共价连接于多肽骨架的化学部分(例如碳水化合物、脂质等)中的一或多个差异而不同于参考多肽。在一些实施例中，突变体多肽与参考多肽显示出至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或99％的总体序列一致性。或者或另外，在一些实施例中，突变体多肽并不与参考多肽共有至少一种特征性序列元件。在一些实施例中，参考多肽具有一或多种生物活性。在一些实施例中，突变体多肽共有参考多肽的生物活性中的一或多种。在一些实施例中，突变体多肽不具有参考多肽的生物活性中的一或多种。在一些实施例中，突变体多肽与参考多肽相比展示出一或多种生物活性程度降低。核酸：如本文中所使用，术语“核酸”在其最广泛意义上是指并入或可以并入寡核苷酸链中的任何化合物和/或物质。在一些实施例中，核酸是通过磷酸二酯键并入或可以通过磷酸二酯键并入寡核苷酸链中的化合物和/或物质。如将从上下文可知，在一些实施例中，“核酸”是指个别核酸残基(例如核苷酸和/或核苷)；在一些实施例中，“核酸”是指包含个别核酸残基的寡核苷酸链。在一些实施例中，“核酸”是或包含RNA；在一些实施例中，“核酸”是或包含DNA。在一些实施例中，核酸是一或多个天然核酸残基、包含一或多个天然核酸残基或由一或多个天然核酸残基组成。在一些实施例中，核酸是一或多个核酸类似物、包含一或多个核酸类似物或由一或多个核酸类似物组成。在一些实施例中，核酸类似物与核酸的不同之处在于其不利用磷酸二酯主链。举例来说，在一些实施例中，核酸是一或多个“肽核酸”、包含一或多个“肽核酸”或由一或多个“肽核酸”组成，其在所属领域中已知并且在主链中具有代替磷酸二酯键的肽键，其视为属于本发明的范围内。或者或另外，在一些实施例中，核酸具有一或多个硫代磷酸酯和/或5'-N-亚磷酰胺键而非磷酸二酯键。在一些实施例中，核酸是一或多个天然核苷(例如腺苷、胸苷、鸟苷、胞嘧啶核苷、尿苷、去氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)、包含一或多个天然核苷或由一或多个天然核苷组成。在一些实施例中，核酸是一或多个核苷类似物(例如2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞嘧啶核苷、C-5丙炔基-胞嘧啶核苷、C-5丙炔基-尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞嘧啶核苷、C5-甲基胞嘧啶核苷、2-氨基胞嘧啶核苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧腺苷、8-氧鸟苷、O(6)-甲基鸟嘌呤、2-硫代胞嘧啶核苷、甲基化碱、插层碱和其组合)、包含一或多个核苷类似物或由一或多个核苷类似物组成。在一些实施例中，核酸与天然核酸相比包含一种或多种经修饰的糖(例如2'-氟核糖、核糖、2'-脱氧核苷、阿拉伯糖(arabinose)和己醣)。在一些实施例中，核酸具有编码功能性基因产物(如RNA或蛋白质)的核苷酸序列。在一些实施例中，核酸包括一或多个内含子。在一些实施例中，通过从天然来源分离、通过基于互补模板的聚合进行酶促合成(在体内或体外)、在重组细胞或系统中繁殖和化学合成中的一或多种来制备核酸。在一些实施例中，核酸的长度是至少3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、20、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000个或更多个残基。患者：如本文中所使用，术语“患者”或“个体”是指任何接受或可接受所提供的组合物投药的生物体，例如用于实验性、诊断性、预防性、化妆性和/或治疗性目的。典型患者包括动物(例如哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人类灵长类动物和/或人类)。所属领域的技术人员将理解，在一些实施例中，动物可以是家畜(例如农畜、伴侣动物等)。在一些实施例中，患者是人类。在一些实施例中，患者罹患或易患一或多种病症或病状。在一些实施例中，患者显示病症或病状的一或多种症状。在一些实施例中，已诊断患者患有一或多种病症或病状。在一些实施例中，病症或病状是或包括癌症，或存在一或多种肿瘤。在一些实施例中，这类癌症或肿瘤是或包含前列腺癌症，或前列腺中的肿瘤。在一些实施例中，病症或病状是转移性癌症。肽：术语“肽”是指通过肽键或经修饰的肽键彼此接合的两个或更多个氨基酸。在具体实施例中，“肽”指长度小于约100个氨基酸、小于约50个氨基酸、小于20个氨基酸或小于10个氨基酸的多肽。医药组合物：如本文中所使用，术语“医药组合物”是指与一或多种医药学上可接受的载剂一起调配的活性剂。在一些实施例中，活性剂以适合于投与的单位剂量的量存在于治疗方案中，其在投与相关群体时展示出统计学上显著的实现预定治疗作用的概率。在一些实施例中，医药组合物可专门调配用于以固体或液体形式投与，其包括适合于以下的医药组合物：口服投与，例如顿服药(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂，例如靶向颊内、舌下和全身吸收的片剂、用于向舌施加的大丸剂、散剂、颗粒、糊剂；肠胃外投与，例如作为例如无菌溶液或悬浮液或持续释放调配物通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射投与；局部施用，例如施用于皮肤、肺或口腔的乳膏、软膏或控制释放贴片或喷雾；经阴道内或直肠内，例如作为子宫托、乳膏或发泡体；经舌下；经眼；经皮；或经鼻、经肺和到其它粘膜表面。医药学上可接受：如本文中所使用，术语“医药学上可接受”是指在合理的医学判断范围内满足以下条件的药剂：适用于与人类和/或动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。医药学上可接受的载剂：如本文中所使用，术语“医药学上可接受的载剂”意指医药学上可接受的物质、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂囊封物质，涉及将标的化合物从一个器官或身体的一部分运载或输送到另一器官或身体的一部分。每种载剂在与调配物的其它成分相容且对患者无害的意义上必须为“可接受的”。可充当医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer'ssolution)；乙醇；pH值缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；和在医药调配物中使用的其它无毒相容物质。多肽：如本文中所使用，术语“多肽”通常具有其在所属领域中公认的通过肽键彼此连接的至少三个氨基酸的聚合物的含义。在一些实施例中，所述术语用于指多肽的特异性功能性类别。对于每种这类类别，本发明的说明书提供所述类别内已知的例示性多肽的氨基酸序列的若干实例；在一些实施例中，这类已知多肽是所述类别的参考多肽。在这类实施例中，术语“多肽”是指展示与相关参考多肽的显著序列同源性或一致性的类别中的任何成员。在多个实施例中，这类成员还与参考多肽共有显著活性。或者或另外，在多个实施例中这类成员还与参考多肽(和/或与所述类别中的其它多肽；在一些实施例中，与所述类别中的所有多肽)共有具体特征性序列元件。举例来说，在一些实施例中，成员多肽与参考多肽展示至少约30-40％，并且通常大于约50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的总体序列同源性或一致性程度，和/或包括至少一个展示极高序列一致性(通常大于90％或甚至95％、96％、97％、98％或99％)的区域(即，保存性区域，其在一些实施例中可以是或包含特征性序列元件)。这类保守性区域通常涵盖至少3-4个并且通常多达20个或更多个氨基酸；在一些实施例中，保守性区域涵盖至少一个具有至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或更多个连续氨基酸的延伸。在一些实施例中，适用的多肽可包含亲本多肽的片段或由亲本多肽的片段组成。在一些实施例中，适用的多肽可包含多个片段或由多个片段组成，与在相关多肽中发现的相比，所述片段中的每一个是在相同亲本多肽中在相对于彼此不同的空间配置中发现(例如在亲本中直接连接的片段可在相关多肽中空间分离或反之亦然，和/或片段可在相关多肽中以与亲本中不同的次序存在)，使得相关多肽是其亲本多肽的衍生物。在一些实施例中，多肽可包含天然氨基酸、非天然氨基酸或其两者。在一些实施例中，多肽可仅包含天然氨基酸或仅包含非天然氨基酸。在一些实施例中，多肽可包含D-氨基酸、L-氨基酸或其两者。在一些实施例中，多肽可仅包含D-氨基酸。在一些实施例中，多肽可仅包含L-氨基酸。在一些实施例中，多肽可包括一或多个侧接基团，例如修饰或连接到一或多个氨基酸侧链，和/或在多肽的N端、多肽的C端或其两者。在一些实施例中，多肽可以是环状。在一些实施例中，多肽不是环状。在一些实施例中，多肽是线形。蛋白质：如本文中所使用，术语“蛋白质”是指多肽(即，通过肽键彼此连接的至少两个氨基酸的链带)。蛋白质可包括除氨基酸以外的部分(例如可以是糖蛋白、蛋白多糖等)和/或可以其它方式加工或修饰。所属领域的技术人员将了解，“蛋白质”可以是如由细胞产生的完整多肽链(具有或不具有信号序列)，或可以是其特征部分。所属领域的技术人员将了解，蛋白质有时可包括例如由一或多个二硫键连接或通过其它方式缔合的超过一个多肽链。多肽可含有L-氨基酸、D-氨基酸或其两者，且可含有所属领域中已知的多种氨基酸修饰或类似物中的任一种。适用的修饰包括例如末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。在一些实施例中，蛋白质可包含天然氨基酸、非天然氨基酸、合成氨基酸和其组合。术语“肽”一般用于指长度小于约100个氨基酸、小于约50个氨基酸、小于20个氨基酸或小于10个氨基酸的多肽。在一些实施例中，蛋白质是抗体、抗体片段、其生物活性部分和/或其特征性部分。纯：如本文中所使用，如果试剂或实体基本上不含其它组分，那么它是“纯”的。举例来说，含有超过约90％具体试剂或实体的制剂通常被认为是纯的制剂。在一些实施例中，试剂或实体是至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％纯的。参考物：术语“参考物”在本文中通常用于描述标准或对照试剂、个体、群体、样品、序列或值，针对其来比较相关试剂、个体、群体、样品、序列或值。在一些实施例中，与相关试剂、个体、群体、样品、序列或值的测试或测定大体上同时测试和/或测定参考试剂、个体、群体、样品、序列或值。在一些实施例中，参考试剂、个体、群体、样品、序列或值是任选地在有形媒体中实施的历史参考。通常，如所属领域的技术人员将理解，在与用于测定或表征相关试剂、个体、群体、样品、序列或值类似的条件下测定或表征参考试剂、个体、群体、样品、序列或值。反应：如本文中所使用，对治疗的反应可指由治疗引起或与治疗相关的个体病状中任何有利变化。这类变化可包括病状的稳定(例如预防将在不存在治疗的情况下发生的恶化)、病状的症状的改善和/或病状的治愈前景的改良等。其可指个体反应或对肿瘤的反应。肿瘤或个体反应可根据广泛多种准则测量，包括临床准则和目标准则。用于评估反应的技术包括(但不限于)临床检验、正电子发射断层摄影法、胸腔X射线CT扫描、MRI、超音波、内窥镜检查、腹腔镜检查、从个体获得的样品中肿瘤标记物的存在或含量、细胞学和/或组织结构。许多这些技术尝试测定肿瘤的尺寸或以其他方式测定总体肿瘤负荷。用于评估对治疗的反应的方法和指南论述于特雷斯(Therasse)等人,“评估实体肿瘤中对治疗的反应的新指南(Newguidelinestoevaluatetheresponsetotreatmentinsolidtumors)”,欧洲癌症研究和治疗组织(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer),美国国家癌症研究所(NationalCancerInstituteoftheUnitedStates),加拿大国家癌症研究所(NationalCancerInstituteofCanada),美国国立癌症研究所杂志(J.Natl.CancerInst.),2000,92(3):205-216中。可以任何适合的方式选择确切反应准则，限制条件是当比较肿瘤和/或患者的群组时，待比较的群组是基于用于测定反应率的相同或类似准则来评估。所属领域的技术人员将能够选择适合的准则。特异性结合：如本文中所使用，术语“特异性结合”或“对……具有特异性”或“针对……的特异性”是指目标实体(例如目标蛋白质或多肽)与结合剂(例如抗体，如所提供的抗体)之间的相互相用(通常非共价)。如所属领域的技术人员将理解，如果一种相互相用在存在替代性相互作用的情况下是有利的，那么其被视为“特异性”。在多个实施例中，相互相用通常取决于存在目标分子的具体结构特征(如由结合分子识别的抗原决定子或抗原决定基)。举例来说，如果抗体对抗原决定基A具有特异性，那么在含有自由的经标记的A和其上的抗体的反应中存在含有抗原决定基A的多肽或存在自由的未经标记的A将降低结合于抗体的标记的A的量。应理解，特异性无需是绝对的。举例来说，在所属领域中众所周知，除目标分子中存在的抗原决定基以外，许多抗体与其它抗原决定基交叉反应。视抗体的应用而定，这类交叉反应性可以是可接受的。在具体实施例中，对受体酪氨酸激酶具有特异性的抗体与结合于蛋白酶抑制剂(例如ACT)的受体酪氨酸激酶具有小于10％交叉反应性。所属领域的技术人员将能够选择具有足够量的特异性以适当地进行任何既定应用(例如用于检测目标分子，用于治疗性目的等)的抗体。可在其它因素的情形下评估特异性，如结合分子对目标分子的亲和力对比结合分子对其它目标(例如竞争者)的亲和力。如果结合分子对目标分子呈现需要检测的高亲和力并且对非目标分子呈现低亲和力，那么抗体将可能是用于免疫诊断目的的可接受试剂。在一或多种情形中确认结合分子的特异性后，其可用于其它(优选类似)情形而无需再评估其特异性。特异性：如所属领域中已知，“特异性”是具体配位体区分其结合搭配物与其它潜在结合搭配物的能力的量度。个体：“个体”意指哺乳动物(例如人类，在一些实施例中，包括胎儿期的人类形式)。在一些实施例中，个体患有相关疾病、病症或病状。在一些实施例中，个体易患疾病、病症或病状。在一些实施例中，个体显示疾病、病症或病状的一或多种症状或特征。在一些实施例中，个体不显示疾病、病症或病状的任何症状或特征。在一些实施例中，个体是具有对疾病、病症或病状的敏感性或风险的一或多种特性特征的个体。个体可以是患者，其是指呈现给医疗服务提供者以便诊断或治疗疾病的人类。在一些实施例中，个体是接受投与疗法的个体。大体上：如本文中所使用，术语“大体上”是指呈现全部或几乎全部范围或程度的相关特征或特性的定性条件。生物学领域的技术人员应理解生物学和化学现象很少(如果发生过)达到完全和/或进行到完全或者实现或避免绝对结果。因此，术语“大体上”在本文中用于捕获许多生物学和化学现象中所固有的潜在完全性缺乏。基本序列同源性：短语“基本同源性”在本文中用于指氨基酸或核酸序列之间的比较。如所属领域的技术人员将了解，如果两个序列在相应位置中含有同源残基，那么通常认为它们是“基本上同源”的。同源残基可以是相同残基。或者，同源残基可以是将适当地具有类似结构和/或功能特征的不相同残基。举例来说，如所属领域的技术人员众所周知的，某些氨基酸通常被分类为“疏水性”或“亲水性”氨基酸，和/或具有“极性”或“非极性”侧链。一种氨基酸取代相同类型的另一种氨基酸通常可以认为是“同源”取代。典型氨基酸分类概述如下：丙氨酸AlaA非极性中性1.8精氨酸ArgR极性阳性-4.5天冬酰胺AsnN极性中性-3.5天冬氨酸AspD极性阴性-3.5半胱氨酸CysC非极性中性2.5谷氨酸GluE极性阴性-3.5谷氨酰胺GlnQ极性中性-3.5甘氨酸GlyG非极性中性-0.4组氨酸HisH极性阳性-3.2异白氨酸IleI非极性中性4.5白氨酸LeuL非极性中性3.8赖氨酸LysK极性阳性-3.9甲硫氨酸MetM非极性中性1.9苯丙氨酸PheF非极性中性2.8脯氨酸ProP非极性中性-1.6丝氨酸SerS极性中性-0.8苏氨酸ThrT极性中性-0.7色氨酸TrpW非极性中性-0.9酪氨酸TyrY极性中性-1.3缬氨酸ValV非极性中性4.2多义氨基酸3个字母1个字母天冬酰胺或天冬氨酸AsxB谷氨酰胺或谷氨酸GlxZ白氨酸或异白氨酸XleJ未规定的或未知的氨基酸XaaX如所属领域中众所周知，可以使用任何各种算法比较氨基酸或核酸序列，包括在商业计算机程序(如用于核苷酸序列的BLASTN和用于氨基酸序列的BLASTP、空隙BLAST以及PSI-BLAST)中可获得的那些算法。例示性这类程序描述于阿尔丘尔(Altschul)等人,基本局部比对检索工具(Basiclocalalignmentsearchtool),分子生物学杂志(J.Mol.Biol.),215(3):403-410,1990；阿尔丘尔等人,酶学方法(MethodsinEnzymology)；阿尔丘尔等人,“空隙BLAST和PSI-BLAST：新一代蛋白质资料库检索程序(GappedBLASTandPSI-BLAST:anewgenerationofproteindatabasesearchprograms)”,核酸研究(NucleicAcidsRes.)25:3389-3402,1997；巴谢瓦尼斯(Baxevanis)等人,生物信息学：基因和蛋白质分析的实践指导(Bioinformatics:APracticalGuidetotheAnalysisofGenesandProteins),威利出版社(Wiley),1998；以及密申纳(Misener)等人(编),生物信息学方法和方案(BioinformaticsMethodsandProtocols)(分子生物学方法(MethodsinMolecularBiology),第132卷),胡马纳出版社(HumanaPress),1999。除识别同源序列以外，上述程序通常还提供对同源性程度的指示。在一些实施例中，如果两个序列中在残基的相关延伸上至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或更多的对应残基是同源的，那么认为其是基本上同源的。在一些实施例中，相关延伸是整个序列。在一些实施例中，相关延伸是至少10、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50、至少55、至少60、至少65、至少70、至少75、至少80、至少85、至少90、至少95、至少100、至少125、至少150、至少175、至少200、至少225、至少250、至少275、至少300、至少325、至少350、至少375、至少400、至少425、至少450、至少475、至少500个或更多的残基。基本一致性：短语“基本一致性”在本文中用于指氨基酸或核酸序列之间的比较。如所属领域的技术人员将了解，如果两个序列在相应位置中含有一致残基，那么通常认为它们是“基本上一致”的。如所属领域中众所周知，可以使用任何各种算法比较氨基酸或核酸序列，包括在商业计算机程序(如用于核苷酸序列的BLASTN和用于氨基酸序列的BLASTP、空隙BLAST以及PSI-BLAST)中可获得的那些算法。例示性这类程序描述于阿尔丘尔等人,基础局部比对检索工具,分子生物学杂志,215(3):403-410,1990；阿尔丘尔等人,酶学方法；阿尔丘尔等人,核酸研究,25:3389-3402,1997；巴谢瓦尼斯等人,生物信息学：基因和蛋白质分析的实践指导,威利出版社,1998；以及密申纳等人(编),生物信息学方法和方案(分子生物学方法,第132卷),胡马纳出版社,1999。除识别一致序列以外，上述程序通常还提供对一致性程度的指示。在一些实施例中，如果两个序列中在残基的相关延伸上至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或更多的对应残基是一致的，那么认为它们是基本上一致的。在一些实施例中，相关延伸是整个序列。在一些实施例中，相关延伸是至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500个或更多的残基。基本结构相似性：如本文中所使用，术语“基本结构相似性”是指存在共有的结构特点，如具体氨基酸在具体位置的存在和/或一致性(参见“共有序列同源性”和“共有序列一致性”的定义)。在一些实施例中，术语“基本结构相似性”是指结构元件(例如：环、折叠、螺旋、H键供体、H键受体、糖基化模式、盐桥和二硫键)的存在和/或一致性。在一些其它实施例中，术语“基本结构相似性”是指原子或部分相对于彼此的三维配置和/或定向(例如：相关试剂与参考试剂之间或之间其中的距离和/或角度)。治疗剂：如本文中所使用，短语“治疗剂”通常是指在投与生物体时引发所需药理学作用的任何药剂。在一些实施例中，药剂在其在适当人群中展示出统计学上显著的作用时被视为治疗剂。在一些实施例中，适当群体可以是模型生物体群体。在一些实施例中，适当群体可由各种准则界定，如某一年龄组、性别、遗传背景、先前存在的临床病状等。在一些实施例中，治疗剂是可用于对疾病、病症和/或病状的一或多种症状或特征进行缓解、改善、减轻、抑制、预防、延缓发作、降低严重度和/或降低发病率的任何物质。在一些实施例中，“治疗剂”是在其可市售用于向人类投药之前已经或需要由政府机构批准的药剂。在一些实施例中，“治疗剂”是用于向人类投药的医学处方所需要的药剂。治疗方案：“治疗方案”，如这一术语在本文中使用，是指跨越相关群体的投药与所需或有利的治疗结果相关的给药方案。治疗有效量：如本文中所使用，术语“治疗有效量”意指在根据治疗性给药方案投与罹患或易患疾病、病症和/或病状的个体时足以治疗所述疾病、病症和/或病状的量。在一些实施例中，治疗有效量是降低疾病、病症和/或病状的一或多种症状的发生率和/或严重程度，和/或延迟其起始的量。所属领域的技术人员将了解术语“治疗有效量”不实际上需要在具体个体中实现成功治疗。实际上，治疗有效量可以是当向需要这类治疗的患者投与时在显著数目的个体中提供具体所需药理学反应的量。尤其应理解，具体个体可实际上对“治疗有效量”具有“难治性”。举例来说，难治性个体可具有低生物可用性使得不可获得临床功效。在一些实施例中，对治疗有效量的参考可以是对如在一或多种特定组织(例如受疾病、病症或病状影响的组织)或流体(例如血液、唾液、血清、汗液、泪液、尿液等)中测量的量的参考。所属领域的技术人员将理解，在一些实施例中，治疗有效量可以单一剂量配制和/或投与。在一些实施例中，治疗有效量可以多个剂量，例如作为给药方案的一部分配制和/或投与。治疗：如本文中所使用，术语“治疗”在其最广泛意义上指可部分或完全缓解、改善、减轻、抑制具体疾病、病症和/或病状的一或多种症状、特征和/或起因、延迟其发作、降低其严重度和/或降低其发病率的物质(例如所提供的组合物)的任何投药。在一些实施例中，可向未呈现相关疾病、病症和/或病状的病征的个体和/或仅呈现疾病、病症和/或病状的早期病征的个体投与这类治疗。或者或另外，在一些实施例中，可向呈现相关疾病、病症和/或病状的一或多种确定病征的个体投与治疗。在一些实施例中，治疗可以是对已诊断为患有相关疾病、病症和/或病状的个体的治疗。在一些实施例中，治疗可以是对已知具有一或多种在统计学上与相关疾病、病症和/或病状发展风险增加相关的易感性因素的个体的治疗。通过抗体的活体内表达进行的治疗：淋巴和非淋巴细胞(例如成肌细胞、间叶干细胞)可经离体或活体内遗传工程改造以分泌全长IgG(孔特(Compte)等人,2013生体物质(Biomatter)3；诺埃尔(Noel)等人,1997人类基因疗法(HumGeneTher)8:1219-1229)。使用具有DNA序列的重组型腺病毒的IgG基因疗法可实现高血清IgG含量，但持久性受到病毒免疫原性限制(诺埃尔等人,2002人类基因疗法13:1483-1493；乔斯(Jooss)和舍姆勒(Chirmule),2004基因疗法10:955-963)。腺相关病毒(rAAV)并且尤其选择性血清型的免疫原性较低(肖(Xiao)等人,2012治疗性递送(TherapeuticDelivery)3:835-856)，并且是经证实的用于人类基因疗法的持久载体(娜斯瓦亚(Nathwani)等人,2011,新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)365:2357-2365；帕特尔(Patel)等人,2014国际血液学杂志(InternationalJournalofHematology)99:372-376)。已报导对以下具有特异性的全长IgG抗体的概念的临床前证据：VEGFR-2(DC101)(方(Fang)等人,2005自然生物技术(Nat.Biotechnol.)23:584-590)、VEGF(渡边(Watanabe)等人,2009人类基因治疗(Hum.GeneTher.)20:598-610)、HER-2(胡(Ho)等人,2009癌症基因疗法16:184-194；王(Wang)等人,2010癌症基因疗法17,559-570)、Met(维尼亚(Vigna)等人,2008癌症研究(CancerRes.)68:9176-9183)和HIV(巴拉日(Balazs)等人,2012自然(Nature)481:81-84)。已描述针对血管生成相关层粘连蛋白(阿拉法特(Arafat)等人,2002基因疗法9:256-262；桑兹(Sanz)等人,2001癌症免疫与免疫疗法(CancerImmunol.Immunother.)50:557-565；桑兹等人,2003欧洲分子生物学杂志(EMBOJ.)22:1508-1517；桑兹等人,2002基因疗法9:1049-1053)的单链Fv片段(scFv)和其三价和六价形式(桑切斯(Sanchez)-阿雷法罗(Arevalo)等人,2006国际癌症杂志(Int.J.Cancer)119:455-462)，或针对VEGF(阿法纳西耶娃(Afanasieva)等人,2003基因疗法10:1850-1859)的scFv和其二价衍生物(微型抗体和scFv-Fc)，或scFv抗HER2免疫毒素(刘(Liu)等人,2009癌症基因疗法16:861-872)或CEAxCD3双特异性双功能抗体(布兰克(Blanco)等人,2007免疫学杂志(J.Immunol.)171:1070-1077；孔特等人,2007癌症基因疗法14:380-388)。变异体：如本文中所使用，术语“变异体”是指这样的实体：其展示出与参考实体的显著结构一致性，但与参考实体结构上的不同之处在于与参考实体相比一或多种化学部分的存在或含量。在多个实施例中，变异体在功能上也与其参考实体不同。通常，一种具体实体是否被恰当地视为参考实体的“变异体”是基于其与参考实体的结构一致性的程度。如所属领域的技术人员将了解，任何生物或化学参考实体都具有某些特征性结构元件。通过定义，变异体是共有一或多种这类特征性结构元件的不同化学实体。举几个例子，小分子可以具有特征性核心结构元件(例如巨环核心)和/或一或多个特征性侧接部分，使得所述小分子的变异体是共有所述核心结构元件和所述特征性侧接部分，但在其它侧接部分方面和/或在所述核心内存在的键的类型(单键相对于双键，E相对于Z等)方面有所不同的变异体，多肽可以具有包含多个氨基酸的特征性序列元件，所述多个氨基酸在线性或三维空间中相对于彼此具有指定的位置和/或有助于具体生物功能，核酸可以具有包含多个核苷酸残基的特征性序列元件，所述多个核苷酸残基在线性或三维空间中相对于彼此具有指定的位置。举例来说，变异型多肽可因氨基酸序列中的一或多个差异和/或共价连接于多肽骨架的化学部分(例如碳水化合物、脂质等)中的一或多个差异而不同于参考多肽。在一些实施例中，变异型多肽展示出与参考多肽至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或99％的总体序列一致性。或者或另外，在一些实施例中，变异型多肽并不与参考多肽共有至少一种特征性序列元件。在一些实施例中，参考多肽具有一或多种生物活性。在一些实施例中，变异型多肽共有参考多肽的生物活性中的一或多种。在一些实施例中，变异型多肽不具有参考多肽的生物活性中的一或多种。在一些实施例中，变异型多肽与参考多肽相比展示出一或多种生物活性水平降低。在许多实施例中，如果相关多肽的氨基酸序列与亲本或参考多肽的氨基酸序列一致但在具体位置有少量序列变化，那么相关多肽被视为所述亲本的“变异体”。通常，与亲本相比，变异体中少于20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％的残基经取代。在一些实施例中，与亲本相比，变体具有10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个经取代的残基。通常，变异体具有极小数目(例如少于5、4、3、2或1个)的经取代的功能性残基(即，参与具体生物活性的残基)。此外，与亲本相比，变异体通常具有不超过5、4、3、2或1个添加或缺失，并且常不具有添加或缺失。此外，任何添加或缺失通常都少于约25、约20、约19、约18、约17、约16、约15、约14、约13、约10、约9、约8、约7、约6，并且通常少于约5、约4、约3或约2个残基。在一些实施例中，亲本或参考多肽多肽是在自然界中发现的多肽。如所属领域的技术人员将了解，具体相关多肽的多个变异体通常可见于自然界中，尤其当相关多肽是传染剂多肽时。载体：如本文中所使用，“载体”是指一种核酸分子，其能够转运其所缔合的另一核酸。在一些实施例中，载体能够在如真核细胞和/或原核细胞等宿主细胞中染色体外复制和/或表达其所连接的核酸。能够引导可操作性连接的基因的表达的载体在本文中称为“表达载体”。野生型：如本文中所使用，术语“野生型”具有其在所属领域中所理解的含义，其是指具有如在自然界中发现的呈“正常”(如与突变体、患病者、改变者等形成对比)状态或情形的结构和/或活性的实体。所属领域的技术人员将了解，野生型基因和多肽通常以多种不同形式(例如等位基因)存在。某些实施例的详细说明缓解免疫抑制移除可抑制免疫细胞的阴性调节路径很快在癌症治疗中获得重视。这类治疗方法的最早成功实例之一体现在食物和药品管理局(FoodandDrugAdministration/FDA)于2001年3月批准伊派利单抗(ipilimumab)用于治疗黑素瘤。伊派利单抗是单克隆抗体(MAb)，其靶向CTLA-4，一种在经活化的T细胞上发现的关键负调节剂。CTLA-4结合于由树突状细胞(DC)表达的辅助分子的B7家族的成员和其它抗原呈现细胞(APC)。CTLA-4与这些辅助分子的结合可有效抑制进一步T细胞活化和扩增，从而阻断涉及这类细胞的免疫反应的发展(迈尔曼(Mellman)等人,2011自然480:480-489)。通过靶向CTLA-4，伊派利单抗减轻这种抑制，允许T细胞的活化和扩增，尤其包括摧毁癌细胞的那些活化和扩增。已经实行以通过移除免疫抑制来治疗癌症的其它方法包括靶向程序性死亡-1(PD-1)T细胞共受体和其配位体B7-H1/PD-L1和B7-DC/PD-L2，其是维持免疫抑制肿瘤微环境的路径的一部分(托帕利安(Topalian)等人,2012免疫学当前观点(Curr.Opin.Immunol.)24:207-212)。具体来说，使用抗PD-1(托帕利安等人,2012新英格兰医学杂志366:2443-2454)或抗PD-L1(布拉海默(Brahmer)等人,2012新英格兰医学杂志366:2455-2465)抗体的I/II期临床试验在黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和卵巢癌中显示肿瘤消退或稳定。已设计其它方法以移除由自然杀手(NK)细胞引导的免疫抑制。举例来说，人类杀手细胞Ig类受体(KIR)是在NK细胞表面上表达的糖蛋白并且结合于潜在目标细胞上的主要组织相容性复合体(MHC)/人类白细胞抗原(HLA)I类亚型。这一结合相互相用抑制NK细胞的细胞毒性。已在临床试验中证实靶向KIR的单克隆抗体可阻断这类抑制，缓解NK活性的抑制(罗马涅(Romagne)等人,2009,血液学(Blood)114:2667-2677)。类似地，白细胞Ig类受体(LIR，也称为Ig类转录物，ILT)还在NK细胞(以及一些T和B淋巴细胞和某些巨噬细胞、肥大细胞和树突状细胞)的表面上表达，并且还结合于MHC/HLAI类亚型，引起表达LIR的效应细胞的活性的抑制。一些研究已报导在通过阻断LIR与MHC/GLAI类分子之间的相互作用刺激效应细胞细胞毒性中的成功(古多尔(Godal)等人,2010,血液骨髓移植生物学(Biol.BloodMarrowTransplant)16:612-621)。再者，已经实行多种寻求通过靶向肿瘤相关抗原来消除肿瘤相关免疫抑制的方法。举例来说，已经研究阻断MAb(例如抗CD47)并且发现在实体肿瘤模型中活体外和活体内刺激巨噬细胞以吞噬白血病/淋巴瘤中的肿瘤细胞中有效(赵(Zhao)等人,2011,美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)108:18342-18247；马杰迪(Majeti)等人,2009,细胞学(Cell)138:286-299；曹(Chao)等人,2011,癌症研究71:1374-1384；曹等人,2010,科学转化医学期刊(Sci.Transl.Med.)2:63ra94；曹等人,2010,细胞学142:699-713；威林厄姆(Willingham)等人,2012,美国国家科学院院刊109:6662-6667)。其它尤其受关注的肿瘤抗原目标包括神经节苷脂GD2，其在神经外胚层衍生肿瘤和肉瘤上大量表达，但在正常细胞上具有受限表达。已证实GD2靶向可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)来促进NK细胞活化(塔里克(Tarek)等人,2012,临床研究杂志(J.Clin.Invest.)122:3260-3270)。人类B7H3(也称为CD276)是B7/CD28免疫球蛋白超家族的成员，其提供可在肿瘤监测以及感染性和自身免疫疾病的情形下调节T细胞功能的关键共刺激信号(威尔科克斯(Wilcox)等人,2012,欧洲血液学杂志(Eur.J.Haematol.)88:465-475)。B7H3在多种实体肿瘤类型上广泛表达，包括在前列腺癌(罗斯(Roth)等人,2007,癌症研究67:7893-900；章(Zang)等人,2007,美国国家科学院院刊104:19458-19463)、肾细胞癌、尿道上皮细胞癌瘤(克里斯潘(Crispen)等人,2008,临床癌症研究14:5150-157；伯吉安(Boorjian)等人,2008,临床癌症研究14:4800-4808)、卵巢癌(章等人,2010,现代病理学(Mod.Pathol.)23:1104-1112)、神经胶母细胞瘤(莱姆基(Lemke)等人,2012,临床癌症研究18:105-117)、骨肉瘤(王等人,2013,科学公共图书馆综合卷(PLoSOne)8:e70689)、神经母细胞瘤(格雷戈里奥(Gregorio)等人,2008,组织病理学(Histopathology)53:73-80)、弥漫性内源性脑桥神经胶质瘤(DIPG)(周(Zhou)等人,2013,神经肿瘤杂志(J.Neurooncol.)111:257-264)、间皮瘤(卡拉布罗(Calabro)等人,2011,细胞生理学杂志(J.CellPhysiol.)226:2595-600)和胰脏癌(大和(Yamato)等人,2009,英国癌症杂志(Br.J.Cancer)101:1709-1716)中。B7H3最初鉴别为I型跨膜蛋白，其与所有其它B7家族成员类似，具有仅含有一个V类和一个C类Ig结构域的细胞外区域(B7H3的这种形式称为2Ig-B7H3)(夏普瓦(Chapoval)等人,2001,自然免疫学(Nat.Immunol.)2:269-274)。接着，鉴别人类B7H3(huB7H3)的第二形式(称为4Ig-B7H3)，其含有串列的V类和C类Ig结构域的复制(施泰因贝格尔(Steinberger)等人,2004,免疫学杂志172:2352-2359；孙(Sun)等人,2002,免疫学杂志168:6294-6297)。认为B7H3对NK细胞和T细胞具有抑制性。表明人类B7H3的2Ig和4Ig形式都可以抑制T细胞增殖和细胞激素产生的报导支持B7H3的抑制性作用的想法(施泰因贝格尔等人,2004,免疫学杂志172:2352-2359；孙等人,2002,免疫学杂志168:6294-6297)。B7H3缺失型小鼠中的研究表明B7H3优先下调TH1(相对于TH2)介导的免疫反应(苏(Suh)等人,2003,自然免疫学4:899-906)。并且其它研究表明4Ig-B7H3形式可通过与NK细胞表面上的假设抑制性受体相互作用来抑制NK介导的神经母细胞瘤细胞溶解(卡斯科尼(Castriconi)等人,2004,美国国家科学院院刊101:12640-12645)。在涉及前列腺癌患者的最新的研究中，手术时肿瘤组织上的B7H3表达量与肿瘤转移程度强烈相关，具有增加的临床癌症复发风险和癌症特异性死亡(罗斯(Roth)等人,2007,癌症研究67:7893-7900；章等人,2007,美国国家科学院院刊104:19458-19463)。类似地，肿瘤组织上的高B7H3表达量与透明细胞肾细胞癌、尿道上皮细胞癌瘤(克里斯潘等人,2008,临床癌症研究14:5150-5157；伯吉安等人,2008,临床癌症研究14:4800-4808)、卵巢癌(章等人,2010,现代病理学23:1104-1112)、神经胶母细胞瘤(莱姆基等人,2012,临床癌症研究18:105-117)、骨肉瘤(王等人,2013,科学公共图书馆综合卷8:e70689)、胰脏癌(大和等人,2009,英国癌症杂志101:1709-1716)和神经母细胞瘤(格雷戈里奥等人,2008,组织病理学53:73-80)中的不良患者存活期相关。基于鼠类B7H3(muB7H3)的晶体结构资料，提出B7H3至少部分通过其IgV结构域的FG环来抑制T细胞增殖(维戈多维奇(Vigdorovich)等人,2013,结构学(Structure)21:707-717)。另一方面，视与其相互作用的受体而定，B7H3还可以具有T细胞刺激特性(霍夫迈耶(Hofmeyer)等人,2008,美国国家科学院院刊105:10277-10278)。举例来说，少数早先报导表明人类2Ig-B7H3通过结合于经活化的T细胞上的假设受体来促进T细胞活化和IFN-γ产生(夏普瓦等人,2001,自然免疫学2:269-274)。此外，使用某些鼠类肿瘤模型的研究提供表明免疫系统的抗肿瘤反应由B7H3表达增强的资料(孙等人,2003,基因疗法10:1728-1734)。并且在人类中的研究表明B7H3的存在与胃癌(吴(Wu)等人,2006,世界胃肠病学杂志(WorldJ.Gastroenterol.)12:457-459)和胰脏癌(卢斯(Loos)等人,2009,癌症生物医学中心(BMCCancer)9:463)中的存活期增加相关。已证实结合于B7H3的鼠类抗体(称为m8H9)靶向大脑肿瘤、儿童肉瘤和神经母细胞瘤并且以较低程度靶向腺癌(莫达克(Modak)等人,2001,癌症研究61:4048-4054；许(Xu)等人,2009,癌症研究69:6275-6281)。在原发性大脑肿瘤中，17例测试的胶质母细胞瘤中的15例、4例测试的混合神经胶质瘤中的3例、11例测试的寡突神经胶质细胞瘤中的4例、8例测试的星形细胞瘤中的6例、2例测试的脊膜瘤中的2例、3例测试的神经鞘瘤中的3例、2例测试的神经管胚细胞瘤中的2例、1例测试的神经纤维瘤中的1例、2例测试的神经胶质细胞肿瘤中的1例、3例测试的室管膜瘤中的2例和1例测试的成松果体细胞瘤中的1例展示通过8H9进行的结合。在肉瘤中，21例测试的尤文氏(Ewing's)/原始神经外胚层肿瘤中的21例、29例测试的横纹肌肉瘤中的28例、29例测试的骨肉瘤中的28例、37例测试的促结缔组织增生小圆细胞肿瘤中的35例、3例测试的滑膜肉瘤中的2例、4例测试的平滑肌肉瘤中的4例、1例测试的恶性纤维组织细胞瘤中的1例和2例测试的未分化肉瘤中的2例对8H9结合测试呈阳性。90例测试的神经母细胞瘤中的八十七例、16例测试的黑素瘤中的12例、4例测试的肝母细胞瘤中的3例、8例测试的威尔姆斯氏肿瘤(Wilms'tumors)中的7例、3例测试的横纹肌样肿瘤中的3例和27例测试的腺癌中的12例也测试呈阳性。相比之下，m8H9不结合于正常人类组织，包括骨髓、结肠、胃、心脏、肺、肌肉、甲状腺、睪丸、胰腺和人类大脑(额颞叶、小脑、脑桥和脊髓)(莫达克等人,2001癌症研究61:4048-4054)。8H9抗体药剂如上所述，8H9抗体特异性结合于B7H3。与所测试的其它抗B7H3抗体不同，仅8H9可用于结合B7H3的FG环，并且阻断B7H3的免疫抑制功能。免疫组织化学研究表明m8H9与人类实体肿瘤广泛反应，包括胚胎肿瘤和癌瘤(莫达克等人,2001,癌症研究61:4048-4054)。已在异种移植模型中证实m8H9对肉瘤和大脑肿瘤的有利肿瘤捕获(莫达克等人,2005,肿瘤生物治疗和药物(CancerBiother.Radiopharm.)20:534-546；卢瑟(Luther)等人,2008,神经外科(Neurosurgery)63:1166-1174；论述1174)，并且当抗体结合于眼镜蛇毒液因子时，其诱导有效补体介导的肿瘤溶解(朱尔(Juhl)等人,1997,免疫生物学(Immunobiology)197:444-459)。此外，在临床前模型系统中证实m8H9的单链Fv(scFv)形式能够使强效免疫毒素靶向肉瘤和神经胶质瘤(翁达(Onda)等人,2004,癌症研究64:1419-1424；卢瑟等人,2010,分子癌症治疗学(Mol.CancerTher.)9:1039-1046)。作为嵌合抗原受体(CAR)的一部分，m8H9的scFv形式能够引导NK细胞杀死B7H3(+)阳性肿瘤细胞(张(Cheung)等人,2003,杂交物(HybridHybridomics)22:209-218)。此外，某些早期人类临床试验证实用经131I标记的8H9进行的放射免疫疗法可延长转移性中枢神经系统(CNS)癌症的高风险患者的存活期(克拉默(Kramer)等人,2007,美国癌症研究协会LB-4(演示)(AmericanAssociationforCancerResearchLB-4(Presentation))；克拉默等人,2008,在ISPNO2008的演示(PresentationattheISPNO2008))。当前正在进行软脑膜癌转移(NCT00089245)(克拉默等人,2010神经肿瘤杂志97:409-418)和扩散内源性脑桥神经胶质瘤(DIPG)(NCT01502917)(周等人,2013,神经肿瘤杂志111:257-264)的基于m8H9的放射免疫疗法的若干1期临床试验。据发明人了解，唯一经历临床试验的其它抗B7H3抗体是MGA271，一种人类化IgG1MAb(NCT01391143)(卢(Loo)等人,2012,癌症临床研究(Clin.Cancer.Res.)18:3834-3845,2012)。经放射性标记的m8H9抗体当前处于用于治疗促结缔组织增生小圆细胞肿瘤和其它涉及腹膜的实体肿瘤的临床试验中(NCI方案ID号09-090NCT01099644)。小鼠鼠类8H9(m8H9)是靶向B7H3的IgG1单克隆抗体(MAb)。人类化和亲和力成熟尽管m8H9具有作为用于治疗人类中的癌症的治疗剂的前景，但其是鼠类来源。在这种情形中优选使用人类抗体，尤其因为其降低针对所投与的抗体的免疫反应的可能性。本发明提供在结合于B7H3且具体来说，结合于其FG环的抗体中发现的某些人类化抗体序列以及某些亲和力成熟抗体序列。举例来说，本文中具体例示抗体药剂(例如全长抗体、其片段、单链抗体、双特异性抗体，或如本文中所描述的或以其它方式在所属领域中已知的其它抗体药剂格式)，其包括含有如本文中所描述的序列元件的多肽。具体来说，本发明提供一种抗体药剂，其特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3并且包括如选自由以下组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的免疫球蛋白轻链：SEQIDNO.:1、2、3、4、5、6、7和8(下文中阐述)，或其相关抗原决定基结合部分，和/或包括如选自由以下组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的免疫球蛋白重链：SEQIDNO.：9、10、11、12、13、14、15和16(下文中阐述)，或其相关抗原决定基结合部分。SEQIDNO.：1(ch8H9轻链)DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：2(hu8H9L1轻链)EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKPGQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGTEFTLTISSVQPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：3(hu8H9L2轻链)EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGTEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：4(hu8H9L3轻链)EIVMTQSPATLSVSPGERVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：5(hu8H93.1轻链)EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：6(hu8H94.1轻链)EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：7(hu8H95.1轻链)EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：8(ch8H96.1轻链；ch8H9+6亲和力成熟突变)DIVMTQSPATLSVTPGDRVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO.：9(ch8H9重链)QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDLAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：10(hu8H9H1重链)QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQAPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：11(hu8H9H2重链)QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQAPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSRLTSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：12(hu8H9H3重链)QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：13(hu8H93.1重链)QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：14(hu8H94.1重链)QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：15(hu8H95.1重链)QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQIDNO.：16(ch8H96.1重链；ch8H9+6亲和力成熟突变)QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK在一些实施例中，所提供的抗体药剂是或包含作为选自由IgG、IgM、IgA、IgD、IgE组成的群组的抗体类别的成员的抗体或其片段。所提供的包括抗体和/或其特征部分或编码其的核酸的抗体药剂可通过任何可利用的手段制造。用于产生抗体(例如单克隆抗体和/或多克隆抗体)的技术是所属领域中众所周知的。应了解，广泛范围的动物物种可用于制造抗血清，包括兔、小鼠、大鼠、仓鼠、天竺鼠或山羊。如所属领域的技术人员应已知的，动物的选择可根据操作的简易性、成本或所需的血清量决定。应了解，也可以通过产生针对相关免疫球蛋白重链和轻链序列转基因的哺乳动物或植物以转基因方式产生抗体药剂。结合哺乳动物中的转基因制造，抗体可在山羊、牛或其它哺乳动物的乳汁中制造并从所述乳汁中回收。参见例如美国专利案第5,827,690号、第5,756,687号、第5,750,172号和第5,741,957号(其以全文引用的方式并入本文中)。所提供的抗体药剂(包括抗体和/或特征部分)可例如通过使用经工程改造以表达本发明的抗体编码核酸的宿主细胞系统制造。或者或另外，所提供的抗体药剂可部分或完全通过化学合成(例如使用自动肽合成器)制备。制造和使用多克隆和单克隆抗体的技术描述于例如哈洛(Harlow)等人，使用抗体：实验室手册：便携式方案I(UsingAntibodies：ALaboratoryManual：PortableProtocolI).冷泉港实验室(ColdSpringHarborLaboratory)(1998年12月1日)中。用于制造经修饰的抗体药剂(如抗体和抗体片段(例如嵌合抗体、再成形抗体、人类化抗体或其片段，例如Fab′、Fab、F(ab′)2片段)；或生物合成抗体(例如单链抗体、单域抗体(DAB)、Fv、单链Fv(scFv)等))的技术是所属领域中已知的且可见于例如左拉(Zola)，单克隆抗体：单克隆抗体和工程改造抗体衍生物的制备和使用(MonoclonalAntibodies：PreparationandUseofMonoclonalAntibodiesandEngineeredAntibodyDerivatives)，斯普林格出版社(SpringerVerlag)(2000年12月15日；第1版)中。适于本发明的抗体药剂制剂的例示性来源包括(但不限于)：从培养表达相关蛋白质的重组细胞系获得的条件培养基、或来自例如抗体产生细胞、细菌、真菌细胞、昆虫细胞、转基因植物或植物细胞、转基因动物或动物细胞的细胞提取物、或动物血清、腹水液、杂交瘤或骨髓瘤上清液。适合的细菌细胞包括(但不限于)大肠杆菌(Escherichiacoli)细胞。适合的大肠杆菌菌株的实例包括：HB101、DH5α、GM2929、JM109、KW251、NM538、NM539和任何无法裂解外来DNA的大肠杆菌菌株。可使用的适合的真菌宿主细胞包括(但不限于)酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、甲醇酵母(Pichiapastoris)和曲霉(Aspergillus)细胞。适合的昆虫细胞包括(但不限于)S2施耐德细胞(S2Schneidercell)、D.Mel-2细胞、SF9、SF21、High-5TM、MimicTM-SF9、MG1和KC1细胞。适合的例示性重组细胞系包括(但不限于)BALB/c小鼠骨髓瘤系、人类视网膜母细胞(PER.C6)、猴肾细胞、人类胚胎肾脏系(293)、幼仓鼠肾细胞(BHK)、中国仓鼠卵巢细胞(CHO)、小鼠塞特利氏细胞(mousesertolicell)、非洲绿猴肾细胞(VERO-76)、人类宫颈癌细胞(HeLa)、犬肾细胞、布法罗大鼠肝细胞(buffaloratlivercell)、人类肺细胞、人类肝细胞、小鼠乳房肿瘤细胞、TRI细胞、MRC5细胞、FS4细胞和人类肝癌系(HepG2)。相关抗体药剂可使用任何适合的载体表达。所属领域中已知多种载体(例如病毒载体)；可培养已引入这类载体的细胞(或这类细胞的后代)，如所属领域中已知(例如使用连续或分批进料培养系统)。在一些实施例中，细胞可经遗传工程改造；用于遗传工程改造细胞以表达经工程改造的多肽(例如抗体药剂多肽，如本文中所描述)的技术在所属领域中是众所周知的。参见例如，奥斯贝(Ausubel)等人编(1990),最新分子生物学实验方法汇编(CurrentProtocolsinMolecularBiology)(纽约威利(Wiley,NewYork))。在一些实施例中，必要时，所提供的抗体药剂可使用过滤、离心和/或多种色谱技术(如HPLC或亲和色谱法)纯化。在一些实施例中，所提供的抗体药剂的片段是通过包括用酶(如胃蛋白酶木瓜蛋白酶)消化的方法和/或通过化学还原裂解二硫键来获得的。一般来说，如本文中所述，所提供的抗体药剂可以是或包括例如多克隆抗体；单克隆抗体或其抗原结合片段；经修饰的抗体，如嵌合抗体、再成形抗体、人类化抗体或其片段(例如Fab'、Fab、F(ab')2)；或生物合成抗体，例如单链抗体、单域抗体(DAB)、Fv、单链Fv(scFv)等。应了解，所提供的抗体药剂可以改良抗体药剂的特征和/或活性的方式工程改造、产生和/或纯化。举例来说，所提供的抗体药剂的改良的特征尤其包括(但不限于)增加的稳定性、改良的结合亲和力和/或亲合力、增大的结合特异性、增加的产生、减少的聚集、减少的非特异性结合。具体例示性实施例-轻链和重链的组合在本发明的一些实施例中，抗体药剂包括如SEQIDNO.:1中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:9中所阐述的免疫球蛋白重链。在本发明的一些实施例中，抗体药剂是包括如SEQIDNO.:1中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:9中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在本发明的一些实施例中，抗体药剂包括如SEQIDNO.:2中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:10中所阐述的免疫球蛋白重链。在本发明的一些实施例中，抗体药剂是包括如SEQIDNO.:2中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:10中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在本发明的一些实施例中，抗体药剂包括如SEQIDNO.:3中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:11中所阐述的免疫球蛋白重链。在本发明的一些实施例中，抗体药剂是包括如SEQIDNO.:3中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:11中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在本发明的一些实施例中，抗体药剂包括如SEQIDNO.:4中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:12中所阐述的免疫球蛋白重链。在本发明的一些实施例中，抗体药剂是包括如SEQIDNO.:4中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:12中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在本发明的一些实施例中，抗体药剂包括如SEQIDNO.:2中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:11中所阐述的免疫球蛋白重链。在本发明的一些实施例中，抗体药剂是包括如SEQIDNO.:2中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:11中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在本发明的一些实施例中，抗体药剂包括如SEQIDNO.:3中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:10中所阐述的免疫球蛋白重链。在本发明的一些实施例中，抗体药剂是包括如SEQIDNO.:3中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:10中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在本发明的一些实施例中，抗体药剂包括如SEQIDNO.:5中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:13中所阐述的免疫球蛋白重链。在本发明的一些实施例中，抗体药剂是包括如SEQIDNO.:5中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:13中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在本发明的一些实施例中，抗体药剂包括如SEQIDNO.:6中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:14中所阐述的免疫球蛋白重链。在本发明的一些实施例中，抗体药剂是包括如SEQIDNO.:6中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:14中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在本发明的一些实施例中，抗体药剂包括如SEQIDNO.:7中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:15中所阐述的免疫球蛋白重链。在本发明的一些实施例中，抗体药剂是包括如SEQIDNO.:7中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:15中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在本发明的一些实施例中，抗体药剂包括如SEQIDNO.:8中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:16中所阐述的免疫球蛋白重链。在本发明的一些实施例中，抗体药剂是包括如SEQIDNO.:8中所阐述的免疫球蛋白轻链和/或如SEQIDNO.:16中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。本发明尤其涵盖以下列举的抗体，包括如所指示的SEQIDNO.中所阐述的免疫球蛋白轻链，或其抗原决定基结合部分，和如所指示的SEQIDNO.中所阐述的免疫球蛋白重链，或其抗原决定基结合部分。表1具体例示性实施例-特异性氨基酸残基在本发明的一些实施例中，抗体药剂包括免疫球蛋白轻链，其包括位置20处的苏氨酸残基和位置34处的酪氨酸残基，和/或免疫球蛋白重链，其包括位置24处的苏氨酸残基、位置42处的甘氨酸残基、位置56处的天冬氨酸残基和位置102处的甘氨酸残基。在本发明的一些实施例中，抗体药剂具有关于轻链位置20处的苏氨酸、轻链位置34处的酪氨酸、重链位置24处的苏氨酸、重链位置42处的甘氨酸、重链位置56处的天冬氨酸和重链位置102处的甘氨酸的同源氨基酸取代。在本发明的一些实施例中，抗体药剂包括如选自由以下组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的免疫球蛋白轻链：SEQIDNO.:1、2、3、4、5、6、7和8，包括位置20处的苏氨酸残基和位置34处的酪氨酸残基，和/或包括如选自由以下组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的免疫球蛋白重链：SEQIDNO.:9、10、11、12、13、14、15和16，包括位置24处的苏氨酸残基、位置42处的甘氨酸残基、位置56处的天冬氨酸残基和位置102处的甘氨酸残基。在本发明的一些实施例中，抗体药剂是鼠类8H9抗体，其中免疫球蛋白轻链包括位置20处的苏氨酸残基和位置34处的酪氨酸残基，并且其中免疫球蛋白重链包括位置24处的苏氨酸残基、位置42处的甘氨酸残基、位置56处的天冬氨酸残基和位置102处的甘氨酸残基。本发明尤其证明与在m8H9情况下所观察相比，8H9抗体药剂中存在这些氨基酸残基可增加抗体药剂对B7H3的结合亲和力。也就是说，将这些残基引入m8H9可改良其对B7H3且具体来说，对其V结构域的FG环的结合亲和力。所属领域的技术人员知晓所属领域中公认的多种技术，以用于实现这类引入，或用于以其它方式制备、提供或制造含有这类序列的多肽。适用于这一方面的例示性技术提供于例如格林(Green)和萨布鲁克(Sambrook),分子克隆实验指南(MolecularCloning:ALaboratoryManual),冷泉港实验室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress)2012。具体例示性实施例-特异性亲和力本发明提供第一论证，其中靶向B7H3的FG环的抗体药剂(包括8H9抗体药剂)可用于阻断B7H3的免疫抑制功能。本发明提供抗体药剂，其特异性结合于位于蛋白质2Ig-B7H3的V结构域和蛋白质4Ig-B7H3的V1和V2结构域中的FG环的SEQIDNO.:32(下文阐述)中所阐述的抗原决定基，和以小于2nM的解离常数(KD)的特异性结合于相同抗原决定基的抗体药剂。如本文中的实例中所披露，所描述的人类化和亲和力成熟8H9抗体和其结合片段具有这些特征。在一些实施例中，这些抗体药剂不是m8H9。IRDF抗原决定基在物种中是保存性并且例如在人类、狗、黑猩猩、猩猩、长臂猿、猕猴、狨、猪、马、熊猫和大象中发现。本发明提供特异性结合于如存在于人类和非人类动物(包括狗、黑猩猩、猩猩、长臂猿、猕猴、狨、猪、马、熊猫和大象)中的SEQIDNO.:32中所阐述的抗原决定基的抗体药剂。SEQIDNO.:32是IRDF在本发明的某些实施例中，抗体药剂以小于100nm、小于80nM、小于50nM、小于30nM、小于10nM、小于5nM和小于2nM的KD(nM)结合于蛋白质2Ig-B7H3的V结构域和蛋白质4Ig-B7H3的V1和V2结构域中的FG环。在本发明的一些实施例中，抗体药剂抑制B7H3对T细胞增殖和功能的抑制作用。在本发明的一些实施例中，抗体药剂抑制B7H3对T细胞增殖和功能的抑制作用和/或增强T细胞介导的细胞毒性。在本发明的一些实施例中，如本文中所描述的抗体药剂抑制B7H3对NK细胞活性和/或功能的抑制作用。在本发明的一些实施例中，如本文中所描述的抗体药剂抑制B7H3对NK细胞活性和/或功能的抑制作用和/或增强NK细胞活性和/或功能。用于测定这类作用的分析在所属领域中是广泛已知的。本文中实例中提供一些例示性，但非限制性分析。在一些实施例中，抗体药剂包含和/或是抗体、抗体片段和/或scFv。具体例示性实施例-特异性CDR如所属领域中一般已知，人类和鼠类抗体通常由两个轻链和两个重链组成，其各自包含可变区和恒定区。轻链可变区通常包含由构架区侧接的3个CDR(互补决定区)，本文中称为CDRL1、CDRL2和CDRL3。重链可变区通常包含由构架区侧接的3个CDR，本文中称为CDRH1、CDRH2和CDRH3(参见例如威廉E.保罗(WilliamE.Paul),基本免疫学(FundamentalImmunology)(第7版)，利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(LippincottWilliams&Wilkins)2013)。在本发明的一些实施例中，特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3的抗体药剂包括免疫球蛋白轻链，其包括选自由以下组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的CDRL1：SEQIDNO.:33、34、39、40、45、46、51和52(下文阐述)，或其相关抗原决定基结合部分。在一些实施例中，抗体药剂是抗体、scFv和/或其相关抗原决定基结合部分。在本发明的一些实施例中，特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3的抗体药剂包括免疫球蛋白轻链，其包括选自由以下组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的CDRL2：SEQIDNO.:35、36、41、42、47、48、53和54(下文阐述)，或其相关抗原决定基结合部分。在一些实施例中，抗体药剂是抗体、scFv和/或其相关抗原决定基结合部分。在本发明的一些实施例中，特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3的抗体药剂包括免疫球蛋白轻链，其包括选自由以下组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的CDRL3：SEQIDNO.:37、38、43、44、49、50、55和56(下文阐述)，或其相关抗原决定基结合部分。在一些实施例中，抗体药剂是抗体、scFv和/或其相关抗原决定基结合部分。在本发明的一些实施例中，特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3的抗体药剂包括免疫球蛋白重链，其包括选自由以下组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的CDRH1：SEQIDNO.:57、58、63、64、69、70、75和76(下文阐述)，或其相关抗原决定基结合部分。在一些实施例中，抗体药剂是抗体、scFv和/或其相关抗原决定基结合部分。在本发明的一些实施例中，特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3的抗体药剂包括免疫球蛋白重链，其包括选自由以下组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的CDRH2：SEQIDNO.:59、60、65、66、71、72、77和78(下文阐述)，或其相关抗原决定基结合部分。在一些实施例中，抗体药剂是抗体、scFv和/或其相关抗原决定基结合部分。在本发明的一些实施例中，特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3的抗体药剂包括免疫球蛋白重链，其包括选自由以下组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的CDRH3：SEQIDNO.:61、62、67、68、73、74、79和80(下文阐述)，或其相关抗原决定基结合部分。在一些实施例中，抗体药剂是抗体、scFv和/或其相关抗原决定基结合部分。本发明涵盖抗体药剂，其包括呈任何有可能的组合形式的下文阐述的CDR。作为实例，其不打算是限制性，本发明包括抗体药剂，其包括分别是SEQIDNO.:34、SEQIDNO.:36、SEQIDNO.:38、SEQIDNO.:58、SEQIDNO.:60和SEQIDNO.:62的CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2和CDRH3。制造具有所需CDR和/或构架区的抗体是所属领域中一般已知的并且描述于例如斯图赫尔(Strohl)和斯图赫尔,治疗抗体工程改造(TherapeuticAntibodyEngineering),伍德海德出版有限公司(WoodheadPublishingLimited)2012中。抗体药剂格式阅读本发明，所属领域的技术人员将理解，所提供的抗体序列或其抗原决定基结合部分可有效地并入多种基于免疫球蛋白的或其它多肽格式中的任一种中；因此，本发明的实施例包括如本文中所描述的包括序列元件的多种多肽和多肽格式，或其抗原决定基结合部分。这类所提供的多肽和多肽格式包括特异性地结合于B7H3且具体来说，特异性地结合于其FG环的多肽和多肽格式。在一些具体实施例中，所提供的多肽和/或多肽格式与m8H9竞争结合于B7H3，例如结合于其FG环。单链Fv(scFv)单链Fv(scFv)在所属领域中广泛已知和使用。单链Fv是免疫球蛋白的重链(VH)和轻链(VL)的可变区的融合蛋白，其通常由短连接肽连接(参见例如班尼(BennyK.C.Lo)(编),抗体工程改造-方法和方案(AntibodyEngineering-MethodsandProtocols),胡马纳出版社(HumanaPress)2004，和其中列举的参考文献)。本发明还提供单链Fv(scFv)，其特异性结合于蛋白质B7H3并且包括如选自由以下组成的群组的的SEQIDNO.中所阐述的多肽：SEQIDNO.:17、18、19、20、21、22、23、24、25、26和27(下文阐述)。如SEQIDNO.:17、18、19、20、21、22、23、24、25、26和27中所阐述的多肽进一步描述于本文中的实例中。在本发明的一些实施例中，scFv多肽结合于治疗剂或检测剂，或包含位置24处的苏氨酸、位置42处的甘氨酸、位置56处的天冬氨酸残基、位置102处的甘氨酸残基、位置153处的苏氨酸残基和位置167处的酪氨酸残基。这6个特定位置处的6个特异性氨基酸残基进一步描述于实例中。在本发明的一些实施例中，这些氨基酸残基经同源氨基酸(即，具有类似特征的氨基酸)取代。如所属领域的技术人员所知，根据本发明的scFv和其修饰的产生在所属领域中是常规的(参见例如班尼(编)，抗体工程改造-方法和方案，胡马纳出版社2004和其中列举的参考文献)。在本发明的一些实施例中，scFv多肽与第二多肽融合。在本发明的一些实施例中，如选自由SEQIDNO.：17、18、19、20、21、22、23、24、25、26和27组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的scFv多肽与如SEQIDNO.：28或SEQIDNO.：29(下文阐述)中所阐述的第二多肽融合，以产生双特异性串联scFv。SEQIDNO.：28包括肽连接子序列和结合huOkt3(抗CD3)的scFv的肽序列，huOkt3是T细胞受体复合物的一部分。类似地，SEQIDNO.：29包括肽连接子序列和抗DOTAC825scFv抗体片段的肽序列。双特异性串联scFv的效用是所属领域中广泛已知和公认的，并且与本文中其它地方描述的双特异性抗体的效用类似。如所属领域的技术人员所知，根据本发明的scFv和其修饰的产生(包括(但不限于)制造双特异性串联scFv)在所属领域中是常规的(参见例如班尼(编)，抗体工程改造-方法和方案，胡马纳出版社2004，和其中列举的参考文献)。在一些实施例中，包括如选自由SEQIDNO.：17、18、19、20、21、22、23、24、25、26和27组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的多肽的scFv在其C端与如SEQIDNO.：28或SEQIDNO.：29中所阐述的多肽的N端融合。在一些实施例中，包括选自由SEQIDNO.：17、18、19、20、21、22、23、24、25、26和27组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的多肽的scFv在其N端与如SEQIDNO.：28或SEQIDNO.：29中所阐述的多肽的C端融合。SEQIDNO.：17(hu8H9H3L3scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：18(hu8H9克隆S3.3scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：19(hu8H9克隆S7.2scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASCKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGVGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSIGDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：20(hu8H9克隆S7.17scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWVGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTSTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQPISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGYSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：21(hu8H9克隆S7.22scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRPEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSIPGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：22(hu8H9克隆S7.28scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWTFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLGSEDTAVYFCTRQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSSGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSIGDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：23(hu8H9克隆S7.29scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYLELSSLGSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：24(hu8H93.1scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：25(hu8H94.1scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：26(hu8H95.1scFv)是QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRSEQIDNO.：27(ch8H96.1scFv)是QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPATLSVTPGDRVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRSEQIDNO.：28(连接子huOKT3(抗CD3)scFv)是GGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGKGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDRFTISRDNSKNTAFLQMDSLRPEDTGVYFCARYYDDHYCLDYWGQGTPVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQTPGKAPKRWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLQITRSEQIDNO.：29(连接子C825(抗DOTA)scFv)是GGGGSGGGGSGGGGSHVKLQESGPGLVQPSQSLSLTCTVSGFSLTDYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRLNIYRDNSKNQVFLEMNSLQAEDTAMYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVIQESALTTPPGETVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQEKPDHCFTGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLIGDKAALTIAGTQTEDEAIYFCALWYSDHWVIGGGTRLTVLG双特异性抗体双特异性抗体在所属领域中是广泛已知和使用的。双特异性抗体是人工蛋白质，其包括来自两个或更多个不同抗体的片段并且因此结合于两种或更多种不同类型的抗原。在本发明的一些实施例中，双特异性抗体包括两个不同重链和两个不同轻链。在本发明的一些实施例中，双特异性抗体药剂(例如双特异性抗体)具有两种特异性，其中一种结合B7H3并且其中另一种结合T细胞或DOTA上的CD3。在本发明的一些实施例中，本文中所描述的免疫球蛋白轻链与如SEQIDNO.：30或SEQIDNO.：31(下文阐述)中所阐述的多肽融合，SEQIDNO.：30包括肽连接子序列和结合huOKT3(抗CD3)的scFv的肽序列，huOKT3是T细胞受体复合物的一部分。类似地，SEQIDNO.：31包括肽连接子序列和抗DOTAC825scFv抗体片段的肽序列。所得轻链-scFv融合蛋白接着与本文中所描述的重链中的任一种组合。SEQIDNO.：30(连接子huOKT3(抗CD3)scFv)GGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGKGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDRFTISRDNSKNTAFLQMDSLRPEDTGVYFCARYYDDHYCLDYWGQGTPVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQTPGKAPKRWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLQITRSEQIDNO.：31(连接子C825(抗DOTA)scFv)GGGGSGGGGSGGGGSHVKLQESGPGLVQPSQSLSLTCTVSGFSLTDYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRLNIYRDNSKNQVFLEMNSLQAEDTAMYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVIQESALTTPPGETVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQEKPDHCFTGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLIGDKAALTIAGTQTEDEAIYFCALWYSDHWVIGGGTRLTVLG免疫球蛋白轻链与SEQIDNO.：30或SEQIDNO.：31的融合以及随后与免疫球蛋白重链配对可产生结合于不同类型的抗原的双特异性抗体。应理解，抗体融合蛋白的产生在所属领域中是标准的并且通常使用广泛已知和使用的分子生物技术进行。双特异性抗体可用于例示使肿瘤细胞和免疫细胞彼此拴系(一个结合抗原位于肿瘤细胞上和另一个抗原位于免疫细胞上)。结合物在一些实施例中，如本文中所描述的抗体药剂与负荷实体相关联。在一些实施例中，负荷实体是或包含治疗剂，在一些实施例中，负荷实体是或包含检测剂。治疗剂治疗剂可以是或包含任何类别的化学实体，包括例如(但不限于)蛋白质、碳水化合物、脂质、核酸、小型有机分子、非生物聚合物、金属、离子、放射性同位素等。在一些实施例中，根据本发明使用的治疗剂可具有与治疗癌症的一或多种症状或起因相关的生物活性。在一些实施例中，根据本发明使用的治疗剂可具有与调节免疫系统和/或促进T细胞介导的细胞毒性和/或抑制B7H3对T细胞增殖和功能的抑制作用相关的生物活性。在一些实施例中，根据本发明使用的治疗剂具有一或多种其它活性。在本发明的一些实施例中，所结合的治疗剂是放射性同位素、药物结合物、纳米粒子、免疫毒素或任何其它治疗性负荷。检测剂检测剂包含任何可使用分析来检测的部分，例如归因于其特定功能特性和/或化学特征。所述药剂的非限制性实例包括酶、放射性标记、半抗原、荧光标记、磷光分子、化学发光分子、发色团、发光分子、光亲和性分子、有色粒子或配位体(如生物素)。所属领域中已知许多检测剂，以及用于其与抗体的连接的系统(参见例如美国专利案第5,021,236号；第4,938,948号；以及第4,472,509号，其各自以引用的方式并入本文中)。这类检测剂的实例尤其包括顺磁离子、放射性同位素、荧光染料、NMR可检测物质、X射线成像剂。举例来说，在一些实施例中，顺磁离子是以下中的一或多种：铬(III)、锰(II)、铁(III)、铁(II)、钴(II)、镍(II)、铜(II)、钕(III)、钐(III)、镱(III)、钆(III)、钒(II)、铽(III)、镝(III)、钬(III)、铒(III)、镧(III)、金(III)、铅(II)和/或铋(III)。放射性同位素可以是以下中的一或多种：锕-225、砹-211、铋-212、碳-14、铬-51、氯-36、钴-57、钴-58、铜-67、铕-152、镓-67、氢-3、碘-123、碘-124、碘-125、碘-131、铟-111、铁-59、铅-212、镥-177、磷-32、镭-223、镭-224、铼-186、铼-188、硒-75、硫-35、锝-99m、钍-227、钇-90和锆-89。经放射性标记的抗体药剂可根据所属领域中众所周知的方法产生。举例来说，单克隆抗体可通过与碘化钠和/或碘化钾以及化学氧化剂(如次氯酸钠)或酶促氧化剂(如乳过氧化酶)接触来碘化。所提供的抗体药剂可通过配位体交换过程来经锝-99m标记，例如通过以下方式进行：用亚锡溶液还原高锝酸盐，将还原的锝螯合到Sephadex管柱上，并将抗体施加到这一管柱中。在一些实施例中，所提供的抗体药剂使用直接标记技术，例如通过孵育高锝酸盐、还原剂(如SNCl2)、缓冲溶液(如邻苯二甲酸钠钾溶液)和抗体来标记。通常用于使以金属离子形式存在的放射性同位素与抗体结合的中间官能团是二亚乙三胺五乙酸(DTPA)，或乙烯二胺四乙酸(EDTA)，或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)，或对氨基苯甲基-DOTA(DOTA-Bn)。放射性同位素可通过例如放射量测定来检测。荧光标记尤其可以是或包含以下中的一或多种：Alexa350、Alexa430、AMCA、BODIPY630/650、BODIPY650/665、BODIPY-FL、BODIPY-R6G、BODIPY-TMR、BODIPY-TRX、级联蓝(CascadeBlue)、Cy3、Cy5,6-FAM、荧光素异硫氰酸酯、HEX、6-JOE、俄勒冈绿(OregonGreen)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(PacificBlue)、REG、罗丹明绿(RhodamineGreen)、罗丹明红(RhodamineRed)、肾造影剂(Renographin)、ROX、TAMRA、TET、四甲基罗丹明(Tetramethylrhodamine)和/或德克萨斯红(TexasRed)。在本发明的一些实施例中，所结合的检测剂是诊断剂或成像剂。制备结合物所属领域中已知若干种用于抗体药剂与治疗剂或检测剂的连接或结合的技术。一些连接技术涉及使用金属螯合物络合物，其使用例如有机螯合剂，如二亚乙三胺五乙酸酐(DTPA)；亚乙三胺四乙酸；N-氯-对甲苯磺酰胺；和/或四氯-3α-6α-二苯基甘脲-3，其连接到抗体(美国专利案第4,472,509号和第4,938,948号，其各自以引用的方式并入本文中)。所提供的抗体药剂也可与酶在偶合剂(如戊二醛或高碘酸盐)的存在下反应。与荧光素标记物的结合物在这些偶合剂的存在下或通过与异硫氰酸酯的反应进行制备。适用的抗B7H3抗体药剂的鉴别和/或表征本发明提供第一论证，其中靶向B7H3的FG环的抗体药剂(包括8H9抗体药剂)可用于阻断B7H3的免疫抑制功能。因此，本发明说明对鉴别和/或表征具有这类活性的抗体药剂的需要。本发明还提供用于进行这类鉴别和/或表征的多种系统。在一些实施例中，举例来说，直接评估结合。在一些实施例中，评估对T细胞增殖、活化和/或功能的作用。在一些实施例中，评估免疫调节。在一些实施例中，评估免疫检查点抑制和/或阻断。在一些实施例中，评估肿瘤细胞死亡、肿瘤细胞靶向和/或效应细胞杀死。在一些实施例中，评估如本文中所描述的与8H9抗体药剂的竞争。在一些实施例中，评估与如本文中所描述的8H9抗体药剂相比的疗效。组合物本发明还提供医药组合物，其包括抗体药剂、scFv或人类化抗体或其抗原结合片段和医药学上可接受的载剂。本文中提供的医药组合物可以无菌可注射形式(例如适用于皮下注射或静脉内输注的形式)提供。举例来说，在一些实施例中，医药组合物以适于注射的液体剂型提供。在一些实施例中，任选地在真空中以粉末(例如冻干和/或灭菌)形式提供医药组合物，其在注射之前用水性稀释剂(例如水、缓冲液、盐溶液等)复原。在一些实施例中，医药组合物在水、氯化钠溶液、乙酸钠溶液、苯甲醇溶液、磷酸盐缓冲生理食盐水等中稀释和/或复原。在一些实施例中，粉末应平缓地与水性稀释剂混合(例如不振荡)。作为本发明的一部分涵盖的医药组合物不限于可注射的医药组合物，而是包括所属领域中通常已知和使用的所有类型的医药组合物。在一些实施例中，所提供的医药组合物包含一或多种医药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，医药组合物包含一或多种防腐剂。在一些实施例中，医药组合物不包含防腐剂。如本文所使用的赋形剂可以是或包含溶剂、分散介质、稀释剂或其它液体媒剂、分散液或悬浮液助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体结合剂、润滑剂等，如适合于所需具体剂型。雷明顿氏药学科学和实践(Remington'sTheScienceandPracticeofPharmacy),第21版,A.R.根纳罗(A.R.Gennaro),(马里兰州巴尔的摩的利平科特威廉姆斯和威尔金斯公司(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD),2006)公开了用于配制医药组合物的各种赋形剂和用于制备其的已知技术。除非任何常规赋形剂介质均不与物质或其衍生物相容，如因产生任何非所需生物作用，或另外与医药组合物的任何其它组分以有害方式相互作用，否则预期其使用在本发明的范围内。在一些实施例中，医药组合物以可冷藏和/或冷冻的形式提供。在一些实施例中，医药组合物以不可冷藏和/或冷冻的形式提供。在一些实施例中，复原的溶液和/或液体剂型在复原之后可储存一定的时间段(例如2小时、12小时、24小时、2天、5天、7天、10天、2周、一个月、两个月或更长)。液体剂型和/或复原溶液在投与之前可包含微粒物质和/或变色。在一些实施例中，如果变色或混浊和/或如果在过滤之后微粒物质保留，那么不应使用溶液。本文中所述的医药组合物的调配物可通过药理学领域中已知或此后发展的任何方法制备。在一些实施例中，所述制备方法包括以下步骤：使活性成分与一或多种赋形剂和/或一或多种其它附加成分结合，且接着必要时和/或需要时，将产品成形和/或包装到所需单剂量或多剂量单元中。根据本发明的医药组合物可以按散装形式、按单一单位剂量形式和/或按多个单一单位剂量形式制备、包装和/或出售。如本文中所用，“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的个别量。活性成分的量通常等于将投与个体的剂量和/或所述剂量的方便分数，如例如所述剂量的二分之一或三分之一。根据本发明的医药组合物的活性成分、医药学上可接受的赋形剂和/或任何其它成分的相对量可变化，取决于所治疗的个体的身份、身材和/或病状和/或取决于投与组合物的途径。作为举例，组合物可包含在0.1％与100％(w/w)之间的活性成分。用途治疗癌症和缓解免疫抑制本发明还提供通过向有需要的患者投与治疗有效量的抗体药剂、scFv或人类化抗体或其抗原结合片段来治疗癌症的方法。抗体药剂的投药是否治疗癌症可通过已知的方法测定，包括本文中的实例中描述的方法。本发明还提供通过向有需要的患者投与治疗有效量的抗体药剂、scFv或人类化抗体或其抗原结合片段来调节个体中的免疫系统和/或增强T细胞介导的细胞毒性和/或抑制B7H3对T细胞增殖和功能的抑制作用的方法。抗体药剂的投药是否调节免疫系统和/或增强T细胞介导的细胞毒性可通过已知的方法(包括本文中的实例中描述的方法)测定。在一些实施例中，本发明提供调节个体中的免疫系统和/或增强NK细胞介导的功能和/或抑制B7H3对NK细胞活性和/或功能的抑制作用的方法，例如通过向有需要的患者投与治疗有效量的抗体药剂、scFv或人类化抗体或其抗原结合片段。抗体药剂的投药是否调节免疫系统和/或增强NK细胞活性和/或功能可通过已知的方法(包括本文中所描述的方法)测定。在一些实施例中，确切投与量可能在个体与个体间变化，视医学领域中众所周知的一或多种因素而定。这类因素可包括例如以下中的一或多个：个体的物种、年龄、一般状况、感染的严重度、具体组合物、其投药模式、其活性模式、所治疗的病症和病症的严重度；所用特定抗体药剂的活性；所投与的特定医药组合物；组合物在投与之后的半衰期；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；投与时间、投与途径和所用特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物等。医药组合物可以单位剂型形式调配以易于投药且使剂量均一。然而，应了解，本发明的组合物的总日用量将由主治医生在合理的医学判断范围内决定。在一些实施例中，所投与的精确量可以是可有效实现本文中所描述的一或多种调节作用的如本文中所描述的抗体药剂的量，至少在一些实施例中，其包括调节B7H3抑制、T和/或NK细胞活性和/或功能的抑制或阻断。根据本发明的抗体药剂和根据本发明的其医药组合物可根据任何适当途径和方案投与。在一些实施例中，途径或方案是已与阳性治疗效益相关的途径或方案。在一些实施例中，途径或方案是已由FDA和/或EP批准的途径或方案。本发明的医药组合物可通过任何途径投与，如所属领域的技术人员将了解。在一些实施例中，本发明的医药组合物通过口服(PO)、静脉内(IV)、肌肉内(IM)、动脉内、髓内、鞘内、皮下(SQ)、心室内、经皮、皮内、皮内、经直肠(PR)、经阴道、腹膜内(IP)、胃内(IG)、局部(例如利用粉末、软膏、乳膏、凝胶、洗剂和/或滴剂)、粘膜、鼻内、颊内、经肠、玻璃体、舌下；通过气管内滴入、支气管滴入和/或吸入；作为口服喷雾、经鼻喷雾和/或气溶胶和/或经由门静脉导管投与。在一些实施例中，根据本发明的抗体药剂和/或其医药组合物可例如通过静脉内输注来静脉内投与。在特定实施例中，根据本发明的抗体药剂和/或其医药组合物可通过肌肉内注射来投与。在特定实施例中，根据本发明的抗体药剂和/或其医药组合物可通过皮下注射来投与。在特定实施例中，根据本发明的抗体药剂和/或其医药组合物可通过门静脉导管投与。然而，考虑到药物递送科学中可能的进展，本发明涵盖通过任何适当途径递送根据本发明的抗体药剂和/或其医药组合物。在一些实施例中，根据本发明的抗体药剂和/或根据本发明的其医药组合物可足以递送每天每公斤个体体重约0.001mg到约100mg、约0.01mg到约50mg、约0.1mg到约40mg、约0.5mg到约30mg、约0.01mg到约10mg、约0.1mg到约10mg或约1mg到约25mg以获得所需治疗作用的剂量投与。可每天超过三次、每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每隔两天、每隔一周、每隔两周、每隔三周、每隔四周、每隔两个月、每隔六个月或每隔十二个月递送所需剂量。在某些实施例中，所需剂量可使用多次投药(例如两、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四次或更多次投药)递送。组合疗法所属领域的技术人员应了解，根据本发明的抗体药剂和/或其医药组合物可用于组合疗法。用于组合方案中的具体疗法(例如治疗剂或程序)组合将考虑所需治疗剂和/或程序与待获得的所需治疗作用的相容性。还应了解，本发明的医药组合物可与疗法(例如组合抗体疗法)组合使用，也就是说，医药组合物可与一或多种其它所需治疗程序同时、在一或多种其它所需治疗程序之前或在一或多种其它所需治疗程序之后投与。在所提供的医药组合物中，根据本发明的抗体药剂的治疗有效量可与至少一种其它活性成分组合。在一些实施例中，另一种活性成分是抗癌剂、单克隆抗体、多克隆抗体、RNA聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、解螺旋酶抑制剂、免疫调节剂、反义化合物、短干扰RNA、短发夹RNA、微RNA、RNA适体、核酶以及其组合。用于组合方案中的具体疗法组合通常将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性和所需获得的治疗作用。还应了解，所使用的疗法可实现所需作用以用于相同病症，或其可实现不同作用。应了解，所使用的疗法可对实现所需作用以用于相同目的，或其可实现不同作用(例如控制任何副作用)。本发明涵盖医药组合物与可改良其生物可用性、减少和/或修改其代谢、抑制其排泄和/或修改其体内分布的药剂的组合的递送。在一些实施例中，组合使用的药剂将以不超过其单独使用时的含量的含量使用。在一些实施例中，组合使用的含量将低于单独使用的含量。在一些实施例中，组合疗法可涉及投与针对单个抗原决定基(例如单个构形抗原决定基)的多种抗体药剂。在一些实施例中，组合疗法可包含多种抗体药剂，其识别不同的抗原决定基，例如以在肿瘤形成过程中同时干扰多个机制。所属领域的技术人员应了解，根据本发明的抗体药剂的任何排列或组合可与任何其它抗体药剂组合以配置包含多种不同抗体药剂的组合物和/或组合疗法方案。核酸在某些实施例中，本发明提供编码本文中所描述的抗体药剂的核酸(其包括例如DNA和RNA)。在一些实施例中，本发明提供与编码本文中所描述的抗体药剂的核酸互补的核酸。在一些实施例中，本发明提供与编码抗体药剂的核酸杂交的核酸分子。这类核酸可以例如用作引物或探针。仅举几个实例，所述核酸可用作聚合酶链反应(PCR)中的引物、用于杂交(包括原位杂交)的探针和/或用于反转录-PCR(RT-PCR)的引物。在某些实施例中，核酸可以是DNA或RNA，并且可以是单股或双股的。在一些实施例中，核酸可包括一或多个非天然核苷酸。在一些实施例中，核酸仅包括天然核苷酸。编码抗体药剂并且确切地说，抗体和其抗原决定基结合片段的核酸的产生和操作是所属领域中已知的并且描述于例如(但不限于)格林和萨布鲁克,分子克隆实验指南,冷泉港实验室出版社2012中。使用所属领域中广泛已知的技术，本文中所描述的核酸可以克隆到所属领域中已知的许多表达载体和系统中的任一个中，并且接着转染到所选细胞中以在组织培养物中表达核酸。在本发明的范围内，在这一方面，细胞的非限制性实例通常是免疫细胞，并且更确切地说，T细胞和其它抗原呈现细胞。参见例如格林和萨布鲁克,分子克隆实验指南,冷泉港实验室出版社2012。以下实例进一步说明本发明，但不应视为以任何方式限制本发明的范围。本文中列举的所有专利案和非专利参考文献以全文引用的方式并入本文中。实例结果ch8H9的结晶使用PDB条目(3D85)通过分子置换测定ch8H9Fab片段的晶体结构并且精确到解析度。收集和优化统计阐述于表2中(圆括号中展示最高解析壳的统计数据)。最终模型寄存在蛋白质数据库中(访问码5CMA)。ch8H9Fab结构具有与所有Fab结构共有的免疫球蛋白折叠结构域，和形成具有良好定义的电子密度的抗原识别位点的六个CDR环(H1、H2、H3、L1、L2和L3)(参见图1)。使用DelPhi计算抗原结合位点的静电表面电势(图1C；罗基亚(Rocchia,W.)等人,2002,计算化学杂志(J.Comput.Chem.)23:128-137)。结合位点的中心具有由L3和H3环主导的大面积的带正电表面区域。带负电表面区域的两个凹处(在H2和L1环区域处)侧接中心区，表明由8H9识别的抗原具有混合表面电荷分布。表2m8H9的人类化m8H9的重链和轻链的CDR基于其与人类生殖系序列IGHV1-46(对于重链)和IGKV-7(对于轻链)的同源性接枝到IgG1构架上。产生人类化重链的两个版本，H1和H2，其中H1含有更多的人类模板序列。还产生人类化轻链的两个版本L1(SEQIDNO.:2)和L2(SEQIDNO.:3)，其中L1含有更多的人类模板序列。接着克隆、表达和纯化人类化8H9IgG1抗体的四个版本(H1L1[SEQIDNO.:10、SEQIDNO.:2]、H1L2[SEQIDNO.:10、SEQIDNO.:3]、H2L1[SEQIDNO.:11、SEQIDNO.:2]和H2L2[SEQIDNO.:11、SEQIDNO.:3])，以及嵌合(ch)8H9IgG1。图3和以下表3展示m8H9和ch8H9针对B7H3的结合特性，如通过表面等离子共振测定。两种抗体具有极类似的结合动力学(分别是0.28nMKD和0.74nM)。图4和以下表4展示四种人类化8H9(hu8H9)IgG1的结合特性。变异体H1L1(SEQIDNO.:10、SEQIDNO.:2)(其含有最高人类含量)与三种其它变异体(然而，其也仅显示次最佳结合能力(34.8-38.6nMKD))相比更弱地结合于B7H3(112nMKD)。表3表4为了改良hu8H9与B7H3的结合，使用CHARMm力场产生和模拟m8H9的结构模型。进行计算机突变诱发以分析每一单个可能的人类化突变的作用。以下表5展示构架区中的6种突变(轻链：S20T、S69T、L106I；重链：V12K、R40A、E42G)，其将引起m8H9的固有结构的不稳定。将这6种突变(轻链：T20S、T69S、I106L；重链：K12V、A40R、G42E)的逆转引入hu8H9H1L2以产生hu8H9H3L3(SEQIDNO.:12、SEQIDNO.:4)。基于计算机能量计算进行突变，其是抗体人类化和最佳化的非标准方法。抗体人类化的标准方法涉及基于序列同源性和与CDR残基的接近性进行CDR接枝和制造回复突变。通过标准CDR接枝方法制造构筑体H1L1、H1L2、H2L1和H2L2。表5在基于同源性模型化的hu8H9H3L3(SEQIDNO.:12、SEQIDNO.:4)的设计之后，在下解析ch8H9Fab片段的晶体结构。为了增加hu8H9H3L3的人类含量，用CHARMm力场模拟ch8H9Fab片段的晶体结构并且进行计算机突变诱发以再一次分析每一单个可能的人类化突变的作用。以下表6和表7展示轻链中的7种突变(S20T、E42Q、S43A、N76S、V78L、E79Q、V83F)和重链中的5种突变(L20V、K67R、A68V、L70M和A79V)，预测其使8H9结构稳定。将这12种人类化突变并入hu8H9H3L3以产生hu8H94.1(SEQIDNO.:14、SEQIDNO.:6)。基于计算机能量计算进行这些突变，其是抗体人类化和最佳化的非标准方法。表6表7通过酵母呈现进行的亲和力成熟使用生物素化B7H3构筑体帮助尤其合乎需要的亲和力成熟人类化8H9抗体的选择。对于这种方法，在DG44CHO细胞中表达与小鼠Fc融合的4Ig-B7H3。对于生物素化，使用经NHS活化的生物素以与赖氨酸(K)残基的侧链和多肽的N端的伯氨基(-NH2)有效反应。使用超滤管柱通过尺寸排阻来移除过量的未反应的生物素。通过在ELISA中用HRP结合的抗生蛋白链菌素染色来验证B7H3-mFc抗原的成功生物素化(图5A)。通过小鼠/人类嵌合8H9IgG检测生物素化B7H3-Fc证实生物素部分不妨碍8H9抗体与B7H3-Fc的特异性结合(图5B)。为了增加人类化hu8H9H3L3的亲和力，将其转化成scFv并且通过易错PCR进行随机诱变。先前，我们成功使用酵母呈现进行抗体的进一步成熟，因为其通过流式细胞测量术实现突变体之间的精细鉴别。因此，用含有c-myc标签的载体，通过同源重组在酵母细胞上呈现突变体文库。产生相对较大(多达108)尺寸的突变型酵母文库并且使用结合于生物素化B7H3-mFc的磁珠首先经历预先选择，从而消除不表达抗体或微弱结合于抗原的酵母细胞。接着通过FACS筛选突变型文库若干次以针对在严格条件下与B7H3的结合进行选择(图6)。经筛选的scFv变异体通过全部基因的易错PCR进一步突变，以产生新的子文库。接着循环重复筛选和突变诱发过程。从最后一轮成熟获得最强结合于B7H3的无性系(图6)。当用B7H3-mFc抗原染色时，来源于最后(第7)轮筛选的酵母与呈现亲本hu8H9H3L3(SEQIDNO.:12、SEQIDNO.:4)的酵母相比展示显著更强的结合(图7)。这些结果表明经富集的酵母突变体与未经诱变的亲本相比具有显著增加的结合亲和力。鉴别来自最后一轮成熟的最高亲和力无性系。通过聚类分析将强结合子的序列资料分组。重复选择以下scFv变异体：S7.2(SEQIDNO.:19)、S7.17(SEQIDNO.:20)、S7.22(SEQIDNO.:21)、S7.28(SEQIDNO.:22)和S7.29(SEQIDNO.:23)(图8)。所选择的scFv突变体的结合特性在ELISA中，与在亲本hu8H9H3L3或S3.3(Sort3)的情况下所观察的相比，FACS选择的scFv变异体呈现更好的与B7H3的4Ig或2Ig形式的结合(图9)。使用BiacoreT-100通过表面等离子共振比较不同8H9变异体与涂布在CM5芯片上的4Ig-B7H3抗原的结合。以下表8中列出所获得的所有所选择的变异体(包括hu8H9H3L3和S3.3)的KD值。表8与分别在亲本hu8H9H3L3和S3.3情况下观察到的144nM和10nM的解离常数(KD)相比，来自第七次筛选的scFv变异体以约6nM、2nM、1nM、277nM和3nM的解离常数(KD)结合于抗原。在来自第七次筛选的scFv变异体中，scFvS7.17、S7.22和S7.29呈现最高结合亲和力，实现超过50倍的亲和力改良。与亲本hu8H9H3L3scFv(SEQIDNO.:17)相比，scFvS7.22(SEQIDNO.:21)尤其引起超过100倍结合改良。通过亲和力成熟scFv变异体进行的肿瘤细胞的免疫染色我们比较hu8H9H3L3(SEQIDNO.:17)、S3.3(SEQIDNO.:18)和S7.22(SEQIDNO.:21)scFv变异体与神经母细胞瘤M14细胞的结合(图10)。我们发现scFvS7.22与scFv变异体Hu8H9和S3.3相比展示更好的结合。测定关键亲和力增强型突变以下表9列举从亲和力成熟筛选序列鉴别的六种突变(LC：S20T、LC：H34Y、HC：A24T、HC：E42G、HC：G56D、HC：A102G)。所述突变中的四种(LC：S20T、LC：H34Y、HC：A24T、HC：E42G)来源于第三轮筛选(无性系S3.3[SEQIDNO.:18])并且接着存在于大部分来自第七轮筛选的无性系中。表9最高亲和力无性系，S7.22，具有两种其它突变(HC：G56D、HC：A102G)。所鉴别的突变中的三种直接位于CDR区中(LC：H34Y、HC：G56D、HC：A102G)。所述突变中的两种(LC：S20T、HC：E42G)与用于人类化的人类生殖系模板具有相同序列。亲和力增强型和人类化变异体将六种亲和力成熟突变(LC：S20T、LC：H34Y、HC：A24T、HC：E42G、HC：G56D、HC：A102G)并入hu8H9H3L3序列(SEQIDNO.:12、SEQIDNO.:4)中以产生hu8H93.1(SEQIDNO.:24)scFv和IgG1变异体。hu8H94.1的序列(SEQIDNO.:25)已含有从亲和力成熟(LC：S20T)鉴别的突变之一，并且并入其它五种突变(LC：H34Y、HC：A24T、HC：E42G、HC：G56D、HC：A102G)以产生hu8H95.1scFv(SEQIDNO.:26)和IgG1变异体。以下表10中呈现hu8H9H3L3(SEQIDNO.:17)、3.1(SEQIDNO.:24)、4.1(SEQIDNO.:25)和5.1(SEQIDNO.:26)scFv变异体的结合动力学。表10如可发现，与非亲和力成熟序列的结合亲和力相比，添加亲和力增强型突变可引起大体上更高的结合亲和力(hu8H93.1是0.9nMKD并且hu8H95.1是1.7nMKD)。图11和以下表11中呈现IgG1抗体ch8H9(SEQIDNO.:9、SEQIDNO.:1)、H1L2(SEQIDNO.:10、SEQIDNO.:3)、H3L3(SEQIDNO.:12、SEQIDNO.:4)、3.1(SEQIDNO.:13、SEQIDNO.:5)和5.1(SEQIDNO.:15、SEQIDNO.:7)与4Ig-B7H3-Fc的结合动力学。表11人类化变异体H1L2(SEQIDNO.:10、SEQIDNO.:3)(其由标准CDR接枝技术设计)与ch8H9(SEQIDNO.:9、SEQIDNO.:1)(hu8H9H1L2是42.7nMKD并且ch8H9是1.2nMKD)相比具有显著较弱结合。如本文中所描述，根据本发明使用一种基于能量计算和分子动力学模拟的新型计算模型化方法以产生hu8H9H3L3，引起亲和力的显著改良(6.6nM)。并入亲和力增强型突变引起进一步改良并且产生hu8H93.1(SEQIDNO.:13、SEQIDNO.:5)和5.1(SEQIDNO.:15、SEQIDNO.:7)(分别是2.0和1.3nMKD)，其具有与ch8H9类似的结合特征。在与2Ig-B7H3-Fc的结合中观察到类似增强(图12和以下表12)。表12测试ch8H9(SEQIDNO.:9、SEQIDNO.:1)和hu8H9H1L2(SEQIDNO.:10、SEQIDNO.:3)、3.1(SEQIDNO.:13、SEQIDNO.:5)和5.1(SEQIDNO.:15、SEQIDNO.:7)与B7H3阳性黑素瘤M14肿瘤细胞的结合并且所得资料呈现于图13中。Hu8H93.1和5.1的结合与ch8H9的结合类似，并且显著强于hu8H9H1L2的结合。测定在不存在Fc融合的情况下，IgG构筑体(m8H9、ch8H9、hu8H9H3L3和hu8H93.1)与4Ig-B7-H3和2Ig-B7-H3的结合动力学(表13)。m8H9和ch8H9抗体都以高于4Ig-B7-H3的亲和力结合于2Ig-B7-H3，表明结合抗原决定基在2Ig-B7-H3格式中可更完全地暴露。与ch8H9(4Ig-B73H3是7.7nMKD并且2Ig-B7-H3是2.7nMKD)相比，hu8H9H3L3IgG(4Ig-B73H3是33nMKD并且2Ig-B7-H3是45nMKD)具有部分亲和力损失。与亲本hu8H9H3L3相比，亲和力成熟hu8H93.1具有2.5到9倍亲和力改良(4Ig-B73H3是13nMKD并且2Ig-B7-H3是5.0nMKD)。因为hu8H93.1不具有高于ch8H9的亲和力，将6种亲和力成熟突变(LC：S20T、LC：H34Y、HC：A24T、HC：E42G、HC：G56D、HC：A102G)并入ch8H9IgG以产生ch8H96.1。对于4Ig-B73H3，ch8H96.1的结合动力学是3.7nMKD并且对于2Ig-B7-H3是0.6nMKD，其表明与ch8H9相比2到4倍结合改良。表138H9抗体的活体外肿瘤杀死特性我们接着使用神经母细胞瘤LAN-1肿瘤细胞作为目标和人类PBMC作为效应细胞，测试五种IgG抗体构筑体(m8H9、ch8H9、ch8H96.1、hu8H9H3L3和hu8H93.1)的活体外肿瘤杀死ADCC特性。通过51铬释放来测量细胞毒性(图14和表14)。m8H9对人类PBMC不具有ADCC功能，预期在鼠类IgG1同型情况下具有这一功能。ch8H9和hu8H9H3L3构筑体呈现强效ADCC(分别是1.4和0.7μg/mLEC50)。ch8H96.1(0.1μg/mLEC50)与ch8H9相比在细胞毒性方面具有14倍改良，并且hu8H93.1(0.3μg/mLEC50)与hu8H9H3L3相比在杀死方面具有2倍改良并且与ch8H9相比在杀死方面具有5倍改良。表14人类神经母细胞瘤异种移植的活体内靶向使用小鼠异种移植测定8H9抗体构筑体(hu8H93.1和ch8H96.1与m8H9和ch8H9相比)的活体内生物分布。简单来说，所有抗体用131I放射性标记，并且测定其针对LAN-1细胞的活体外免疫反应性(m8H9：69％，ch8H9：75％，ch8H96.1：73％以及hu8H93.1：54％)。使用具有皮下神经母细胞瘤LAN-1异种移植物的小鼠分析在注射后48小时，每种抗体的活体内生物分布(图15和表15Avg：平均值])。如通过注射剂量百分比/克(％ID/gm)测量的肿瘤捕获是8.9％(m8H9)、6.1％(ch8H9)、6.8％(ch8H96.1)和10.6％(hu8H93.1)。肿瘤与正常组织比率展示于表16中(Avg：平均值)。对于大部分组织，所有测试抗体具有类似的肿瘤与非肿瘤比率。在hu8H93.1情况下观察到最高肿瘤捕获，其以统计方式高于ch8H9(p<0.05)以及高于ch8H9的肿瘤与血液比率(1.26相比于0.72，p<0.05)。在ch8H96.1情况下观察到稍微较低的肿瘤捕获，但具有类似的肿瘤与血液比率。表15表16抗原决定基测定使用分子对接技术预测负责8H9结合的B7H3上的确切分子抗原决定基。具体地说，产生人类2Ig-B7H3的同源性模型并且接着使用ZDOCK，用ch8H9Fab的晶体结构进行对接实验。图16展示来源于对接计算的所预测的模型。模型证实8H9特异性结合2Ig-B7H3的V结构域中FG环的IRDF序列(残基126-129，SEQIDNO:32)。在4Ig-B7H3中，这一序列呈现两次(V1结构域的残基126-129和V2结构域的残基344-347)。对接复合物的每个2Ig-B7H3相互作用残基的所预测的相互相用能量展示于以下表17中。Arg127和Asp128具有最高相互相用能量(分别是-55.2和-46.3kcal/mol)。表17基于分子模型化，在两个独立的2Ig-B7H3-mFc构筑体中进行R127A和D128A点突变并且以重组方式表达。图17展示ch8H9(SEQIDNO.:9、SEQIDNO.:1)与2Ig-B7H3的R127A和D128A突变体的结合动力学，以及三种市售抗B7H3MAb(来自赛默科技公司(ThermoScientificPierce)(伊利诺斯州罗克福德(Rockford,IL))的MIH42和6A1，和来自安迪生物公司(R&DSystems)(明尼苏达州明尼阿波利斯(Minneapolis,MN))的Clone185504)的结合动力学。与WT2Ig-B7H3-Fc的结合的最大RU以及突变体R127A和D128A的相对结合展示于表18中。与野生型构筑体相比，ch8H9展示几乎完全结合损失(99.9％)(关于R127A突变)和部分结合损失(40％)(关于D128A突变)。三种其它抗B7H3抗体均未展示与任一种突变型B7H3蛋白质的结合的显著损失((即，抗体MIH42和无性系185504保持约70-75％的其与R127A和D128A突变体的各别结合；抗体6A1具有较弱的与WT2Ig-B7H3的整体结合，以及相同的与R127A的结合或升高的与D128A突变体的结合)。与ch8H9(SEQIDNO.:9、SEQIDNO.:1)类似，hu8H93.1(SEQIDNO.:13、SEQIDNO.:5)和5.1(SEQIDNO.:15、SEQIDNO.:7)变异体还展示全部和部分结合缺失(图18)。这些结合研究表明ch8H9对B7H3的IRDF序列具有独特特异性。还证实对于人类化8H9构筑体，由SPR引起的与R127A和D128AB7-H3突变体的结合损失。表18使用MAb8H9进行免疫调节先前已证实，B7H3的IgV结构域的FG环在小鼠中蛋白质的T细胞抑制功能中起关键作用。小鼠B7H3仅以2Ig-B7H3形式存在，其中负责抑制功能的关键序列是IQDF(残基126-129，SEQIDNO.:86)。我们已证明，m8H9以及无性系3.1和5.1都结合于人类B7H3(SEQIDNO.:32)中的同源IRDF序列(残基126-129)，并且确切地说，结合于Arg127。此外，m8H9和其人类化形式不结合于含有Gln127的鼠类B7H3。与所测试的其它抗B7H3抗体不同，仅8H9可用于结合B7H3的FG环，其可用于阻断B7H3的免疫抑制功能。图19呈现证实B7H3阳性神经母细胞瘤IMR-32细胞可抑制T细胞增殖的资料。在这一分析中，当存在IMR-32细胞时，观察到T细胞增殖降低60％。嵌合8H9以剂量依赖性方式抑制这一对T细胞增殖的抑制作用，并且甚至在肿瘤细胞存在下增强T细胞增殖(图20)。还测试m8H9是否可克服B7H3对T细胞功能的抑制作用。使用抗Her2×抗CD3双特异性抗体(与huOKT3scFv融合的曲妥珠单抗(trastuzumab))，测试m8H9是否可增强T细胞介导的Her2阳性、B7H3阳性人类宫颈癌细胞(HeLa)的细胞毒性(图21)。观察到当肿瘤细胞与8H9一起预先培育时，最大杀死从58％(无预先处理)增强到71％(具有8H9预先处理)。这些实验集合是m8H9和其衍生物可用于免疫调节疗法的第一论证。方法同源性模型化使用ROSETTA抗体模型化服务器和DiscoveryStudio3.0(艾克塞尔瑞公司(Accerlys)，加利福尼亚州圣地亚哥的(SanDiego,CA))产生8H9的可变区的同源性模型。X射线晶体学使用标准Fab制备试剂盒(皮尔斯生物技术公司(PierceBiotechnology)，伊利诺伊州罗克福德(Rockford,IL))通过番木瓜酶消化来产生ch8H9的Fab片段。经纯化的制造片段在20mMHEPES，pH6.5中浓缩到10mg/ml，并且接着针对含有0.2M硫酸锂单水合物、0.1MBISTRISpH6.5和25％w/v聚乙二醇3,350的汉普顿指数试剂(HamptonIndexreagent)的储集器(汉普顿研究中心(HamptonResearch),加利福尼亚州亚里索维耶荷(AlisoViejo,CA))，在16℃下通过蒸气扩散以悬垂液滴形式结晶。液滴通过混合1μl蛋白质溶液和1μl储集器溶液来形成。用阿尔贡高级光子源(ArgonneAdvancedPhotonSource)光束线24IDE收集资料。使用MolRep(CCP4套件)(麦考伊(Mccoy,A.J.等人,2007,应用结晶学杂志(J.Appl.Crystallogr.)40:658-674)通过分子置换解析Fab结构。使用Phenix(亚当斯(Adams,P.D.)等人,2010,晶体学报D章节生物晶体学(ActacrystallographicaSectionDBiologicalcrystallography)66:213-221)改进最佳分子置换模型，并且用O(贝雷(Bailey,S.),1994,结晶学报D(ActaCrystallogr.D)50:760-763)进行手动拟合。在下解析晶体结构。ch8H9结构的分子模拟使用CHARMm(哈佛分子机制的化学方法(CHemistryatHarvardMolecularmechanics))力场和由突变型和野生型蛋白质的折叠自由能之间的差异计算的每个点突变的作用模拟ch8H9的晶体结构。使用广义玻恩近似(GeneralizedBornapproximation)来说明溶剂的作用并且以库仑相互作用和对溶合能量的极性贡献的总和形式计算所有静电项。计算每个点突变的凡得瓦尔力(vanderWaals)、静电、熵和非极性项的加权和。使用DiscoveryStudio3.0(艾克塞尔瑞公司，加利福尼亚州圣地亚哥)进行所有计算。测试正向和回复突变对下一代hu8H9的稳定性的作用。使用ZDOCK软体(可从马萨诸塞州波士顿的波士顿大学(BostonUniversity,Boston,MA)获得)产生对接模拟。使用ZDOCK(陈(Chen,R.)等人,2003,蛋白质(Proteins)52:80-87)产生对接模拟并且使用MODELLER(桑切斯(Sanchez,R.)和萨利(Sali,A.),1997,蛋白质增刊(ProteinsSuppl.)1:50-58)进行B7H3的同源性模型化。使用DelPhi(罗基亚(Rocchia,W.)等人,2002,计算化学杂志23:128-137)产生静电表面电势。B7H3抗原的生物素化针对CHO细胞中的表达最佳化人类B7H3-小鼠-Fc(mFc)融合蛋白的基因(金斯瑞公司(Genscript)，新泽西州皮斯卡塔威(Piscataway,NJ))。使用pBluescript载体(安捷伦技术公司(AgilentTechnologies,Inc.)，加利福尼亚州圣克拉拉(SantaClara,CA))，将基因转染到DG44CHO细胞中并且如先前所描述进行表达(张(Cheung)等人,2012肿瘤免疫学1:477-486)。根据制造商说明，使用EZ-LinkSulfo-NHS-Biotin和Biotinylation试剂盒(赛默科技公司(ThermoScientific),马萨诸塞州图克斯伯里(Tewksbury,MA))进行B7H3-mFc融合蛋白的生物素化。接着，使用50,000MWCOVivaspin离心管(赛多利斯公司(SartoriusStedim),德国哥廷根(Goettingen,Germany))浓缩生物素化蛋白质并且在抗生蛋白链菌素结合ELISA中测试其生物素化。通过易错PCR进行的突变诱发根据制造商说明，使用StratageneII随机突变诱发试剂盒进行整个hu8H9scFv(V3)基因的易错PCR。简单来说，在50μL反应物中进行PCR，所述反应物含有1×MutazymeII反应缓冲液、0.5μM引物ERRORF(5'TCAGTTTTGGCCCAGGCGGCC3'；SEQIDNO.:81)和0.5μMERRORR(5'ACCACTAGTTGGGCCGGCCTG3'；SEQIDNO.:82)、0.2mM(每种)dNTP、1ngDNA模板、2μM8-侧氧基-脱氧鸟苷三磷酸、2μM2'-脱氧-对核苷-5'-三磷酸和2.5UMutazymeIIDNA聚合酶。反应混合物在95℃下变性2分钟，在95℃下经1分钟、60℃下经1分钟以及72℃下经1分钟循环35次，并且最终在72℃下扩展10分钟。通过1％琼脂糖凝胶电泳纯化PCR产物并且各自在含有1×NEBPCR反应混合物、1μM引物YDRDF(5'CTTCGCTGTTTTTCAATATTTTCTGTTATTGCTTCAGTTTTGGCCCAGGCGGCC3'；SEQIDNO.:83)和YDRDR(5'GAGCCGCCACCCTCAGAACCGCCACCCTCAGAGCCACCACTAGTTGGGCCGGCCTG3'；SEQIDNO.:84)、120ng易错PCR产物和2.5UDNA聚合酶的四份100μLPCR反应物中扩增。使用30次循环和如上述其它方式将反应物热循环。反应产物通过1％琼脂糖凝胶电泳纯化并且用水通过超滤浓缩。从酵母文库选择hu8H9突变体由先前公开的方案改进用于亲和力成熟的酵母文库的构筑生长(赵(Zhao)等人,2011,分子癌症治疗学(MolCancerTher)10:1677-1685)。在荧光细胞筛选(FACS)之前，酵母文库(1×109个细胞)与小鼠3F8IgG一起在室温下预先培育1小时，随后在PBSA缓冲液(含0.1％BSA的PBS)中，在室温下针对10μgB7H3-mFc结合的磁珠淘选1小时，接着用磁力表架分离。经分离的珠粒用PBSA缓冲液洗涤3次，再悬浮于10mlSDCAA培养基中并且在30℃振荡器中在250rpm下生长过夜。从磁珠回收的酵母细胞在SG/RCAA培养基中，在20℃下，在250rpm振荡下培育18小时。对于第一FACS选择，约1×108个酵母细胞粒化，用PBSA缓冲液洗涤两次并且再悬浮于含有10μg/ml生物素化B7H3-mFc和小鼠抗c-myc抗体的1mlPBSA缓冲液(杰克逊研究实验室(JacksonResearchLaboratories)，缅因州巴港(BarHarbor,Maine))中。在培育之后，酵母细胞洗涤3次并且随后再悬浮于1mlPBSA缓冲液中。将R-藻红蛋白结合的抗生蛋白链菌素(碧迪生物科学(BDBioscience))和FITC结合的山羊抗小鼠(Fab)2(英杰公司(Invitrogen)，加利福尼亚州卡尔斯巴德(Carlsbad,CA))的1:100稀释物添加到待筛选的酵母细胞中，接着细胞在4℃下培育30分钟，用PBSA缓冲液洗涤3次，并且接着再悬浮于PBSA缓冲液中以用于筛选。确定筛选闸以选择较高抗原结合信号。所收集的细胞在SDCAA培养基中在30℃下生长过夜并且接着在SG/RCAA中培育以用于下一轮筛选。对于随后两个选择，约1-2×107个酵母细胞用于分别由3μg/ml和1μg/ml生物素化B7H3染色。根据制造商说明，使用Zymoprep酵母质体MimiprepII试剂盒(兹莫公司(ZymoResearch)，加利福尼亚州尔湾(Irvine,CA))分离酵母质体并且用作用于第二文库构筑的模板。与第一酵母文库相同地进行第二文库的构筑和选择。然而，第二酵母文库经历分别用1、0.2、0.05和0.01μg/ml生物素化B7H3-mFc进行的四个FACS选择。将来自最后一次选择的细胞分散在SDCAA培养盘上。表征单克隆酵母细胞并且将具有改良的亲和力的编码scFv的经分离的质体测序。可溶性scFv的表达和纯化如先前所描述来表达和纯化ScFv(赵等人，2011,分子癌症治疗学10:1677-1685)。HB2151细菌细胞用含有scFv序列的pComb3x质体转型。将单一新鲜群落接种到含有100μg/ml安比西林(ampicillin)和0.2％葡萄糖的2YT培养基中。通过异丙基-L-硫基-h-D-哌喃半乳糖苷诱导培养(最终浓度0.5mM)。在30℃下过夜生长之后，细菌在5,000×g下离心15分钟。通过在30℃下培育细菌30分钟，从细菌胞外质释放可溶性scFv。回收澄清的上清液并且在Ni-NTA管柱上纯化。所有重组型scFv具有FLAG和His标签。IgG构筑体的表达和纯化将编码8H9的重链和轻链的基因构筑体(基于pBluescript载体(安捷伦技术公司，加利福尼亚州圣克拉拉))转染到CHO-S细胞中并且用G418(英杰公司，加利福尼亚州卡尔斯巴德)选择。在OptiCHO无血清培养基(英杰公司，加利福尼亚州卡尔斯巴德)中培养抗体产生系并且接着收集上清液。蛋白质A-亲和力管柱用25mM柠檬酸钠缓冲液/0.15MNaCl在pH8.2下预先平衡。结合的8H9用0.1M柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液，pH3.9溶离并且在25mM柠檬酸钠和150mMNaCl中，在pH8.2下透析。ELISA将B7H3-mFc(100纳克/孔)或2IgB7H3(安迪公司(R&D)，明尼苏达州明尼阿波利斯(Minneapolis,MN))(25纳克/孔)涂布到聚乙烯微量滴定板上过夜。接着在室温下，用含0.5％BSA的PBS以150微升/孔经1小时阻断培养盘。一式三份地添加抗体并且在0.5％BSA中连续稀释。在室温下培育1小时并且用PBS洗涤之后，添加HRP-小鼠抗人类Fc抗体(HRP-抗生蛋白链菌素或HRP-小鼠抗Flag抗体)。在室温下培育1小时并且进一步洗涤之后，使用ELISA盘读取器在490nm下研究和定量颜色。流式细胞分析对于在表面上呈现scFv的酵母细胞的染色，细胞与B7H3-mFc抗原一起在不同浓度(0.1和1μg/ml)下在PBSA中于冰上培育30分钟，接着与作为二级抗体的APC结合的抗小鼠抗体(碧迪生物科学，加利福尼亚州圣何塞(SanJose,CA))一起培育。对于肿瘤细胞的染色，在培养基中收集细胞并且与1μg/ml经纯化的scFv一起培育，接着依序与小鼠抗his抗体和PE抗小鼠抗体一起培育。使用FACScaliburTM(碧迪生物科学，加利福尼亚州圣何塞)进行流式细胞测量术。通过表面等离子共振进行亲和力测定简单来说，通过疏水性相互相用将B7H3抗原(2Ig-B7H3、4Ig-B7H3、2Ig-B7H3-mFc、4Ig-B7H3-mFc)直接固定到CM5传感器芯片上。设置用于非特异性结合和折射率变化的参考表面。对于相互作用的动力学的分析，使用含有10mMHEPES、150mMNaCl、3mMEDTA和0.05％表面活性剂P-20(pH7.4)的操作缓冲液以30μl/min的流动速率注射不同浓度的scFv。使用BIAevaluation3.2针对1:1模型同时拟合缔合和解离阶段资料。在25℃下进行所有实验。对于抗原决定基测定，将WT2Ig-B7H3、R127A和D128A固定到芯片上，如上文所描述注射400nMch8H9、MIH42、6A1和无性系185504(接触时间180秒，解离时间600秒)。T细胞增殖分析使用泛T细胞分离试剂盒(美天旎生物技术公司(MiltenyiBiotec)，马萨诸塞州剑桥(Cambridge,MA))从人类外周血液单核细胞(PBMC)纯化T细胞。神经母细胞瘤IMR-32细胞在80Gy下辐射并且以10万个/毫升再悬浮于RPMI(吉毕科公司(GIBCO))中。将1×104个IMR-32细胞/孔(100μl)和不同浓度的ch8H9(50μl)添加到96孔细胞培养盘中并且在室温下培育2小时。接着，2x105个/孔经纯化的T细胞与1.5μlCD3/CD28戴诺珠粒(dynabeads)(英杰公司，加利福尼亚州卡尔斯巴德)混合，与IMR-32细胞一起添加到孔中。培养细胞并且在37℃下在补充有FBS和30U/mlIL-2的RPMI中保持6第天。根据制造商方案，使用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)分析(多京多分子公司(DojindoMol)，马里兰州罗克维尔(Rockville,MD))对T细胞增殖进行定量。T细胞介导的细胞毒性分析HER2(+)和B7H3(+)人类宫颈癌细胞(HeLa)在37℃下与RPMI+10％FBS、2％L-谷氨酰胺和1％P/S一起培养。用胰蛋白酶/EDTA收集细胞并且1×106个细胞与100mCi51Cr一起在37℃下以及在具有或不具有100mg/mLB7H3特异性小鼠抗体8H9的情况下培育60分钟。在培育之后，洗涤细胞两次并且5,000个目标细胞分别与T细胞一起以1:10的比率涂布于96孔圆底盘的每个孔中。接着添加不同浓度(1到1×10-6个，1mg/mL)抗HER2×抗CD3双特异性抗体(与huOKT3scFv融合的曲妥珠单抗)和10mg/mL鼠类8H9抗体(后者仅添加到与8H9抗体一起预先培育的细胞中)。在四小时培育之后收集上清液并且在闪烁计数器中测量其放射性。基于下式计算肿瘤细胞的比溶胞率：比溶胞率％＝(样品cpm-自发cpm)/(最大cpm-自发cpm)×100％。肿瘤细胞培养物和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)分析从洛杉矶儿童医院(Children'sHospitalofLosAngeles)获得神经母细胞瘤LAN-1肿瘤细胞。在37℃下，在5％CO2-含湿气培育箱中，在补充有10％胎牛血清(FBS，生命技术公司(LifeTechnologies)，纽约格兰德岛(GrandIsland,NY))的RPMI1640(Cellgro，弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas,VA))中培养细胞。如先前描述进行ADCC分析(张(Cheung,N.K.)等人,2012,肿瘤免疫学1:477-48652)。简单来说，LAN-1神经母细胞瘤细胞用51Cr放射性标记，并且在25:1效应子:目标比率下使用外周血液单核细胞(PBMC)作为效应子。通过51Cr释放来测量细胞毒性。异种移植小鼠中抗体的生物分布从哈兰史泊格多利公司(HarlanSpragueDawley,Inc.)购得雌性无胸腺裸鼠(6-8周龄)。根据纪念斯隆-凯特林癌症中心机构动物护理和使用委员会以及研究中动物的适当和人道使用的机构指南批准的方案进行所有程序。收集肿瘤细胞(LAN-1)，并且皮下(s.c.)植入小鼠侧腹中(每只小鼠5×106个细胞)。当肿瘤体积是约200mm3时，向随机小鼠组(n＝4-5只/组，一种放射性标记抗体制剂/组)静脉内注射50μCi经131I放射性碘标记的抗体(根据IODO-GEN方法制备(萨拉辛斯基(Salacinski,P.R.)等人,1981,分析生物化学(Analyticalbiochemistry)117:136-146；哈洛(Harlow,E.)和兰尼(D.Lane),1999,使用抗体：实验室手册(Usingantibodies:alaboratorymanual),冷泉港实验室出版社,纽约冷泉港(ColdSpringHarbor,N.Y.))，接着使用市售的预先封装在PBS+1％BSA中的SephadexG-25管柱进行凝胶过滤纯化；特异性活性：1.67-3.81mCi/mg；13-30μg抗体/剂量)。用刚收集的LAN-1，使用活体外细胞结合分析评估每种示踪剂的免疫反应性。在注射后(p.i.)48小时处死小鼠，移出器官并且在γ计数器(珀金埃尔默沃勒克向导3(PerkinElmerWallacWizard3))中计数。这些器官包括皮肤、肝、脾、肾脏、肾上腺、胃、小肠、大肠、股骨、肌肉、肿瘤、心脏、肺、脊椎和大脑。计数率是背景并且衰减校正，使用对同位素具有特异性的系统校准因子转化成活性，针对投与的活性正规化，并且以注射剂量百分比/克(％ID/g)表示。还计算％ID/gm的肿瘤与非肿瘤比率。8H9在房室放射免疫疗法中的临床用途对中枢神经系统(CNS)的转移脑部转移是破坏性并发症并且对大部分实体肿瘤来说，是癌症治愈的主要障碍；其生物学尚未被充分理解，管理不充分并且极少治愈(马赫(MaherEA)等人,癌症研究69:6015-20,2009)。来自血液或脑部癌转移的肿瘤细胞可侵袭CSF并且通过从脑室到脊椎管和皮层凸面上的恒定流速的CSF散播遍及神经轴，一种称为软脑膜(LM)癌扩散的病状(格罗斯曼(Grossman,S.A.)等人,1999,肿瘤学(Oncology)13:144-152；布鲁诺(Bruno,M.K.)等人,2005,癌症治疗研究(CancerTreat.Res.)125:31-52；格莱斯纳(Gleissner,B.)等人,2006,柳叶刀神经病学杂志(LancetNeurol.)5:443-52)。LM癌扩散在散播性全身性转移患者中最常见(瓦瑟斯登(Wasserstrom,W.R.)等人,1982,癌症(Cancer)49:759-72；巴姆(Balm,M.)等人,1996,神经病学(Arch.Neurol.)53:626-32；张伯伦(Chamberlain,M.C.)等人,2005,临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)23:3605-13)。并发性实质大脑癌转移不常见(11％-31％患者)(瓦瑟斯登等人,1982,癌症49:759-72；弗赖利克(Freilich,R.J)等人,1995,神经学年鉴(AnnalsofNeurology)38:51-57；波斯纳(Posner,J.B.),癌症的神经并发症，现代神经病学系列(NeurologicComplicationsofCancer,ComtemporaryNeurologySeries),费城戴维斯公司(Philadelphia,F.A.DavisCompany),1995)。与其中LM转移由鞘内化学疗法良好控制的白血病(利特曼(Littman,P.)等人,1987,国际放射肿瘤学生物物理学杂志(Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.)13:1443-9)不同，无论使用化学疗法和放射疗法，与实体肿瘤有关的预后极其警惕(瓦瑟斯登等人,1982,癌症49:759-72；格罗斯曼(Grossman,S.A.)等人,1991,临床神经病学(Neurol.Clin.)9:843-56)。恶性腹水恶性腹水(腹膜癌扩散)伴有多种腹部和腹部外肿瘤。淋巴堵塞和血管渗透性是其发病机理的主要因素(霍林(Holm)-尼耳森(Nielsen,P.),1953,病理学微生物学学报(ActaPathol.Microbiol.Scand.)33:10-21；桑吉塞迪(Sangisetty,S.L.)等人,2012,世界胃肠外科杂志(WorldJ.Gastrointest.Surg.)4:87-95)。恶性腹水显著降低病患生活质量，因为其引起蛋白质缺失、电解质不均衡、扩散性水肿和腹部败血症。在腹部肿瘤中，卵巢、子宫内膜、结肠直肠、胃、胰腺和腹膜恶性疾病与恶性腹水相关联。在一些研究中，多达15％的所有胃肠道癌症患者在其疾病的某一阶段发展恶性腹水(史密斯(Smith,E.M.)等人,2003,临床肿瘤学(Clin.Oncol.)(英国放射学会(R.Coll.Radiol.))15:59-72；克普(Koppe,M.J.)等人,2006,外科学年鉴(Ann.Surg.)243:212-22)。尽管上皮卵巢癌占所有雌性生殖道癌症的25％(在美国，每年有22,240例新病例，14,030例死亡)，三分之二的这些患者发展恶性腹水(伊斯康德(Eskander,R.N.)等人,2012,世界女性健康杂志(Int.J.WomensHealth)4:395-404)。已知腹部外肿瘤(例如乳癌、肺癌和淋巴瘤)也可以引起恶性腹水。在多达20％的所有恶性腹水患者中，原发性肿瘤位点是未知的(沙夫(Saif,M.W.)等人,2009,沙乌地医学年鉴(Ann.SaudiMed.)29:369-77)。根据腹膜癌扩散的多中心进化(EVOCAPE)研究，恶性腹水是引起数个月的中值存活期的不良预后因素(萨迪吉(Sadeghi,B.)等人,2000,癌症88:358-63)。治愈性疗法不存在，而缓解性治疗不充分，通常引起疼痛死亡(桑吉塞迪等人,2012,世界胃肠外科杂志4:87-95；苏格贝克(Sugarbaker,P.H.)等人,2006,外科肿瘤学年鉴(Ann.Surg.Oncol.)13:635-44)。房室放射免疫疗法(cRIT)的先前经验一种针对恶性腹水和LM癌扩散的方法是房室放射免疫疗法(cRIT)，其中将经放射性标记的抗体直接注射到隔室(腹膜腔或CSF空间)中以使辐射靶向肿瘤。复发性卵巢癌患者可耐受抗体90Y-CC49(小鼠抗TAG-72，≤24mCi/m2)(阿尔瓦勒(Alvarez,R.D.)等人,2002,临床癌症研究8:2806-11)和抗体90Y-HMFG1(小鼠抗MUC1，666MBq/m2)(费尔哈根(Verheijen,R.H.)等人,2006,临床肿瘤学杂志24:571-8)的腹膜内投药，但研究未展示存活期延长的证据。用于治疗LM癌扩散的鞘内和脑室内投药以及使用抗体131I-81C6(抗生腱蛋白MAb)的恶性大脑肿瘤的肿瘤内疗法延长患者存活期(里尔登(Reardon)等人,2006,临床肿瘤学杂志24:115-22；里尔登(Reardon,D.A.)等人,2008,神经肿瘤学(Neuro.Oncol.)10:182-9)。使用抗体At-81C6是用于恶性神经胶质瘤中微小残留病的α粒子疗法的一个实例(扎卢茨基(Zalutsky,M.R.)等人,2008,核医学杂志(J.Nucl.Med.)49:30-8)。CSF隔室理想适用于cRIT以实现极有利的治疗指数CSF(腱鞘囊)空间具有适用于cRIT的独特特征：(1)血脑屏障(BBB)防止MAb再循环；(2)与血液相比，CSF具有极少的白细胞并且因此不含FcR(N)且IgG低约1000倍(戴夫森(Davson,H.),西格尔：CSF和血脑障壁的生理学(SegalMB:PhysiologyoftheCSFandblood-brainbarriers),佛罗里达州伯克莱屯CRC出版社(BocaRaton,FL,CRCPress),1996,第489-523页)，(3)注射到CSF隔室中的MAb更好地遮蔽宿主免疫性，Fc受体的螯合作用或酶的降解更少；(4)CSF的蛋白质含量低200倍(与血清相比)，有助于MAb结合于其所欲目标；(5)因为CSF体积较小(140ml)，MAb实现极高房室浓度；(6)CSF隔室每7-8小时更新，提供内置式清洗步骤；(7)可以药理学方式减小CSF流，实现更长的MAb反应时间；(8)解剖学阻碍的明显不存在可有助于CSF与脑部的细胞外空间之间的MAb的移动(戴夫森,西格尔：西格尔：CSF和血脑障壁的生理学,佛罗里达州伯克莱屯CRC出版社,1996,第489-523页；斯佩克特(Spector,R.),莫克(MockD.M.),1988,神经化学研究(Neurochem.Res.)13:213-9)，尤其在肿瘤或手术对脑膜造成损害时。对CNS的神经母细胞瘤转移曾经认为对CNS的神经母细胞瘤转移是罕见的。在过去十年，纪念斯隆-凯特林癌症中心对61名具有对CNS的神经母细胞瘤转移的患者的回顾性分析中，34名CNSNB患者(颅骨中不存在骨骼疾病的证据)具有MYCN扩增疾病，而9名在初始诊断时具有腰椎穿孔，都是已知的风险因素(克拉默等人,2001,癌症91:1510-9)。两名患者在初始NB呈现时患有CNS疾病，具有头痛和需要分流的高颅内压力。57名患者在距诊断5-61个月(中值21.7)内患有CNSNB，在MYCN扩增群组中是中值18.5个月。四十名患者(68％)具有独立的CNS复发，包括26名(44％)具有单一实质病灶。在19名(32％)患者中出现软脑膜扩散，其余患有多灶性疾病。随着NB的自然史变化，难以实现独立的CNS复发的治愈，如今折磨MSKCC中>20％的全身性疾病已“根除”的患者(张等人,2012,临床肿瘤学杂志30:3264-70)。常规治疗模式(包括手术切除、化学疗法和辐射)不具有改良的患者结果(科桑(Caussa,L.)等人,2010,国际放射肿瘤学生物物理学杂志79(1):214-9；克鲁格(Croog,V.J.)等人,2010,国际放射肿瘤学生物物理学杂志78(3):849-54)。在I/II期研究中，使用奥马耶囊内(Intra-Ommaya)131I-8H9的对中枢神经系统的转移性癌症的cRIT在具有有利毒性概况和患者结果的I期临床试验中成功地测试鞘内131I单克隆抗体在人类中的首次使用(克拉默等人,2007,临床肿瘤学杂志25:5465-70)。使用这一平台，在I/II期研究中测试131I-8H9。在接收2mCi131I-8H9之后用SPECT(单光子发射计算机断层扫描)或在接收通过奥马耶储集器注射的124I-8H9之后用PET(正电子发射断层摄影法)研究患者。在48小时内采集连续CSF和血液样品以用于放射量测定计算。在约4、24和48小时时获得SPECT或PET扫描。在注射之前和在注射之后4周获得MR脑部和脊椎以及CSF细胞学。除非患者显示进行性疾病，否则提供131I-8H9的第二次注射。急性副作用包括1或2级发热、头痛或呕吐，以及偶发性短暂性3级ALT升高。所计算的针对CSF的平均辐射剂量是36.3(范围12.8-106)cGy/mCi；平均血液剂量是2.5cGy/mCi。124I-8H9/PET提供CSF空间内药物分布的高分辨率图像，并且与通过131I-8H9疗法递送的预测剂量良好相关。发现LM疾病的放射性反应；急性副作用受到限制。奥马耶囊内131I-8H9似乎相对安全，具有有利的治疗比，并且除髓质毒性以外，尚未达到MTD(80mCi/剂量)。患有CNS神经母细胞瘤的患者的存活期延长(克拉默等人,神经肿瘤杂志97:409-18,2010；克拉默等人,神经母细胞瘤研究进展(AdvancesinNeuroblastomaResearch)A-0241,2014)纪念斯隆-凯特林癌症中心的患者经历基于替莫唑胺(temozolamide)/伊立替康(irinotecan)的CNS抢救方案，合并有使用131I-8H9和131I-3F8(n＝5)进行的cRIT(n＝37)，加使用3F8+GMCSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)进行的全身性免疫疗法(Gp1)。非方案治疗使用其它疗法+/-cRIT(Gp2，全部是131I-8H9)。疾病评估包括连续MR脑部/脊椎、MIBG、CT和骨髓。在83名CNSNB患者中，56名(67％)中有可能进行cRIT，42名(51％)根据抢救方案(Gp1)，33％呈现多重性实质固体+/-软脑膜疾病。在Gp1中，26/42名(62％)患者存活并且状态良好，平均整体存活期(OS)是82.6个月，包括5/14名(35％)患有软脑膜疾病或多重性实质固体；3/42名(7％)由于非NB并发症而死亡。Gp2患者的OS是15％(平均值是21个月)。Gp2患者中仅有的长期存活者包括7名接收cRIT的患者(平均OS是42.8个月)。总的来说，47名(56％)患者因仅涉及CNS(n＝12，25％)、仅涉及全身性(n＝14，30％)、CNS和全身性(n＝16，34％)或毒性(n＝5，11％)的NB而死亡。治疗相关毒性包括CNS出血(1)和化学疗法期间的肺功能障碍(1)。长期存活者中的死亡包括感染(1)、肺纤维化(1)和AML(1)。放射性坏死是罕见的(克拉默等人,2014,神经母细胞瘤研究进展A-0246)。这是在CNS中的首次复发时用cRIT治疗的患者的存活期的显著改良。cRIT方案被年轻患者良好耐受，与其先前密集细胞毒性疗法史无关。其具有增加存活期和比预期更好的生活质量的潜力。用131I-8H9进行的腹膜内(IP)cRIT(莫达克等人,ASCO年会(ASCOAnnualMeeting),临床肿瘤学杂志(JClinOncol)2013)促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤(DSRCT)和其它涉及腹膜的实体肿瘤的患者中用131I-8H9进行的腹膜内(IP)cRIT的I期研究在儿童和年轻成年人中几乎完成(clinicaltrials.govNCT01099644)。DSRCT，一种青少年和年轻成年人中通常由腹膜引起的罕见的肉瘤，在>80％患者中具有致死性(即使进行侵袭性多峰性疗法)。复发通常以多灶性腹膜植入物形式存在，使其特别适合于IP靶向。IPcRIT，借助于延长的滞留时间和对循环的缓慢/不完全转移，可选择性靶向IP疾病同时最小化器官毒性。在这一研究中，3-6名患者的群组用131I-8H9以单次IP注射形式，用30mCi/m2到60mCi/m2的递增剂量治疗。在131I-8H9之前，腹膜内投与2mCi124I-8H9的示踪剂剂量以获取PET图像和生物分布资料。使用连续抽血研究药物动力学(PK)。治疗15名先前接受很大程度的治疗的患者(其中13名患有DSRCT并且2名患有横纹肌肉瘤)，接收30、40、50mCi/m2131I-8H9(每种剂量水准3名)或60mCi/m2(n＝6)。未发现限制毒性的剂量。在3名患者中发现三种独立的短暂性、自我限制、可能疗法相关的3级毒性，分别是嗜中性白血球减少症、肝转氨酶升高和血小板减少。没有患者需要造血干细胞救援。血液半衰期是32.5±11.5小时(n＝12)并且平均腹膜滞留时间是14.6小时(n＝3)。基于血液取样，对血液的平均吸收剂量是0.56±0.21rad/mCi(n＝14)。对肾脏、肝、肺和脾的平均吸收剂量(rad/mCi)分别是1.72、1.92、0.64和1.03(n＝3)。脱卤素并不显著：血液中>80％碘保持蛋白质结合(n＝10)。所治疗的不具有可评估疾病的6/7名DSRCT患者在131I-8H9后以11.1个月的中值保持缓解。使用IP131I-8H9的cRIT是安全的并且124I-8H9提供有价值的PK和放射量测定资料。因为未达到最大耐受剂量，患者累积治疗量扩大到90mCi/m2。用于先前用外射束放射线疗法治疗的非进行性弥漫性脑桥神经胶质瘤患者的124I-8H9的对流增强型递送(CED)(Clinicaltrials.govNCT01502917)儿童中的弥漫性脑桥神经胶质瘤(DPG)是均匀致死性病状，其从诊断开始的中值预期寿命是仅8-10个月(丹凯尔(Dunkel,I.J.)等人,1998,神经肿瘤杂志37:67-73；卡普兰(Kaplan,A.M)等人,1996,小儿神经外科学(Pediatr.Neurosurg.)24:185-92)。尽管具有创新的临床试验(包括超分割放射线疗法和高剂量化学疗法)，但DPG患者的存活期没有变化。CED，也称为间质输注，是一种局部药物递送模式，其依赖于压力依赖性梯度以增强均匀的输注液分散和分布体积(拉斯克(Laske,D.W.)等人,1997,神经外科杂志87:586-94；莫里森(Morrison,P.F.)等人,1994,美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)266:R292-305)。小口径插管以立体定位方式置放于实质或肿瘤中，并且以缓慢的恒定速率递送输注液。这绕过BBB，其造成脑部中全身性投与的治疗剂的高区域性浓度和分布的天然障碍。在DPG(其中BBB是基本上完整的)的情况下，经口或全身性投与抗癌疗法具有有限的CNS渗透率。临床前研究证实，啮齿动物脑干中8H9的CED是安全的(卢瑟(Luther,N.)等人,2008,神经外科63:1166-74；奥奇格罗索(奥奇格罗索)等人,2003,神经外科52:388-94；卢瑟等人,2014,神经肿瘤学,出版中)。此外，还发现大鼠脑部中免疫反应性U87异种移植物中8H9的瘤内CED(卢瑟等人,2008,神经外科63:1166-74)或其免疫毒素(8H9-绿脓杆菌外毒素)(卢瑟等人,2010,分子癌症治疗学9:1039-46)是安全的，在未经处理的脑部中发现类似分布。最终，在间质输注之后，124I-8H9在啮齿动物以及灵长类动物脑部茎干中良好耐受(卢瑟等人,2014,神经肿瘤学：出版中)。通过增加抗体输注的剂量或体积，可增加8H9分布体积。124I-8H9是用于放射量测定和疗法的理想治疗诊断剂。在I期临床试验中，经历外射束放射线疗法作为护理标准的一部分的DIPG患者以4种剂量(0.25、0.5、0.75和1mCi/注射)接收124I-8H9的CED，其中每组3-6名患者。在1mCi/注射情况下，尚未达到MTD。通过PET，124I-8H9展示良好的肿瘤定位。不存在由CED引起的并发症，并且未发现显著毒性(>2级)。用更高的124I-8H9剂量治疗的患者存活超过历史中值死亡时间。改善试验以用3种其它剂量(2.5、3.5和4mCi)持续逐步增加剂量。可将经放射性标记的8H9的CED应用于其它孤立性浸润性原发性或转移性脑部肿瘤。等效物和范围所属领域的技术人员仅使用常规实验即可识别或能够确定本文中所述的本发明的具体实施例的许多等效物。本发明的范围并不打算限于以上说明书，而实际上是如所附权利要求书中所阐述。在权利要求书中，除非相反地指示或另外从上下文显而易见，否则如“一(a/an)”和“所述”的冠词可意指一或大于一。除非相反地指示或另外从上下文显而易见，否则如果一个、超过一个或所有的群组成员存在、使用于既定产品或方法中或另外与其有关，那么在群组的一或多个成员之间包括“或”的权利要求书或说明书被视为满足。本发明包括群组中恰好一个成员存在于、使用于既定产品或方法中或另外与其有关的实施例。本发明包括超过一个或所有的群组成员存在、使用于既定产品或方法中或另外与其有关的实施例。此外，应理解本发明涵盖其中来自一或多个所列权利要求的一或多个限制、要素、条款、描述性术语等被引入到另一权利要求中的所有变化形式、组合以及排列。举例来说，任何附属于另一权利要求的权利要求可经修改以包括附属于同一基本权利要求的任何其它权利要求中所见的一或多个限制。此外，在权利要求列举组合物时，应理解，除非另外指明，或者除非所属领域的技术人员将显而易见会产生矛盾或不一致，否则包括出于本文中所公开的任一目的使用组合物的方法，且包括根据本文中所公开的任一制造方法或所属领域中已知的其它方法制造组合物的方法。在要素作为清单(例如以马库西群组(Markushgroup)形式)呈现时，应理解所述要素的每个子组也被公开，并且任何元素都可从群组中去除。应理解，一般来说，在本发明或本发明的方面被称为包含具体要素、特征等时，本发明的或本发明的方面的某些实施例由所述要素、特征等组成或主要由所述要素、特征等组成。为了简单起见，那些实施例尚未专门地以这些词语阐述在本文中。应注意，术语“包含”打算是开放的且允许包括额外要素或步骤。在给出范围时，包括端点。此外，应理解除非另外指明或另外从上下文显而易见且为所属领域的技术人员所理解，否则表达为范围的值可在本发明的不同实施例中采用所述范围内的任何特定值或子范围，达到所述范围的下限单位的十分之一，除非上下文另外明确规定。另外，应理解，处于现有技术内的本发明的任何具体实施例可从任何一或多个权利要求中明确排除。由于所述实施例被认为是所属领域的技术人员已知的，故其可被排除，即使所述排除在本文中并未明确阐述。提供上文所论述且贯穿本文的公开案仅出于其在本申请案的申请日之前的公开内容。不应将本文中的任何内容解释为承认本发明人无权先于借助于先前公开内容的这类公开内容。所属领域的技术人员仅使用常规实验即可识别或能够确定本文所述的本发明的具体实施例的许多等效物。本发明的范围不打算限于上述说明，而是如随附权利要求书中所述。参考文献迈尔曼(MellmanI),库克斯(CoukosG),德拉诺夫(DranoffG):癌症免疫疗法的时代来临(Cancerimmunotherapycomesofage),自然480:480-9,2011托帕利安(TopalianSL),德雷克(DrakeCG),帕多尔(PardollDM):靶向PD-1/B7-H1(PD-L1)路径以活化抗肿瘤免疫性(TargetingthePD-1/B7-H1(PD-L1)pathwaytoactivateanti-tumorimmunity),免疫学当前观点24:207-12,2012托帕利安,胡迪(HodiFS),布拉海默(BrahmerJR)等人:癌症中抗PD-1抗体的安全性、活性和免疫相关性(Safety,Activity,andImmuneCorrelatesofAnti-PD-1AntibodyinCancer),新英格兰医学杂志,2012布拉海默,狄克迪(TykodiSS),周(ChowLQ)等人:晚期癌症患者中抗PD-L1抗体的安全性和活性(SafetyandActivityofAnti-PD-L1AntibodyinPatientswithAdvancedCancer),新英格兰医学杂志,2012罗马涅(RomagneF),安德烈(AndreP),斯皮(SpeeP)等人:1-7F9,一种增强自然杀手介导的肿瘤细胞杀死的新型人类抗KIR受体治疗抗体的临床前表征(Preclinicalcharacterizationof1-7F9,anovelhumananti-KIRreceptortherapeuticantibodythataugmentsnaturalkiller-mediatedkillingoftumorcells),血液学114:2667-77,2009古多尔(GodalR),巴卡诺瓦(BachanovaV),格里森(GleasonM)等人:在NKG2A和LIR-1阻断之后通过杀手细胞免疫球蛋白类受体阴性自然杀手细胞进行的急性骨髓性白血病和急性淋巴母细胞白血病胚细胞的自然杀手细胞杀死(Naturalkillercellkillingofacutemyelogenousleukemiaandacutelymphoblasticleukemiablastsbykillercellimmunoglobulin-likereceptor-negativenaturalkillercellsafterNKG2AandLIR-1blockade),血液骨髓移植生物学(Biol.BloodMarrowTransplant)16:612-21,2010塔里克(TarekN),加拉格尔(GallagherMM),郑(ZhengJ)等人:未经许可的自然杀手细胞在存在抗GD2单克隆抗体的情况下主导神经母细胞瘤杀死(Unlicensednaturalkillercellsdominateneuroblastomakillinginthepresenceofanti-GD2monoclonalantibody),临床研究杂志(出版中),2012赵(ZhaoXW),凡毕克(vanBeekEM),斯克纳格尔(SchornagelK)等人:CD47-信号调节蛋白-α(SIRPα)相互作用形成抗体介导的肿瘤细胞破坏的障碍(CD47-signalregulatoryprotein-alpha(SIRPalpha)interactionsformabarrierforantibody-mediatedtumorcelldestruction),美国国家科学院院刊108:18342-7,2011马杰迪(MajetiR),赵(ChaoMP),阿里扎德(AlizadehAA)等人:CD47是人类急性骨髓白血病干细胞的不良预后因素和治疗抗体目标(CD47isanadverseprognosticfactorandtherapeuticantibodytargetonhumanacutemyeloidleukemiastemcells),细胞学138:286-99,2009赵,阿里扎德,唐(TangC)等人:靶向CD47的治疗抗体消除人类急性淋巴母细胞白血病(TherapeuticantibodytargetingofCD47eliminateshumanacutelymphoblasticleukemia),癌症研究71:1374-84,2011赵,杰斯瓦尔(JaiswalS),魏斯曼(Weissman)-冢本(TsukamotoR)等人:钙网蛋白是许多人类癌症的显性吞噬前信号并且由CD47配衡(Calreticulinisthedominantpro-phagocyticsignalonmultiplehumancancersandiscounterbalancedbyCD47),科学转化医学(Sci.Transl.Med.)2:63ra94,2010赵,阿里扎德,唐等人:抗CD47抗体与利妥昔单抗协同促进噬菌作用并且根除非霍奇金氏淋巴瘤(Anti-CD47antibodysynergizeswithrituximabtopromotephagocytosisanderadicatenon-Hodgkinlymphoma),细胞学142:699-713,2010威林厄姆(WillinghamSB),沃尔克默(VolkmerJP),简度斯(GentlesAJ)等人:CD47信号调节蛋白α(SIRPa)相互相用是人类实体肿瘤的治疗目标(TheCD47-signalregulatoryproteinalpha(SIRPa)interactionisatherapeutictargetforhumansolidtumors),美国国家科学院院刊109:6662-6667,2012威尔科克斯(WilcoxRA),安塞尔(AnsellSM),利姆(LimMS)等人:血液科恶性疾病中的B7同系物和其受体(TheB7HomologuesandtheirReceptorsinHematologicMalignancies),欧洲血液学杂志(Eur.J.Haematol.),2012夏普瓦(ChapovalAI),尼(NiJ),劳(LauJS)等人:B7-H3:用于T细胞活化和IFN-γ产生的共刺激分子(B7-H3:acostimulatorymoleculeforTcellactivationandIFN-gammaproduction),自然免疫学2:269-74,2001施泰因贝格尔(SteinbergerP),麦迪克(MajdicO),德尔达克(DerdakSV)等人:人类4Ig-B7-H3,一种具有四个Ig类结构域的B7家族的成员的分子表征(Molecularcharacterizationofhuman4Ig-B7-H3,amemberoftheB7familywithfourIg-likedomains),免疫学杂志172:2352-9,2004孙(SunM),理查兹(RichardsS),普拉萨德(PrasadDV)等人:小鼠和人类B7-H3基因的表征(CharacterizationofmouseandhumanB7-H3genes),免疫学杂志168:6294-7,2002苏(SuhWK),贾杰斯卡(GajewskaBU),奥卡达(OkadaH)等人:B7家族成员B7-H3优先下调1型T辅助子介导的免疫反应(TheB7familymemberB7-H3preferentiallydown-regulatesThelpertype1-mediatedimmuneresponses),自然免疫学4:899-906,2003卡斯科尼(CastriconiR),唐德罗(DonderoA),奥古拉若(AugugliaroR)等人:作为发挥NK细胞介导的溶解的保护作用的神经母细胞瘤相关分子的4Ig-B7-H3的鉴别(Identificationof4Ig-B7-H3asaneuroblastoma-associatedmoleculethatexertsaprotectiverolefromanNKcell-mediatedlysis),美国国家科学院院刊101:12640-5,2004罗斯(RothTJ),舍伊宁(SheininY),洛斯(LohseCM)等人:前列腺癌的B7-H3配位体表达:用于疗法的预后和潜在目标的新型标记物(B7-H3ligandexpressionbyprostatecancer:anovelmarkerofprognosisandpotentialtargetfortherapy),癌症研究67:7893-900,2007章(ZangX),汤普森(ThompsonRH),阿尔阿哈迈德(Al-AhmadieHA)等人:B7-H3和B7x在人类前列腺癌中大量表达并且与疾病传播和不良结果相关(B7-H3andB7xarehighlyexpressedinhumanprostatecancerandassociatedwithdiseasespreadandpooroutcome),美国国家科学院院刊104:19458-63,2007克里斯潘(CrispenPL),舍伊宁(SheininY),罗斯(RothTJ)等人:B7-H3的肿瘤细胞和肿瘤脉管表达预测透明细胞肾细胞癌中的存活期(TumorcellandtumorvasculatureexpressionofB7-H3predictsurvivalinclearcellrenalcellcarcinoma),临床癌症研究14:5150-7,2008伯吉安(BoorjianSA),舍伊宁(SheininY),克里斯潘(CrispenPL)等人:尿道上皮细胞癌瘤中的T细胞调节分子表达:与存活期的临床病理学相关和关联,临床癌症研究14:4800-8,2008章(ZangX),沙利文(SullivanPS),索斯络(SoslowRA)等人:B7-H3的肿瘤相关内皮表达预测卵巢癌瘤中的存活期(TumorassociatedendothelialexpressionofB7-H3predictssurvivalinovariancarcinomas),现代病理学23:1104-12,2010莱姆基(LemkeD),普芬宁(PfenningPN),萨姆(SahmF)等人:共刺激蛋白质4IgB7H3通过调节免疫逃逸和侵袭力来促使神经胶母细胞瘤的恶性表型(Costimulatoryprotein4IgB7H3drivesthemalignantphenotypeofglioblastomabymediatingimmuneescapeandinvasiveness),临床癌症研究18:105-17,2012王(WangL),张(ZhangQ),陈(ChenW)等人:B7-H3在罹患骨肉瘤的患者中过表达步步高却与肿瘤侵袭性和转移相关(B7-H3isoverexpressedinpatientssufferingosteosarcomaandassociatedwithtumoraggressivenessandmetastasis),科学公共图书馆综合卷8:e70689,2013大和(YamatoI),肖(ShoM),诺米(NomiT)等人:B7-H3表达在人类胰脏癌中的临床重要性(ClinicalimportanceofB7-H3expressioninhumanpancreaticcancer),英国癌症杂志101:1709-16,2009格雷戈里奥(GregorioA),克里亚斯(CorriasMV),卡斯科尼(CastriconiR)等人:小圆蓝细胞肿瘤:B7-H3表面分子的表达的诊断和预后有效性(Smallroundbluecelltumours:diagnosticandprognosticusefulnessoftheexpressionofB7-H3surfacemolecule),组织病理学53:73-80,2008孙(SunX),维尔(ValeM),梁(LeungE)等人:小鼠B7-H3诱导抗肿瘤免疫性(MouseB7-H3inducesantitumorimmunity),基因疗法10:1728-34,2003吴(WuCP),江(JiangJT),谭(TanM)等人:共刺激分子B7-H3表达与胃癌瘤组织结构和预后之间的关系(Relationshipbetweenco-stimulatorymoleculeB7-H3expressionandgastriccarcinomahistologyandprognosis),世界胃肠病学杂志12:457-9,2006卢斯(LoosM),赫德里奇(HedderichDM),奥登豪森(OttenhausenM)等人:共刺激分子B7-H3的表达与人类胰脏癌的存活期延长相关(ExpressionofthecostimulatorymoleculeB7-H3isassociatedwithprolongedsurvivalinhumanpancreaticcancer),癌症生物医学中心9:463,2009霍夫迈耶(HofmeyerKA),雷(RayA),章(ZangX):B7-H3的对比作用(ThecontrastingroleofB7-H3),美国国家科学院院刊105:10277-8,2008维戈多维奇(VigdorovichV)，拉玛帕尔(RamagopalUA),拉扎-莫尔那(Lazar-MolnarE)等人:B7家族成员，B7-H3的结构和T细胞抑制特性(StructureandTcellinhibitionpropertiesofB7familymember,B7-H3),结构学21:707-17,2013周,卢瑟,艾巴希姆(IbrahimGM)等人:B7-H3,一种潜在治疗目标,在弥漫性内源性脑桥神经胶质瘤中表达(B7-H3,apotentialtherapeutictarget,isexpressedindiffuseintrinsicpontineglioma),神经肿瘤杂志111:257-64,2013卡拉布罗(CalabroL),斯加洛迪(SigalottiL),丰萨蒂(FonsattiE)等人:人类间皮和间皮瘤细胞中B7-H3免疫调节受体的表达和调节:免疫治疗影响(ExpressionandregulationofB7-H3immunoregulatoryreceptor,inhumanmesothelialandmesotheliomacells:immunotherapeuticimplications),细胞生理学杂志226:2595-600,2011莫达克(ModakS),克拉默(KramerK),居尔特金(GultekinSH)等人:单克隆抗体8H9靶向由多种人类实体肿瘤表达的新型细胞表面抗原(Monoclonalantibody8H9targetsanovelcellsurfaceantigenexpressedbyawidespectrumofhumansolidtumors),癌症研究61:4048-54,2001许(XuH),张(CheungIY),郭(GuoHF)等人:微RNAmiR-29调节免疫抑制分子B7-H3的表达:基于免疫的人类实体肿瘤疗法的潜在影响(MicroRNAmiR-29modulatesexpressionofimmunoinhibitorymoleculeB7-H3:potentialimplicationsforimmunebasedtherapyofhumansolidtumors),癌症研究69:6275-81,2009莫达克(ModakS),郭(GuoHF),哈姆(HummJL)等人:使用单克隆抗体8H9的人类横纹肌肉瘤的放射免疫靶向(Radioimmunotargetingofhumanrhabdomyosarcomausingmonoclonalantibody8H9),肿瘤生物治疗和药物20:534-46,2005卢瑟(LutherN),张(CheungNK),丹凯尔(DunkelIJ)等人:抗神经胶质瘤单克隆抗体8H9的脑实质内和瘤内间质输注(Intraparenchymalandintratumoralinterstitialinfusionofanti-gliomamonoclonalantibody8H9),神经外科学63:1166-74；论述1174,2008朱尔(JuhlH),彼得雷拉(PetrellaEC),张(CheungNK)等人:不同单克隆抗体-眼镜蛇毒液因子结合物对人类神经母细胞瘤细胞的加成细胞毒性(Additivecytotoxicityofdifferentmonoclonalantibody-cobravenomfactorconjugatesforhumanneuroblastomacells),免疫生物学197:444-59,1997翁达(OndaM),王(WangQC),郭(GuoHF)等人:重组型免疫毒素8H9(Fv)-PE38针对乳癌、骨肉瘤和神经母细胞瘤的活体外和活体内细胞毒性活性(Invitroandinvivocytotoxicactivitiesofrecombinantimmunotoxin8H9(Fv)-PE38againstbreastcancer,osteosarcoma,andneuroblastoma),癌症研究64:1419-24,2004卢瑟(LutherN),张(CheungNK),索利罗斯(SouliopoulosEP)等人:神经胶质瘤靶向的重组型免疫毒素8H9scFv-PE38的间质输注(Interstitialinfusionofglioma-targetedrecombinantimmunotoxin8H9scFv-PE38),分子癌症治疗学9:1039-46,2010张,郭,莫达克等人:促进用于肿瘤疗法的人类淋巴细胞的scFv嵌合免疫受体基因转导和克隆扩增的抗个体基因型抗体(Anti-idiotypicantibodyfacilitatesscFvchimericimmunereceptorgenetransductionandclonalexpansionofhumanlymphocytesfortumortherapy),杂交物22:209-18,2003克拉默(KramerK),莫达克(ModakS),库什纳(KushnerBH)等人:针对中枢神经系统的转移性癌症的放射免疫疗法:鞘内131I-8H9的I期研究(Radioimmunotherapyofmetastaticcancertothecentralnervoussystem:PhaseIstudyofintrathecal131I-8H9),美国癌症研究协会LB-4(AmericanAssociationforCancerResearchLB-4)(演示),2007克拉默,库什纳莫达克:用于转移性中枢神经系统(CNS)神经母细胞瘤(NB)的有效的基于鞘内放射免疫疗法的抢救方案(EffectiveIntrathecalRadioimmunotherapy-BasedSalvageRegimenforMetastaticCentralNervousSystem(CNS)Neuroblastoma(NB)),ISPNO2008演示,2008克拉默,库什纳,莫达克等人:房室鞘内放射免疫疗法:转移性CNS神经母细胞瘤的治疗结果(Compartmentalintrathecalradioimmunotherapy:resultsfortreatmentformetastaticCNSneuroblastoma),神经肿瘤杂志97:409-18,2010卢(LooD),阿尔德森(AldersonRF),陈(ChenFZ)等人:具有强效抗肿瘤活性的Fc增强型抗B7-H3单克隆抗体的研发(DevelopmentofanFc-enhancedanti-B7-H3monoclonalantibodywithpotentantitumoractivity),临床癌症研究18:3834-45,2012张(CheungNK),郭(GuoH),胡(HuJ)等人:人类化鼠类IgG3抗GD2抗体m3F8大体上改良抗体依赖性细胞介导的细胞毒性同时保持活体内靶向(HumanizingmurineIgG3anti-GD2antibodym3F8substantiallyimprovesantibody-dependentcell-mediatedcytotoxicitywhileretainingtargetinginvivo),肿瘤免疫学1:477-486,2012赵(ZhaoQ),冯(FengY),朱(ZhuZ)等人:以皮摩尔亲和力结合于胰岛素类生长因子I和II的人类单克隆抗体片段(Humanmonoclonalantibodyfragmentsbindingtoinsulin-likegrowthfactorsIandIIwithpicomolaraffinity),分子癌症治疗学10:1677-85,2011张(Cheung,I.Y.),法拉兹(Farazi,T.A.),奥斯特罗夫纳亚(Ostrovnaya,I.)等人:深度微RNA测序揭露神经母细胞瘤中枢神经系统转移中miR-29a的下调(DeepMicroRNAsequencingrevealsdownregulationofmiR-29ainneuroblastomacentralnervoussystemmetastasis),基因、染色体和癌症53:803-814,2014陈(Chen,R.),李(Li,L.)和翁(Weng,Z.):ZDOCK：初始阶段蛋白质对接算法(ZDOCK:aninitial-stageprotein-dockingalgorithm),蛋白质52,80-87,2003桑切斯(Sanchez,R.)和萨利(Sali,A.):通过MODELLER-3进行的比较性蛋白质结构模型化的评估(EvaluationofcomparativeproteinstructuremodelingbyMODELLER-3),蛋白质增刊1:50-58,1997罗基亚(Rocchia,W.),斯里德哈兰(Sridharan,S.),尼克尔斯(Nicholls,A.)等人:分子表面的基于快速网格的构筑和使用所诱导的表面电荷计算反应场能量:对分子系统和几何目标的应用(Rapidgrid-basedconstructionofthemolecularsurfaceandtheuseofinducedsurfacechargetocalculatereactionfieldenergies:Applicationstothemolecularsystemsandgeometricobjects),计算化学杂志23:128-137,2002萨拉辛斯基(Salacinski,P.R.),麦克莱恩(McLean,C.),赛克斯(Sykes,J.E.)等人:使用固相氧化剂1,3,4,6-四氯-3α,6α-二苯基甘脲(Iodogen)进行的蛋白质、糖蛋白和肽的碘化(Iodinationofproteins,glycoproteins,andpeptidesusingasolid-phaseoxidizingagent,1,3,4,6-tetrachloro-3alpha,6alpha-diphenylglycoluril(Iodogen)),分析型生物化学117:1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:phaseIIstudyresults),临床肿瘤学杂志24:115-22,2006里尔登(ReardonDA),扎卢茨基(ZalutskyMR),阿卡巴尼(AkabaniG)等人:预备试验：用于递送44-Gy切除凹穴增强免疫的131I-抗生腱蛋白单克隆抗体81c6(Apilotstudy:131I-antitenascinmonoclonalantibody81c6todelivera44-Gyresectioncavityboost),神经肿瘤学10:182-9,2008扎卢茨基(ZalutskyMR),里尔登(ReardonDA),阿卡巴尼(AkabaniG)等人:使用发射211At的α粒子的临床经验：用经211At标记的嵌合抗生腱蛋白单克隆抗体81C6治疗复发性大脑肿瘤患者(Clinicalexperiencewithalpha-particleemitting211At:treatmentofrecurrentbraintumorpatientswith211At-labeledchimericantitenascinmonoclonalantibody81C6),核医学杂志49:30-8,2008戴夫森(DavsonH),西格尔(SegalMB):CSF和血脑障壁的生理学(PhysiologyoftheCSFandblood-brainbarriers),佛罗里达州伯克莱屯CRC出版社,1996,第489-523页斯佩克特(SpectorR),莫克(MockDM):中枢神经系统中的生物素递送和代谢(Biotintransportandmetabolisminthecentralnervoussystem),神经化学研究13:213-9,1988克拉默(KramerK),库什纳(KushnerB),赫勒(HellerG)等人:对中枢神经系统的神经母细胞瘤转移性(Neuroblastomametastatictothecentralnervoussystem),纪念斯隆-凯特林癌症中心经历和文献综述(TheMemorialSloan-ketteringCancerCenterExperienceandALiteratureReview),癌症学91:1510-9,2001张(CheungNK),张(CheungIY),库什纳(KushnerBH)等人:首次缓解中高4期神经母细胞瘤风险患者中鼠类抗GD2单克隆抗体3F8与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和13-Cis-视黄酸的组合(MurineAnti-GD2MonoclonalAntibody3F8CombinedWithGranulocyte-MacrophageColony-StimulatingFactorand13-Cis-RetinoicAcidinHigh-RiskPatientsWithStage4NeuroblastomainFirstRemission),临床肿瘤学杂志30:3264-70,2012科桑(CaussaL),西哈尔(HijalT),米琼(MichonJ)等人:转移性儿科神经母细胞瘤的管理中缓解性放射线疗法的作用：回顾性单机构研究(RoleofPalliativeRadiotherapyintheManagementofMetastaticPediatricNeuroblastoma:ARetrospectiveSingle-InstitutionStudy),国际放射肿瘤学生物物理学杂志,2010克鲁格(CroogVJ),克拉默(KramerK),张(CheungNK)等人:用于解决高风险神经母细胞瘤中中枢神经系统复发的完全神经轴辐射(WholeNeuraxisIrradiationtoAddressCentralNervousSystemRelapseinHigh-RiskNeuroblastoma),国际放射肿瘤学生物物理学杂志，2010克拉默(KramerK),哈姆(HummJL),索维达尼(SouweidaneMM)等人:使用奥马耶囊内131-I-3F8的用于软脑膜癌症的靶向放射免疫疗法的I期研究(PhaseIstudyoftargetedradioimmunotherapyforleptomeningealcancersusingintra-Ommaya131-I-3F8),临床肿瘤学杂志25:5465-70,2007克拉默(KramerK),库什纳(KushnerB),莫达克(ModakS)等人:对中枢神经系统的复发性神经母细胞瘤转移性：其是否可治愈？(RecurrentNeuroblastomaMetastatictotheCentralNervousSystem:Isitcurable？),神经母细胞瘤研究进展2014:A-0241,2014克拉默(KramerK),库什纳(KushnerB),莫达克(ModakS)等人:用CNS神经母细胞瘤的常规放射疗法和鞘内放射免疫疗法治疗的儿童中的放射性坏死：其是否可治愈？(RadionecrosisinChildrentreatedwithConventionalRadiationTherapyandIntrathecalRadioimmunotherapyforCNSNeuroblastoma:IsitaConcern？),神经母细胞瘤研究进展2014:A-0246,2014莫达克(ModakMJ),拉夸丽亚(LaQuagliaM),卡拉奎罗(CarrasquilloJA)等人:用于促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤(DSRCT)的腹膜内放射免疫疗法(RIT)：来自I期试验的最初结果(Intraperitonealradioimmunotherapy(RIT)fordesmoplasticsmallroundcelltumor(DSRCT):InitialresultsfromaphaseItrial)(clinicaltrials.govNCT01099644),ASCO年会2013,临床肿瘤学杂志,2013丹凯尔(DunkelIJ),加尔文(GarvinJH,Jr.),戈德曼(GoldmanS)等人:用于患有弥漫性脑桥大脑茎干肿瘤的儿童的用自体骨髓救援进行的高剂量化学疗法(Highdosechemotherapywithautologousbonemarrowrescueforchildrenwithdiffusepontinebrainstemtumors),儿童癌症组织(Children'sCancerGroup),神经肿瘤杂志37:67-73,1998卡普兰(KaplanAM),奥尔布赖特(AlbrightAL),齐默尔曼(ZimmermanRA)等人:儿童中的脑干神经胶质瘤(Brainstemgliomasinchildren),119名病例的儿童癌症组织审查(AChildren'sCancerGroupreviewof119cases),小儿神经外科学24:185-92,1996拉斯克(LaskeDW),莫里森(MorrisonPF),利伯曼(LiebermanDM)等人:对灵长类动物大脑的蛋白质的慢性间质输注：用单光子发射计算机断层扫描成像测定药物分布和清除率(Chronicinterstitialinfusionofproteintoprimatebrain:determinationofdrugdistributionandclearancewithsingle-photonemissioncomputerizedtomographyimaging),神经外科杂志87:586-94,1997莫里森(MorrisonPF),拉斯克(LaskeDW),鲍勃(BoboH)等人:高流率微输注：组织渗透和药效动力学(High-flowmicroinfusion:tissuepenetrationandpharmacodynamics),美国生理学杂志266:R292-305,1994奥奇格罗索(OcchiogrossoG),艾德加(EdgarMA),桑德伯格(SandbergDI)等人:延长对流-对大鼠脑干的增强型递送(Prolongedconvection-enhanceddeliveryintotheratbrainstem),神经外科52:388-93；论述393-4,2003卢瑟(LutherN),周(ZhouZ),赞佐尼科(ZanzonicoP)等人:治疗诊断性124I-8H9对流的潜力-弥漫性内源性脑桥神经胶质瘤中的增强型递送(Thepotentialoftheragnostic124I-8H9convection-enhanceddeliveryindiffuseintrinsicpontineglioma),神经肿瘤学:出版中,2014孔特(Compte,M.),努涅斯-普拉多(Nunez-Prado,N.),桑兹(Sanz,L.)和阿尔瓦勒-瓦里纳(Alvarez-Vallina,L.),免疫治疗剂类器官：新的癌症治疗的方法(Immunotherapeuticorganoids:anewapproachtocancertreatment),生体物质3,doi:10.4161/biom.23897(2013)。诺埃尔(Noel,D.)等人,通过遗传修饰肌原性细胞进行的克隆抗体的活体外和活体内分泌(Invitroandinvivosecretionofclonedantibodiesbygeneticallymodifiedmyogeniccells),人类基因治疗8:1219-1229,doi:10.1089/hum.1997.8.10-1219(1997)。诺埃尔(Noel,D.)等人腺病毒基因转移上模型单克隆抗体的高活体内产生(Highinvivoproductionofamodelmonoclonalantibodyonadenoviralgenetransfer),人类基因治疗13:1483-1493,doi:10.1089/10430340260185111(2002)。乔斯(Jooss,K.)和舍姆勒(Chirmule,N.),对腺病毒和腺相关病毒载体的免疫性：基因疗法的影响(Immunitytoadenovirusandadeno-associatedviralvectors:implicationsforgenetherapy),基因疗法10:955-963,doi:10.1038/sj.gt.3302037(2003)。肖(Xiao,P.J.),伦茨(Lentz,T.B.)和萨姆斯基(Samulski,R.J.),重组型腺相关病毒：作为基因疗法载体的临床应用和研发(Recombinantadeno-associatedvirus:clinicalapplicationanddevelopmentasagene-therapyvector),治疗性递送3:835-856(2012)。娜斯瓦亚(Nathwani,A.C.)等人,血友病B中腺病毒相关病毒载体介导的基因转移(Adenovirus-associatedvirusvector-mediatedgenetransferinhemophiliaB),新英格兰医学杂志365:2357-2365,doi:10.1056/NEJMoa1108046(2011)。帕特尔(Patel,N.,),雷斯(Reiss,U.),大卫杜夫(Davidoff,A.M.)和娜斯瓦亚(Nathwani,A.C.),针对用于血友病B的基因疗法的研发(ProgresstowardsgenetherapyforhaemophiliaB),国际血液学杂志99:372-376,doi:10.1007/s12185-014-1523-0(2014)。方(Fang,J.)等人,使用2A肽在治疗性含量下的稳定抗体表达(Stableantibodyexpressionattherapeuticlevelsusingth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14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>3GluIleValMetThrGlnSerProAlaThrLeuSerValSerProGly151015GluArgValThrLeuSerCysArgAlaSerGlnSerIleSerAspTyr202530LeuHisTrpTyrGlnGlnLysSerHisGluSerProArgLeuLeuIle354045LysTyrAlaSerGlnSerIleSerGlyIleProAlaArgPheSerGly505560SerGlySerGlyThrGluPheThrLeuThrIleAsnSerValGluPro65707580GluAspValGlyValTyrTyrCysGlnAsnGlyHisSerPheProLeu859095ThrPheGlyGlnGlyThrLysLeuGluIleLysArgThrValAlaAla100105110ProSerValPheIlePheProProSerAspGluGlnLeuLysSerGly115120125ThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPheTyrProArgGluAla130135140LysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGlnSerGlyAsnSerGln145150155160GluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSerThrTyrSerLeuSer165170175SerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGluLysHisLysValTyr180185190AlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSerProValThrLysSer195200205PheAsnArgGlyGluCys210<210>4<211>214<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>4GluIleValMetThrGlnSerProAlaThrLeuSerValSerProGly151015GluArgValSerLeuSerCysArgAlaSerGlnSerIleSerAspTyr202530LeuHisTrpTyrGlnGlnLysSerHisGluSerProArgLeuLeuIle354045LysTyrAlaSerGlnSerIleSerGlyIleProAlaArgPheSerGly505560SerGlySerGlySerGluPheThrLeuThrIleAsnSerValGluPro65707580GluAspValGlyValTyrTyrCysGlnAsnGlyHisSerPheProLeu859095ThrPheGlyGlnGlyThrLysLeuGluLeuLysArgThrValAlaAla100105110ProSerValPheIlePheProProSerAspGluGlnLeuLysSerGly115120125ThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPheTyrProArgGluAla130135140LysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGlnSerGlyAsnSerGln145150155160GluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSerThrTyrSerLeuSer165170175SerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGluLysHisLysValTyr180185190AlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSerProValThrLysSer195200205PheAsnArgGlyGluCys210<210>5<211>214<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>5GluIleValMetThrGlnSerProAlaThrLeuSerValSerProGly151015GluArgValThrLeuSerCysArgAlaSerGlnSerIleSerAspTyr202530LeuTyrTrpTyrGlnGlnLysSerHisGluSerProArgLeuLeuIle354045LysTyrAlaSerGlnSerIleSerGlyIleProAlaArgPheSerGly505560SerGlySerGlySerGluPheThrLeuThrIleAsnSerValGluPro65707580GluAspValGlyValTyrTyrCysGlnAsnGlyHisSerPheProLeu859095ThrPheGlyGlnGlyThrLysLeuGluLeuLysArgThrValAlaAla100105110ProSerValPheIlePheProProSerAspGluGlnLeuLysSerGly115120125ThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPheTyrProArgGluAla130135140LysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGlnSerGlyAsnSerGln145150155160GluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSerThrTyrSerLeuSer165170175SerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGluLysHisLysValTyr180185190AlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSerProValThrLysSer195200205PheAsnArgGlyGluCys210<210>6<211>214<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>6GluIleValMetThrGlnSerProAlaThrLeuSerValSerProGly151015GluArgValThrLeuSerCysArgAlaSerGlnSerIleSerAspTyr202530LeuHisTrpTyrGlnGlnLysSerHisGlnAlaProArgLeuLeuIle354045LysTyrAlaSerGlnSerIleSerGlyIleProAlaArgPheSerGly505560SerGlySerGlySerGluPheThrLeuThrIleSerSerLeuGlnPro65707580GluAspPheGlyValTyrTyrCysGlnAsnGlyHisSerPheProLeu859095ThrPheGlyGlnGlyThrLysLeuGluLeuLysArgThrValAlaAla100105110ProSerValPheIlePheProProSerAspGluGlnLeuLysSerGly115120125ThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPheTyrProArgGluAla130135140LysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGlnSerGlyAsnSerGln145150155160GluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSerThrTyrSerLeuSer165170175SerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGluLysHisLysValTyr180185190AlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSerProValThrLysSer195200205PheAsnArgGlyGluCys210<210>7<211>214<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>7GluIleValMetThrGlnSerProAlaThrLeuSerValSerProGly151015GluArgValThrLeuSerCysArgAlaSerGlnSerIleSerAspTyr202530LeuTyrTrpTyrGlnGlnLysSerHisGlnAlaProArgLeuLeuIle354045LysTyrAlaSerGlnSerIleSerGlyIleProAlaArgPheSerGly505560SerGlySerGlySerGluPheThrLeuThrIleSerSerLeuGlnPro65707580GluAspPheGlyValTyrTyrCysGlnAsnGlyHisSerPheProLeu859095ThrPheGlyGlnGlyThrLysLeuGluLeuLysArgThrValAlaAla100105110ProSerValPheIlePheProProSerAspGluGlnLeuLysSerGly115120125ThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPheTyrProArgGluAla130135140LysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGlnSerGlyAsnSerGln145150155160GluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSerThrTyrSerLeuSer165170175SerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGluLysHisLysValTyr180185190AlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSerProValThrLysSer195200205PheAsnArgGlyGluCys210<210>8<211>214<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>8AspIleValMetThrGlnSerProAlaThrLeuSerValThrProGly151015AspArgValThrLeuSerCysArgAlaSerGlnSerIleSerAspTyr202530LeuTyrTrpTyrGlnGlnLysSerHisGluSerProArgLeuLeuIle354045LysTyrAlaSerGlnSerIleSerGlyIleProSerArgPheSerGly505560SerGlySerGlySerAspPheThrLeuSerIleAsnSerValGluPro65707580GluAspValGlyValTyrTyrCysGlnAsnGlyHisSerPheProLeu859095ThrPheGlyAlaGlyThrLysLeuGluLeuLysArgThrValAlaAla100105110ProSerValPheIlePheProProSerAspGluGlnLeuLysSerGly115120125ThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPheTyrProArgGluAla130135140LysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGlnSerGlyAsnSerGln145150155160GluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSerThrTyrSerLeuSer165170175SerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGluLysHisLysValTyr180185190AlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSerProValThrLysSer195200205PheAsnArgGlyGluCys210<210>9<211>448<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>9GlnValGlnLeuGlnGlnSerGlyAlaGluLeuValLysProGlyAla151015SerValLysLeuSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrAsnTyr202530AspIleAsnTrpValArgGlnArgProGluGlnGlyLeuGluTrpIle354045GlyTrpIlePheProGlyAspGlySerThrGlnTyrAsnGluLysPhe505560LysGlyLysAlaThrLeuThrThrAspThrSerSerSerThrAlaTyr65707580MetGlnLeuSerArgLeuThrSerGluAspSerAlaValTyrPheCys859095AlaArgGlnThrThrAlaThrTrpPheAlaTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110LeuValThrValSerAlaAlaSerThrLysGlyProSerValPhePro115120125LeuAlaProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGly130135140CysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrValSerTrpAsn145150155160SerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaValLeuGln165170175SerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSer180185190SerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSer195200205AsnThrLysValAspLysArgValGluProLysSerCysAspLysThr210215220HisThrCysProProCysProAlaProGluLeuLeuGlyGlyProSer225230235240ValPheLeuPheProProLysProLysAspThrLeuMetIleSerArg245250255ThrProGluValThrCysValValValAspValSerHisGluAspPro260265270GluValLysPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluValHisAsnAla275280285LysThrLysProArgGluGluGlnTyrAsnSerThrTyrArgValVal290295300SerValLeuThrValLeuHisGlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyr305310315320LysCysLysValSerAsnLysAlaLeuProAlaProIleGluLysThr325330335IleSerLysAlaLysGlyGlnProArgGluProGlnValTyrThrLeu340345350ProProSerArgAspGluLeuThrLysAsnGlnValSerLeuThrCys355360365LeuValLysGlyPheTyrProSerAspIleAlaValGluTrpGluSer370375380AsnGlyGlnProGluAsnAsnTyrLysThrThrProProValLeuAsp385390395400SerAspGlySerPhePheLeuTyrSerLysLeuThrValAspLysSer405410415ArgTrpGlnGlnGlyAsnValPheSerCysSerValMetHisGluAla420425430LeuHisAsnHisTyrThrGlnLysSerLeuSerLeuSerProGlyLys435440445<210>10<211>448<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>10GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlyAla151015SerValLysLeuSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrAsnTyr202530AspIleAsnTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpIle354045GlyTrpIlePheProGlyAspGlySerThrGlnTyrAsnGluLysPhe505560LysGlyLysAlaThrLeuThrThrAspThrSerThrSerThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaValTyrPheCys859095AlaArgGlnThrThrAlaThrTrpPheAlaTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110LeuValThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerValPhePro115120125LeuAlaProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGly130135140CysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrValSerTrpAsn145150155160SerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaValLeuGln165170175SerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSer180185190SerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSer195200205AsnThrLysValAspLysArgValGluProLysSerCysAspLysThr210215220HisThrCysProProCysProAlaProGluLeuLeuGlyGlyProSer225230235240ValPheLeuPheProProLysProLysAspThrLeuMetIleSerArg245250255ThrProGluValThrCysValValValAspValSerHisGluAspPro260265270GluValLysPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluValHisAsnAla275280285LysThrLysProArgGluGluGlnTyrAsnSerThrTyrArgValVal290295300SerValLeuThrValLeuHisGlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyr305310315320LysCysLysValSerAsnLysAlaLeuProAlaProIleGluLysThr325330335IleSerLysAlaLysGlyGlnProArgGluProGlnValTyrThrLeu340345350ProProSerArgAspGluLeuThrLysAsnGlnValSerLeuThrCys355360365LeuValLysGlyPheTyrProSerAspIleAlaValGluTrpGluSer370375380AsnGlyGlnProGluAsnAsnTyrLysThrThrProProValLeuAsp385390395400SerAspGlySerPhePheLeuTyrSerLysLeuThrValAspLysSer405410415ArgTrpGlnGlnGlyAsnValPheSerCysSerValMetHisGluAla420425430LeuHisAsnHisTyrThrGlnLysSerLeuSerLeuSerProGlyLys435440445<210>11<211>448<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>11GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValValLysProGlyAla151015SerValLysLeuSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrAsnTyr202530AspIleAsnTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpIle354045GlyTrpIlePheProGlyAspGlySerThrGlnTyrAsnGluLysPhe505560LysGlyLysAlaThrLeuThrThrAspThrSerThrSerThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerArgLeuThrSerGluAspThrAlaValTyrPheCys859095AlaArgGlnThrThrAlaThrTrpPheAlaTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110LeuValThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerValPhePro115120125LeuAlaProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGly130135140CysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrValSerTrpAsn145150155160SerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaValLeuGln165170175SerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSer180185190SerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSer195200205AsnThrLysValAspLysArgValGluProLysSerCysAspLysThr210215220HisThrCysProProCysProAlaProGluLeuLeuGlyGlyProSer225230235240ValPheLeuPheProProLysProLysAspThrLeuMetIleSerArg245250255ThrProGluValThrCysValValValAspValSerHisGluAspPro260265270GluValLysPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluValHisAsnAla275280285LysThrLysProArgGluGluGlnTyrAsnSerThrTyrArgValVal290295300SerValLeuThrValLeuHisGlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyr305310315320LysCysLysValSerAsnLysAlaLeuProAlaProIleGluLysThr325330335IleSerLysAlaLysGlyGlnProArgGluProGlnValTyrThrLeu340345350ProProSerArgAspGluLeuThrLysAsnGlnValSerLeuThrCys355360365LeuValLysGlyPheTyrProSerAspIleAlaValGluTrpGluSer370375380AsnGlyGlnProGluAsnAsnTyrLysThrThrProProValLeuAsp385390395400SerAspGlySerPhePheLeuTyrSerLysLeuThrValAspLysSer405410415ArgTrpGlnGlnGlyAsnValPheSerCysSerValMetHisGluAla420425430LeuHisAsnHisTyrThrGlnLysSerLeuSerLeuSerProGlyLys435440445<210>12<211>448<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>12GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValValLysProGlyAla151015SerValLysLeuSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrAsnTyr202530AspIleAsnTrpValArgGlnArgProGluGlnGlyLe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211>256<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>30GlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySerGln151015ValGlnLeuValGlnSerGlyGlyGlyValValGlnProGlyArgSer202530LeuArgLeuSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrArgTyrThr354045MetHisTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpIleGly505560TyrIleAsnProSerArgGlyTyrThrAsnTyrAsnGlnLysPheLys65707580AspArgPheThrIleSerArgAspAsnSerLysAsnThrAlaPheLeu859095GlnMetAspSerLeuArgProGluAspThrGlyValTyrPheCysAla100105110ArgTyrTyrAspAspHisTyrCysLeuAspTyrTrpGlyGlnGlyThr115120125ProValThrValSerSerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySer130135140GlyGlyGlyGlySerAspIleGlnMetThrGlnSerProSerSerLeu145150155160SerAlaSerValGlyAspArgValThrIleThrCysSerAlaSerSer165170175SerValSerTyrMetAsnTrpTyrGlnGlnThrProGlyLysAlaPro180185190LysArgTrpIleTyrAspThrSerLysLeuAlaSerGlyValProSer195200205ArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspTyrThrPheThrIleSer210215220SerLeuGlnProGluAspIleAlaThrTyrTyrCysGlnGlnTrpSer225230235240SerAsnProPheThrPheGlyGlnGlyThrLysLeuGlnIleThrArg245250255<210>31<211>259<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>31GlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySerHis151015ValLysLeuGlnGluSerGlyProGlyLeuValGlnProSerGlnSer202530LeuSerLeuThrCysThrValSerGlyPheSerLeuThrAspTyrGly354045ValHisTrpValArgGlnSerProGlyLysGlyLeuGluTrpLeuGly505560ValIleTrpSerGlyGlyGlyThrAlaTyrAsnThrAlaLeuIleSer65707580ArgLeuAsnIleTyrArgAspAsnSerLysAsnGlnValPheLeuGlu859095MetAsnSerLeuGlnAlaGluAspThrAlaMetTyrTyrCysAlaArg100105110ArgGlySerTyrProTyrAsnTyrPheAspAlaTrpGlyCysGlyThr115120125ThrValThrValSerSerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySer130135140GlyGlyGlyGlySerGlnAlaValValIleGlnGluSerAlaLeuThr145150155160ThrProProGlyGluThrValThrLeuThrCysGlySerSerThrGly165170175AlaValThrAlaSerAsnTyrAlaAsnTrpValGlnGluLysProAsp180185190HisCysPheThrGlyLeuIleGlyGlyHisAsnAsnArgProProGly195200205ValProAlaArgPheSerGlySerLeuIleGlyAspLysAlaAlaLeu210215220ThrIleAlaGlyThrGlnThrGluAspGluAlaIleTyrPheCysAla225230235240LeuTrpTyrSerAspHisTrpValIleGlyGlyGlyThrArgLeuThr245250255ValLeuGly<210>32<211>4<212>PRT<213>未知物<220><223>未知物的说明：保守性哺乳动物肽<400>32IleArgAspPhe1<210>33<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>33ArgAlaSerGlnSerIleSerAspTyrLeuHis1510<210>34<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>34ArgAlaSerGlnSerIleSerAspTyrLeuTyr1510<210>35<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>35TyrAlaSerGlnSerIleSer15<210>36<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>36TyrAlaSerGlnSerIleSer15<210>37<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>37GlnAsnGlyHisSerPheProLeuThr15<210>38<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>38GlnAsnGlyHisSerPheProLeuThr15<210>39<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>39SerGlnSerIleSerAspTyr15<210>40<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>40SerGlnSerIleSerAspTyr15<210>41<211>3<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>41TyrAlaSer1<210>42<211>3<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>42TyrAlaSer1<210>43<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>43GlyHisSerPheProLeu15<210>44<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>44GlyHisSerPheProLeu15<210>45<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>45AlaSerGlnSerIleSerAspTyr15<210>46<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>46AlaSerGlnSerIleSerAspTyr15<210>47<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>47TyrAlaSerGlnSerIleSerGlyIleProSerArg1510<210>48<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>48TyrAlaSerGlnSerIleSerGlyIleProAlaArg1510<210>49<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>49GlyHisSerPheProLeu15<210>50<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>50GlyHisSerPheProLeu15<210>51<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>51GlnSerIleSerAspTyr15<210>52<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>52GlnSerIleSerAspTyr15<210>53<211>3<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>53TyrAlaSer1<210>54<211>3<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>54TyrAlaSer1<210>55<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>55GlnAsnGlyHisSerPheProLeuThr15<210>56<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>56GlnAsnGlyHisSerPheProLeuThr15<210>57<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>57AsnTyrAspIleAsn15<210>58<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>58AsnTyrAspIleAsn15<210>59<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>59TrpIlePheProGlyAspGlySerThrGlnTyrAsnGluLysPheLys151015Gly<210>60<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>60TrpIlePheProGlyAspAspSerThrGlnTyrAsnGluLysPheLys151015Gly<210>61<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>61GlnThrThrAlaThrTrpPheAlaTyr15<210>62<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>62GlnThrThrGlyThrTrpPheAlaTyr15<210>63<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>63GlyTyrThrPheThrAsnTyr15<210>64<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>64GlyTyrThrPheThrAsnTyr15<210>65<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>65ProGlyAspGly1<210>66<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>66ProGlyAspAsp1<210>67<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>67ThrThrAlaThrTrpPheAla15<210>68<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>68ThrThrGlyThrTrpPheAla15<210>69<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>69AlaSerGlyTyrThrPheThrAsnTyrAsp1510<210>70<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>70ThrSerGlyTyrThrPheThrAsnTyrAsp1510<210>71<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>71IlePheProGlyAspGlySerThrGlnTyrAsnGluLysPheLysGly151015LysAla<210>72<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>72IlePheProGlyAspAspSerThrGlnTyrAsnGluLysPheLysGly151015ArgVal<210>73<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>73GlnThrThrAlaThrTrpPheAla15<210>74<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>74GlnThrThrGlyThrTrpPheAla15<210>75<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>75GlyTyrThrPheThrAsnTyrAsp15<210>76<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>76GlyTyrThrPheThrAsnTyrAsp15<210>77<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>77IlePheProGlyAspGlySerThr15<210>78<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>78IlePheProGlyAspAspSerThr15<210>79<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>79AlaArgGlnThrThrAlaThrTrpPheAlaTyr1510<210>80<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>80AlaArgGlnThrThrGlyThrTrpPheAlaTyr1510<210>81<211>21<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成引物<400>81tcagttttggcccaggcggcc21<210>82<211>21<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成引物<400>82accactagttgggccggcctg21<210>83<211>54<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成引物<400>83cttcgctgtttttcaatattttctgttattgcttcagttttggcccaggcggcc54<210>84<211>56<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成引物<400>84gagccgccaccctcagaaccgccaccctcagagccaccactagttgggccggcctg56<210>85<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成肽<400>85PheValSerIleArgAspPheGly15<210>86<211>4<212>PRT<213>未知物<220><223>未知物的说明：保守性哺乳动物肽<400>86IleGlnAspPhe1<210>87<211>200<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>87GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValValLysProGlyAla151015SerValLysLeuSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrAsnTyr202530AspIleAsnTrpValArgGlnArgProGluGlnGlyLeuGluTrpIle354045GlyTrpIlePheProGlyAspGlySerThrGlnTyrAsnGluLysPhe505560LysGlyLysAlaThrLeuThrThrAspThrSerThrSerThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaValTyrPheCys859095AlaArgGlnThrThrAlaThrTrpPheAlaTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110LeuValThrValSerSerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySer115120125GlyGlyGlyGlySerGluIleValMetThrGlnSerProAlaThrLeu130135140SerValSerProGlyGluArgValSerLeuSerCysArgAlaSerGln145150155160SerIleSerAspTyrLeuHisTrpTyrGlnGlnLysSerHisGluSer165170175ProArgLeuLeuIleLysTyrAlaSerGlnSerIleSerGlyIlePro180185190AlaArgPheSerGlySerGlySer195200<210>88<211>200<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<400>88GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValValLysProGlyAla151015SerValLysLeuSerCysLysThrSerGlyTyrThrPheThrAsnTyr202530AspIleAsnTrpValArgGlnArgProGlyGlnGlyLeuGluTrpIle354045GlyTrpIlePheProGlyAspGlySerThrGlnTyrAsnGluLysPhe505560LysGlyLysAlaThrLeuThrThrAspThrSerThrSerThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaValTyrPheCys859095AlaArgGlnThrThrAlaThrTrpPheAlaTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110LeuValThrValSerSerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySer115120125GlyGlyGlyGlySerGluIleValMetThrGlnSerProAlaThrLeu130135140SerValSerProGlyGluArgValThrLeuSerCysArgAlaSerGln145150155160SerIleSerAspTyrLeuTyrTrpTyrGlnGlnLysSerHisGluSer165170175ProArgLeuLeuIleLysTyrAlaSerGlnSerIleSerGlyIlePro180185190AlaArgPheSerGlySerGlySer195200<210>89<211>200<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<220><221>MOD_RES<222>(3)..(4)<223>任何氨基酸<220><221>MOD_RES<222>(18)..(18)<223>任何氨基酸<400>89GlnValXaaXaaValGlnSerGlyAlaGluValValLysProGlyAla151015SerXaaLysLeuSerCysLysThrSerGlyTyrThrPheThrAsnTyr202530AspIleAsnTrpValArgGlnArgProGlyGlnGlyLeuGluTrpIle354045GlyTrpIlePheProGlyAspGlySerThrGlnTyrAsnGluLysPhe505560LysGlyLysAlaThrLeuThrThrAspThrSerThrSerThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaValTyrPheCys859095AlaArgGlnThrThrAlaThrTrpPheAlaTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110LeuValThrValSerSerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySer115120125GlyGlyValGlySerGluIleValMetThrGlnSerProAlaThrLeu130135140SerValSerProGlyGluArgValThrLeuSerCysArgAlaSerGln145150155160SerIleGlyAspTyrLeuTyrTrpTyrGlnGlnLysSerHisGluSer165170175ProArgLeuLeuIleLysTyrAlaSerGlnSerIleSerGlyIlePro180185190AlaArgPheSerGlySerGlySer195200<210>90<211>200<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<220><221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>任何氨基酸<400>90GlnValXaaLeuValGlnSerGlyAlaGluValValLysProGlyAla151015SerValLysLeuSerCysLysThrSerGlyTyrThrPheThrAsnTyr202530AspIleAsnTrpValArgGlnArgProGlyGlnGlyLeuGluTrpIle354045GlyTrpIlePheProGlyAspGlySerThrGlnTyrAsnGluLysPhe505560LysGlyLysAlaThrLeuThrThrAspThrSerThrSerThrAlaTyr65707580LeuGluLeuSerSerLeuGlySerGluAspThrAlaValTyrPheCys859095AlaArgGlnThrThrGlyThrTrpPheAlaTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110LeuValThrValSerSerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySer115120125GlyGlyGlyGlySerGluIleValMetThrGlnSerProAlaThrLeu130135140SerValSerProGlyGluArgValThrLeuSerCysArgAlaSerGln145150155160SerIleSerAspTyrLeuTyrTrpTyrGlnGlnLysSerHisGluSer165170175ProArgLeuLeuIleLysTyrAlaSerGlnSerIleSerGlyIlePro180185190AlaArgPheSerGlySerGlySer195200<210>91<211>200<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的说明：合成多肽<220><221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>任何氨基酸<400>91GlnValXaaLeuValGlnSerGlyAlaGluValValLysProGlyAla151015SerV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