具有高穿透性的抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物的前药组合物的制作方法

优先权声明

本申请为2009年6月10日申请的美国专利申请12/482,373的部分接续申请案并要求其优先权，该美国申请以参考方式合并于此。本申请并要求 2009年6月10日申请的中国专利申请200910141944.X的优先权，该中国申请以参考方式合并于此。

技术领域

本发明涉及可穿透一层或多层生物屏障的药物组合物，以及该药物组合物在预防、诊断和/或治疗人和动物的任何抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物可治疗症状上的应用。本发明还涉及这些药物组合物在筛选新药候选物上的用途，以及这些药物组合物用于诊断某生物对象的某种症状的用途。

背景技术：

抗微生物剂是可以杀死或抑制细菌、真菌、或原生动物等微生物生长的物质，其也可破坏或抑制病毒生长。微生物的主要种类包括，例如，可治疗细菌相关症状的抗生素、可治疗病毒相关症状的抗病毒药物，可治疗真菌相关症状的抗真菌药物以及可治疗原生动物相关症状的抗原生动物药物。

β-内酰胺类抗生素是一类在分子结构中含有四元环酰胺核的抗生素。十万多种的β-内酰胺类抗生素已经通过半合成或全合成的方法被制备 (L.A.Mitscher，et al.，抗生素和抗微生物剂药物，in D.F.Smith，Ed.，立体异构手册：治疗药物，Boca Raton，FL，CRC Press，1989；R.B.Morin and M.Gorman Eds.，β-内酰胺类抗生素的化学和生物学，卷1-3，纽约Academic Press，1982；and A.LDemain and N.A.Solomon、Eds.、含β-内酰胺结构的抗生素，卷1和2，药物学试验手册，卷67，纽约，Springer，1983)。β-内酰胺类抗生素的实例包括青霉素衍生物、头孢菌素、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂、磺胺类以及喹诺酮类。

随着抗微生物剂的大量使用，病原体随着时间突变使得耐药性成为常见且严重的问题。因此，开发新型抗微生物剂变得紧迫而具有挑战性。

众多的抗微生物剂可以通过静脉注射、肌肉注射、皮下注射、口腔喷入、口服和直肠给药的方式治疗全身性的由细菌引起的疾病。口服抗生素的缺点在于胃肠道对抗微生物剂的低吸收率。静脉注射、皮下注射或肌肉注射不仅痛而且只能由一小部分经过训练的人完成注射，另外还增加了针头带来的伤害、感染或其它损伤。

使用药物的另一个方法是透皮给药，透皮给药有很多优点，比如避免了胃肠消化道及肝脏的“首过”效应引起的药物失活。该方法可以使患处的局部药物浓度达到最适当的水平，避免药物的全身暴露。Fishman (Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)提出口服药物会产生其他问题，即能有效治疗末梢位置的疼痛或发炎时需要的血液中药物的浓度要比实际需要的浓度高许多。这些浓度水平比如果该药可以准确地传输至痛点或伤处时所需的浓度高很多。但对于大多数抗微生物剂，外用给药的方式不能使药物达到可以有效治疗疾病的浓度。

因此，本领域迫切需要可有效传递至某症状(如：疾病)作用位点的新型组合物，从而在预防、减缓或治疗症状的同时减少副作用。

技术实现要素：
摘要

本发明的一方面提供了具有高穿透性的前药(High Penetration Prodrug、HPP)或具有高穿透性的组合物(High Penetration Composition、 HPC)，其含有一功能单元通过一连接物共价连接于一转运单元。“HPP”和“HPC”术语在本发明中可单独或共同使用，除特别指出的情况外，可互相替换。

在某些实施方式中，HPP或HPC的功能单元含有作用剂(agent)的一部分(moiety)，其中将该作用剂向生物对象有效和高效地递送和/或使该作用剂穿过一层或多层生物屏障实现转运是被期望的。

在某些实施方式中，功能单元可以是亲水性的、亲脂性的、或双性的(即既亲水又亲脂)。例如，功能单元的亲脂性可以是固有的，或通过将功能单元的亲水部分转化为亲脂部分而获得。在某些实施方式中，功能单元的羧基、氨基、胍基或其他亲水基团可用烃基、芳基、或杂芳基酯或酰胺基团保护形成更加亲脂的HPP或HPC。

在某些实施方式中，HPP或HPC的功能单元含有抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物。抗微生物剂是可以杀死或抑制细菌、真菌、原生动物等微生物生长的物质，其也可破坏病毒生长。

抗微生物剂相关化合物是一结构中含有抗微生物剂结构、抗微生物剂代谢物结构、或在HPP或HPC穿透一层或多层生物屏障后可被代谢成抗微生物剂或抗微生物剂代谢物的治疗物质结构的化合物。抗微生物剂相关化合物进一步包括抗微生物剂或抗微生物剂代谢物的类似物或模拟物 (mimic)，或者是某治疗物质，其中该治疗物质可在HPP或HPC穿透一层或多层生物屏障后代谢成抗微生物剂或抗微生物剂代谢物的类似物或模拟物。

抗微生物剂的实例包括，例如，可治疗细菌相关症状的抗生素、可治疗病毒相关症状的抗病毒药物，可治疗真菌相关症状的抗真菌药物以及可治疗原生动物相关症状的抗原生动物药物。

抗微生物剂的实例包括，但不限于，β-内酰胺类抗生素、磺胺类和喹诺酮类抗生素。β-内酰胺类抗生素的实例包括，但不限于，青霉素衍生物、头孢菌素、青霉烯类抗生素、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂、以及其组合。青霉素衍生物的实例包括，但不限于氨基类青霉素(如：阿莫西林、氨比西林和依匹西林)、羧基类青霉素(如：羧苄青霉素、替卡西林和替莫西林)、脲基类青霉素(如：阿洛西林、哌拉西林和美洛西林)、美西林、磺苄西林、苄星青霉素、青霉素G(苄青霉素)、青霉素V(苯氧甲基青霉素)、青霉素O(allylmercaptomethylpenicillinic)、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、匹氨西林、缩酮氨苄青霉素、巴氨西林(becampicillin)、美坦西林、酞氨苄西林、复方阿莫西林(阿莫西林+克拉维酸)和哌拉西林。头孢菌素类抗生素的实例包括但不限于：头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢克洛、头孢呋辛、头孢孟多、头孢替坦、头孢西丁、头孢雷特、头孢曲松、头孢噻肟、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢克肟和头孢匹罗。青霉烯类抗生素的实例包括但不限于：法罗培南。单酰胺环类抗生素的实例包括但不限于：氨曲南和替吉莫南。碳青霉烯类抗生素的实例包括但不限于：比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。β内酰胺酶抑制剂的实例包括但不限于：三唑巴坦([2S-(2α，3β，5α)]-3- 甲基-7-酮-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2- 羧酸-4，4二氧化钠盐)、舒巴坦((2S，5R)-3，3-二甲基-7-酮-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4二氧化钠)和克拉维酸((2R，5R，Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-酮-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸)。其他抗生素的实例包括但不限于：[(N-苄氧羰基氨基)甲基]-磷酸-(4-硝基苯基)酯钠盐、[(N-苄氧羰基氨基)甲基]-磷酸-(3-吡啶基)酯钠盐、磺胺、(4-氨基苯磺酰胺)、柳氮磺吡啶 (6-酮-3-(2-[4-(N-嘧啶-2-基氨磺酰基)苯基]亚联氨基)环辛-1，4-二烯羧酸)、1- 环丙基-6-氟-4-酮-7-哌嗪-1-y1-喹啉-3-羧酸及萘啶酸(1-乙基-7-甲基-4-酮 -[1，8]萘啶-3-羧酸)。

磺胺类抗生素的实例包括但不限于：磺胺二甲基异嘧啶、磺胺、磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、磺胺甲恶唑、磺胺间二甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺醋酰、磺胺多辛、乙酰唑胺、布美他尼、氯噻酮、克罗帕米、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美夫西特、美托拉宗、希帕胺、双氯非那胺、杜塞酰胺、乙酰唑胺、依索唑胺、舒噻美、唑尼沙胺、磺胺米隆、塞来昔布、地瑞拉韦、丙磺舒、枊氮磺胺毗啶和舒马普坦。

喹诺酮类抗生素的实例包括但不限于：西诺沙星、氟甲喹、萘啶酮酸、噁喹酸、吡咯酸、吡哌酸、罗索沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、加雷沙星、依辛诺氟沙星(ecinofloxacin)、德拉氟沙星 (delafloxacin)和萘啶酸。

抗病毒类药物的实例包括但不限于：利福平、扎那米韦和奥塞米韦。

抗真菌类药物的实例包括但不限于：多烯类抗真菌类药物(如：游霉素、链霉素、菲律宾菌素、制霉菌素、两性霉素B和坎底辛)、咪唑类抗真菌类药物(如：咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑)、三唑类抗真菌类药物(如：氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑和特康唑)、噻唑类抗真菌类药物(如：阿巴芬净)、丙烯胺类抗真菌类药物(如：特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬和布替萘芬)、棘球白素类(如：阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净)及其它抗真菌类药物例如苯甲酸、环吡酮、托萘酯、十一碳烯酸、氟胞嘧啶、灰黄霉素和卤普罗近。

抗原生动物类药物的实例包括但不限于：依洛尼塞(elornithine)、呋喃唑酮、美拉胂醇、甲硝唑、奥硝唑、硫酸巴龙霉素、潘他米丁、乙嘧啶和替硝唑。

在某些实施方式中，HPP或HPC的转运单元含有可质子化的氨基，其可有助于或提高HPP或HPC跨过一层或多层生物屏障进行转运。在某些实施方式中，可质子化的氨基可在HPP或HPC穿透的生物屏障的pH条件下基本上被质子化。在某些实施方式中，该氨基可以可逆地被质子化或去质子化。

在某些实施方式中，连接物可共价连接HPP的功能单元与转运单元，该连接物含有一种化学键，其可在HPP穿透一层或多层生物屏障后被剪切。该可剪切的键包括，例如，共价键、醚键、硫醚键、酰胺键、酯键、硫酯键、碳酸键、氨基甲酯键、磷酸酯键或肟键。

在某些实施方式中，抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP或 HPC含有一个或两个可在生理pH下以质子化形式存在的一级、二级、或三级氨基团。在某些实施方式中，HPP或HPC含有一个可在生理pH下以质子化形式存在的一级、二级、或三级氨基团。

本发明的另一个方面涉及药物组合物，其含有至少一种抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP或HPC以及药学上可接受的载体。

本发明的另一个方面涉及使用抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP或HPC穿透生物屏障的方法。

本发明的另一个方面涉及使用抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP或HPC诊断生物对象中某症状的发生、发展、或好转的方法。在某些实施方式中，该HPP(或HPC)或其功能单元可被检测。在某些实施方式中，该HPP(或HPC)或其功能单元本身即可被检测、或被可检测的标记物标记或缀合。

本发明的另一个方面涉及为某期望的特点筛选功能单元、连接物、或转运单元的方法。

本发明的另一个方面涉及在生物对象中预防、缓解、或治疗某症状的方法，该方法通过对该生物对象给药本发明中的组合物。在某些实施方式中，该方法涉及在生物对象中治疗抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物可治疗症状的方法，通过对该对象给药治疗有效剂量的抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP，或其药物组合物。在某些实施方式中，用该方法可治疗的症状包括，但不限于，疼痛、受伤、以及与微生物相关的症状。与微生物相关的症状是指由微生物如细菌、真菌、原生动物和病毒导致的症状。例如，由细菌导致的症状(细菌相关的症状)、由原生动物导致的症状 (原生动物相关的症状)、由真菌导致的症状(真菌相关的症状)、以及由病毒导致的症状(病毒相关的症状)。细菌相关的症状包括，例如，感染(如：某一器官的感染如肝、肺、胃、脑、肾、心脏、耳、眼、鼻、嘴、舌、结肠、胰腺、胆囊、十二指肠、直肠、胃、结直肠、肠、静脉、呼吸系统、脉管、肛门直肠、以及肛门瘙痒症、呼吸道感染、上呼吸道感染、尿路感染、医院感染、假单胞菌感染、凝固酶阳性葡萄球菌感染(如：皮肤感染、中毒症、急性感染性心内膜炎、败血病、坏死性肺炎)、植入假体后感染、伴有败血病和肺炎的机会感染)、瘟疫(如：淋巴腺鼠疫和肺炎型鼠疫)、炭疽(如：皮肤炭疽、肺炭疽和胃肠炭疽)、莱姆病、布鲁氏菌病、百日咳、急性肠炎、鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼、新生儿包涵体性结膜炎、性病淋巴肉芽肿、假膜性结肠炎、气性坏疽、食物中毒、厌氧菌性蜂窝织炎、白喉、痢疾、新生儿脑膜炎、出血性结肠炎、溶血性尿毒症综合征、兔热病、肺炎、支气管炎、胃溃疡、军团病、庞提亚克热、钩端螺旋体病、李氏杆菌病、麻风病、结核病、支原体肺炎、淋病、新生儿眼炎、脓毒性关节炎、相继爆发流行性脑膜炎球菌病、华-弗二氏综合征(急性暴发性脑膜炎球菌菌血症)、落矶山斑疹热、伤寒症型沙门氏菌病(typhoid fever type salmonellosis)、伴有胃肠炎和结肠炎的沙门氏菌病、细菌性痢疾、杆菌性痢疾、膀胱炎、脑膜炎、败血病、子宫内膜炎、中耳炎、鼻窦炎、梅毒、坏死性筋膜炎、链球菌性咽炎、猩红热、风湿热、脓疱病、丹毒、产褥热和霍乱。原生动物相关症状包括，例如：疟疾、昏睡病和弓形体病。真菌相关症状包括，例如：曲霉病、芽生菌病、癣菌病、念珠菌病、球孢子菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、paracoccidiomycosis、孢子丝菌病和接合菌病。病毒相关症状包括，例如：流行性感冒、黄热病和艾滋病。

在某些实施方式中，HPP或HPC的药物组合物可通过多种途径给药于生物对象，包括，但不限于，口服途径、肠道途径、口腔途径、鼻腔途径、外用途径、直肠途径、阴道途径、气雾剂途径、透粘膜途径、上皮途径、透皮途径、经皮途径、眼部途径、肺部途径、皮下途径、和/或注射给药途径。在某些优选的实施方式中，HPP或HPC可通过口服、透皮、外用、皮下和/或注射途径给药。

与本发明的优势一致，且不旨在被任何特定机制限定，治疗有效剂量的HPP或HPC可在症状位点局部以较低剂量给药并获得较高浓度。本发明的优势还包括，例如，避免系统给药、减少副作用(如，注射疼痛、胃肠道或肾反应、或其他副作用)，以及由于HPP、HPC或活性物质高局部浓度带来的可能的新治疗方式。本发明的优势进一步包括，例如，HPP或 HPC对生物对象的系统给药可更快何更有效率地实现生物利用度、穿透难以跨越的生物屏障(如，血脑屏障和血奶屏障)，以及由于通过生物屏障所带来的新治疗方式。

附图说明

图1a1：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的6-对苯氧乙酰氨基青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(A)，丙烯硫甲基青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(B)，6-(2，6-二甲氧基苯甲酰胺)青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(C)，6-(5-甲基-3-苯基-2-异恶唑啉-4-甲酰氨基)青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(D)，6-[3-(邻氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氨基]青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(E)，6-[3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氨基]青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(F)，青霉素V(G)，青霉素O (H)，甲氧苯青霉素(I)，苯甲异噁唑青霉素(J)，邻氯青霉素(K)，和双氯青霉素(L)的累积总量。在每个例子中，载体溶液均为pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。

图1a2：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的6-[D(-)-α-乙酰氨基苯乙酰氨基]青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(A)，D-α-[(咪唑烷-2- 酮-1-基)甲酰氨基]苄青霉素-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(B)，6R-[2-[3-(甲磺酰基)-2-酮-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(C)，6-D(-)-α-(4-乙基-2，3-二酮-1-哌嗪甲酰氨基)-α-苯乙酰氨基青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(D)，7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢烷酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(E)，氨苄青霉素(F)，阿洛西林(G)，美洛西林(H)，哌拉西林(I)，和头孢菌素(J)的累积总量。在每个例子中，载体溶液均为pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。

图1a3：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的7-[(羟苯乙酰基) 氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(A)，3-[[(氨基羰基)氧]甲基]-7-[[2- 呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(B)，3-[[(氨基羰基)氧]甲基]-7-甲氧基-8-酮 -7-[(2-噻吩基乙酰)氨基)]-5-硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸2- 二乙氨基乙酯盐酸盐(C)，7-[[[2-(乙酰氨基甲基)苯基]乙酰基]氨基]-3-[[[1-(乙氧基羰基甲基)-1H-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(D)，7-[(乙酰氨基苯乙酰)氨基]-3-氯-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(E)，头孢孟多(F)，头孢呋辛(G)，头孢西丁(H)，头孢雷特(I)，和头孢克洛(J)的累积总量。在每个例子中，载体溶液均为 pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。

图1a4：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的3-[(乙酰氧基) 甲基]-7-[[(2-乙酰氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-酮-5-硫杂 -1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(A)，7-[[(2-乙酰氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(B)，7-[[[[(4-乙基-2，3-二酮-1-哌嗪) 羰基]氨基]-(4-乙酰氧基苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐 (C)，7-[2-(2-乙酰氨基-4-噻唑基)-2-((Z)-甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐 (D)，7-[2-(2-乙酰氨基-4-噻唑)-2-((Z)-乙氧羰基甲氧基)亚氨基]乙酰氨基]-3-(乙烯基)-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(E)，头孢噻肟(F)，头孢唑肟(G)，头孢哌酮(H)，头孢泊肟酯(I)，和头孢克肟(J)的累积总量。载体溶液均为pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。

图1b：[2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基-7-酮-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4- 硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化钠盐(他唑巴坦，曲线F)， [2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基-7-酮-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物1-哌啶乙酯盐酸盐(他唑巴-PEE，曲线A)，(2S，5R)-3，3-二甲基-7-酮-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸钠-4， 4-二氧化钠(舒巴坦，曲线G)，(2S，5R)-3，3-二甲基-7-酮-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸钠-4，4-二氧化物N，N-二乙氨基乙酯盐酸盐(舒巴坦-DEE，曲线B)，2R-(2a，3Z，5a)-3-(2-羟乙烯基)-7-酮-4-氧杂-1-氮杂二环 [3.2.0]-庚烷-2-羧酸-(克拉维酸-曲线H)，2R-(2a，3Z，5a)-3-(2-羟乙烯基)-7-酮 -4-氧杂-1-氮杂二环[3.2.0]-庚烷-2-羧酸4-哌啶乙酯盐酸盐(克拉维酸-PEE，曲线C)，[(N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸单-(4-硝基苯基)酯钠盐(曲线I)， [(N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸单-(4-硝基苯基)(N，N-二乙氨基甲基)酯.盐酸盐(曲线D)，[(N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸单-(3-吡啶基)酯钠盐(曲线J) 和[(N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸单-(3-吡啶基)-(1-哌啶乙基)酯.盐酸盐(曲线 E)穿过Frannz池中人皮的累积总量(n＝5)。载体溶液是0.2M pH值7.4的磷酸缓冲溶液。

图1c：曲线分别为4-氨基苯磺酰胺(对胺苯磺酰胺，E)，4-(4-二甲氨基丁酰基)-4-氨基苯磺酰胺.盐酸盐(DMAB-对胺苯磺酰胺、A)，6-酮 -3-(2-[4-(N-吡啶-2-y1氨磺酰基)苯基]亚联氨基)环己-1，4-二烯羧酸，6-酮 -3-(2-[4-(N-吡啶-2-y1氨磺酰基)苯基]亚联氨基)环己-1，4-二烯羧酸(柳氮磺胺吡啶，F)，6-酮-3-(2-[4-(N-吡啶-2-y1氨磺酰基)苯基]亚联氨基)环己-1，4-二烯羧酸N，N-二乙氨基丙酯.盐酸盐(柳氮磺胺吡啶-DEPE、B)，1-环丙基-6-氟 -1，4-二氢-4-酮-7(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(环丙沙星、G)、1-环丙基-6-氟-1，4- 二氢-4-酮-7(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐丁酯.盐酸盐(环丙沙星-BE，C)，1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-酮-1，8-萘啶-3-羧酸(萘啶酸，H)，1-乙基-1，4-二氢-7- 甲基-4-酮-1，8-萘啶-3-羧酸N，N-二乙氨基乙酯盐酸盐(萘啶酸-DEE、D)穿过 Frannz池中人皮的累积总量(n＝5)。载体溶液是pH值7.40.2M磷酸缓冲溶液。

具体说明书

I.高穿透性的前药(high penetration prodrug，HPP)或高穿透性的组合物(highpenetration composition，HPC)的结构

本发明的一方面涉及高穿透性的前药(high penetration prodrug， HPP)或高穿透性的组合物(high penetration composition，HPC)。“高穿透性的前药”或“HPP”或“高穿透性的组合物”或“HPC”在本发明中是指某组合物，其含有通过连接物(linker)共价连接的功能单元和转运单元。

HPP或HPC的功能单元含有母药的一部分(moiety)，该功能单元具有以下性质：1)将母药或HPP/HPC传递入生物对象和/或将母药转运跨过某生物屏障是被期望的；2)HPP/HPC可穿透或跨过生物屏障；以及3) HPP/HPC可被剪切从而使母药的部分转化为母药或母药的代谢物。

在某些实施方式中，功能单元可以是亲水性的、亲脂性的、或双性的(即既亲水又亲脂)。功能单元的亲脂性部分可以是固有的，或通过将功能单元的一个或多个亲水性部分转化为亲脂性部分而获得。例如，功能单元的亲脂性部分可通过将功能单元的一个或多个亲水性基团通过有机合成转化为亲脂性基团。亲水性基团的实例包括，但不限于，羧基、羟基、硫醇、氨基、磷酸盐/膦酸酯、胍基和羰基。通过修饰这些亲水性基团生成的亲脂性部分包括，但不限于，醚、硫醚、酯、硫酯、碳酸盐、氨基甲酸盐、酰胺、磷酸酯和或肟。在某些实施方式中，功能单元可通过乙酰化或酰化实现亲脂性。在某些实施方式中，功能单元可通过酯化实现亲脂性。

在某些实施方式中，HPP或HPC的母药可选自一组由抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物组成的集合。抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的一部分可以被进一步根据前述方法转化为亲脂性部分。

抗微生物剂是可以杀死或抑制细菌、真菌、或原生动物等微生物生长的物质，其也可破坏或抑制病毒生长。抗微生物剂包括的主要的种类有，例如，可治疗细菌相关症状的抗生素、可治疗病毒相关症状的抗病毒药物，可治疗真菌相关症状的抗真菌药物以及可治疗寄生虫相关症状的抗寄生虫药物。

抗微生物剂相关化合物是含有抗微生物剂结构、抗微生物剂代谢物结构、或可被代谢成抗微生物剂或抗微生物剂代谢物的治疗物质结构的化合物。抗微生物剂相关化合物进一步包括抗微生物剂的类似物或模拟物 (mimic)、或抗微生物剂代谢物的类似物或模拟物，或者是某治疗物质，该治疗物质可在HPP或HPC穿透一层或多层生物屏障后代谢成抗微生物剂或抗微生物剂代谢物的类似物或模拟物。

抗微生物剂的实例包括，例如，可治疗细菌相关症状的抗生素、可治疗病毒相关症状的抗病毒药物，可治疗真菌相关症状的抗真菌药物以及可治疗原生动物相关症状的抗原生动物药物。

抗生素的实例包括，但不限于，β-内酰胺类抗生素、磺胺类和喹诺酮类抗生素。β-内酰胺类抗生素在本领域公知，并在多种症状中使用。在本发明中，β-内酰胺类抗生素是指含有β-内酰胺核的化合物。

β-内酰胺类抗生素的实例包括，但不限于，青霉素衍生物、头孢菌素、青霉烯类抗生素、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂、以及其组合。青霉素衍生物的实例包括，但不限于，氨基类青霉素(如：阿莫西林、氨比西林和依匹西林)、羧基类青霉素(如：羧苄青霉素、替卡西林和替莫西林)、脲基类青霉素(如：阿洛西林、哌拉西林和美洛西林)、美西林、磺苄西林、苄星青霉素、青霉素G(苄青霉素)、青霉素V(苯氧甲基青霉素)、青霉素O(allylmercaptomethylpenicillinic)、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、匹氨西林、缩酮氨苄青霉素、巴氨西林(becampicillin)、美坦西林、酞氨苄西林、复方阿莫西林(阿莫西林+克拉维酸)和哌拉西林。头孢菌素类抗生素的实例包括但不限于：头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢克洛、头孢呋辛、头孢孟多、头孢替坦、头孢西丁、头孢雷特、头孢曲松、头孢噻肟、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢克肟和头孢匹罗。青霉烯类抗生素的实例包括但不限于：法罗培南。单酰胺环类抗生素的实例包括但不限于：氨曲南和替吉莫南。碳青霉烯类抗生素的实例包括但不限于：比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。β内酰胺酶抑制剂的实例包括但不限于：三唑巴坦([2S-(2αt，3β，5α)]-3-甲基-7-酮 -3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4 二氧化钠盐)、舒巴坦(2S，5R)-3，3-二甲基-7-酮-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷 -2-羧酸-4，4二氧化钠和克拉维酸((2R，5R，Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-酮-4-氧杂 -1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸)。其他抗生素的实例包括但不限于：[(N-苄氧羰基氨基)甲基]-磷酸-(4-硝基苯基)酯钠盐、[(N-苄氧羰基氨基)甲基]-磷酸 -(3-吡啶基)酯钠盐、磺胺、(4-氨基苯磺酰胺)、柳氮磺吡啶(6-酮-3-(2-[4-(N- 嘧啶-2-基氨磺酰基)苯基]亚联氨基)环辛-1，4-二烯羧酸)、1-环丙基-6-氟-4- 酮-7-哌嗪-1-y1-喹啉-3-羧酸和萘啶酸(1-乙基-7-甲基-4-酮-[1，8]萘啶-3-羧酸)。

磺胺类抗生素的实例包括但不限于：磺胺二甲基异嘧啶，磺胺、磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、磺胺甲恶唑、磺胺间二甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺醋酰、磺胺多辛、乙酰唑胺、布美他尼、氯噻酮、克罗帕米、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美夫西特、美托拉宗、希帕胺、双氯非那胺、杜塞酰胺、乙酰唑胺、依索唑胺、舒噻美、唑尼沙胺、磺胺米隆、塞来昔布、地瑞拉韦、丙磺舒、枊氮磺胺毗啶和舒马普坦。

喹诺酮类抗生素的实例包括但不限于：西诺沙星、氟甲喹、萘啶酮酸、噁喹酸、吡咯酸、吡哌酸、罗索沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、加雷沙星、依辛诺氟沙星(ecinofloxacin)、德拉氟沙星(delafloxacin)和萘啶酸。

抗病毒类药物的实例包括但不限于：利福平、扎那米韦和奥塞米韦。

抗真菌类药物的实例包括但不限于：多烯类抗真菌类药物(如：游霉素、链霉素、菲律宾菌素、制霉菌素、两性霉素B、坎底辛)、咪唑类抗真菌类药物(如：咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑、和噻康唑)、三唑类抗真菌类药物(如：氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、和特康唑)、噻唑类抗真菌类药物(如：阿巴芬净)、丙烯胺类抗真菌类药物(如：特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬和布替萘芬)、棘球白素类(如：阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净)及其它抗真菌类药物例如苯甲酸、环吡酮、托萘酯、十一碳烯酸、氟胞嘧啶、灰黄霉素和卤普罗近。

抗原生动物类药物的实例包括但不限于：依洛尼塞(elornithine)、呋喃唑酮、美拉胂醇、甲硝唑、奥硝唑、硫酸巴龙霉素、潘他米丁、乙嘧啶和替硝唑。

在某些实施方式中，抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP的功能单元包含带有结构式F-1的结构：

包括其立体异构体及其药学上可接受的盐。

除非在说明书中另有说明，Y选自由以下基团组成的集合：H、OH、 NHCHO、NHC(＝O)R6、OC(＝O)CH3、OC(＝O)R6、OCH3、OC2H5、OR6、 CH3SO3、R6SO3、NO2、CN、CF3、OCF3、OC2F5、OC3F7、F、Br、I、 Cl以及取代和未取代的烷氧基；

选自由结构式NS-1、结构式NS-2、结构式NS-3、结构式NS-4、和结构式NS-5组成的集合：

X1选自由以下基团组成的集合：H、OH、OCH3、OC2H5、OR6、 C(＝O)NH2、CH2OC(＝O)NH2、CH2OC(＝O)CH3、CH2OC(＝O)CH6、 OC(＝O)CH3、OC(＝O)R6、CH2OCH3、CH3、C2H5、R6、Cl、F、Br、I、 HC＝CHCH3、HC＝CH2、CH2OCH3、CH2OR6、S(CH2)n-NHR7、结构式X1-1、结构式X1-2、结构式X1-3、结构式X1-4、结构式X1-5、结构式X1-6、结构式X1-7、结构式X1-8、结构式X1-9、结构式X1-10、结构式X1-11、结构式 X1-12、结构式X1-13、结构式X1-14、结构式X1-15、结构式X1-16、结构式 X1-17、结构式X1-18、结构式X1-19、结构式X1-20、结构式X1-21、结构式 X1-22、结构式X1-23、结构式X1-24、结构式X1-25、结构式X1-26、结构式 X1-27、结构式X1-28、结构式X1-29、结构式X1-30、结构式X1-31、结构式 X1-32、结构式X1-33、结构式X1-34、结构式X1-35、结构式X1-36、结构式 X1-37、结构式X1-38、结构式X1-39、结构式X1-40、结构式X1-41、结构式 X1-42、结构式X1-43、结构式X1-44、结构式X1-45、结构式X1-46、结构式 X1-47、结构式X1-48、结构式X1-49、结构式X1-50、结构式X1-51、结构式 X1-52、结构式X1-53、结构式X1-54、结构式X1-55、结构式X1-56、结构式 X1-57、结构式X1-58、结构式X1-59、结构式X1-60、结构式X1-61、结构式 X1-62、结构式X1-63、结构式X1-64、结构式X1-65、结构式X1-66、结构式 X1-67、结构式X1-68、结构式X1-69、结构式X1-70、结构式X1-71、结构式 X1-72、结构式X1-73、结构式X1-74、结构式X1-75、结构式X1-76、结构式 X1-77、结构式X1-78、结构式X1-79、结构式X1-80、结构式X1-81和结构式 X1-82：

Rs与Y一起共同代表R6OCH2C(R5)＝，或本身选自由以下基团组成的集合：R6OOCCH(NHR7)(CH2)nCONH-、R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSCONH-、 CF3SCH2CONH-、CF3CH2CONH-、CHF2SCH2CONH-、CH2FSCH2CONH-、 NH2COCHFS-CH2CONH-、R7NHCH(L1-L4-L2-W)CH2SCH2CONH-、 CNCH2SCH2CONH-、CH3(CH2)nCONH-、R7N＝CHNR7CH2CH2S-、 R7N＝C(NHR7)NHCO-、CH2、CH3C(Cl)＝CHCH2SCH2CONH-、 (CH3)2C(OR6)-、CNCH2CONH-、CNCH2CH2S-、R7HN＝CH(NR7)CH2CH2S-、 CH2＝CHCH2SCH2CONH-、CH3CH(OH)-、CH3CH(OR8)-、CH3CH(Y1)-、 (CH3)2CH-、CH3CH2-、CH3(CH2)nCH＝CH(CH2)mCONH-， R7N＝C(NHR7)NHC(＝O)CH2，结构式Rs-1、结构式Rs-2、结构式Rs-3、结构式Rs-4、结构式Rs-5、结构式Rs-6、结构式Rs-7、结构式Rs-8、结构式Rs-9、结构式Rs-10、结构式Rs-11、结构式Rs-12、结构式Rs-13、结构式Rs-14、结构式Rs-15、结构式Rs-16、结构式Rs-17、结构式Rs-18、结构式Rs-19、结构式Rs-20、结构式Rs-21、结构式Rs-22、结构式Rs-23、结构式Rs-24、结构式Rs-25、结构式Rs-26、结构式Rs-27、结构式Rs-28、结构式Rs-29、结构式Rs-30、结构式Rs-31、结构式Rs-32、结构式Rs-33、结构式Rs-34、结构式Rs-35、结构式Rs-36、结构式Rs-37、结构式Rs-38、结构式Rs-39、结构式Rs-40、结构式Rs-41、结构式Rs-42、结构式Rs-43、结构式Rs-44、结构式Rs-45、和结构式Rs-46；

W选自由以下基团组成的集合：H、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、可质子化氨基、药学可接受取代和会取代的一级氨基、结构式Wa、结构式W-1、结构式W-2、结构式W-3、结构式W-4、结构式W-5、结构式W-6、结构式W-7、结构式W-8、结构式W-9、结构式W-10、结构式W-11、结构式W-12、结构式W-13、结构式W-14、结构式W-15、结构式W-16、结构式W-17和结构式W-18：

Z选自由以下基团组成的集合：CH2、S、SO、SO2、NH、NR6、CHCH3、 CHCH2CH3、CHR6、R6、-C(＝O)-、和O；

AA代表任意氨基酸；

每个m和n可分别独立选自由0和整数组成的集合，例如0，1，2，3， 4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，...；

HA选自由以下基团组成的集合：无、药学可接受酸，例如：HCl，HBr， HI，硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、膦酸、异烟酸、乙酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗坏血酸，琥珀酸，马来酸，龙胆酸(gentisinic acid)，延胡索酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸(glucaronic acid)，糖酸，甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸和双羟萘酸；

R选自由以下基团组成的集合：无、CH2C(＝O)OR6、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基，其中R中的任何CH2可被O、S、P、NR6或任何其他药学上可接受的基团替代；

R1-R3可分别独立地选自由以下基团组成的集合：H、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基；

R5和R35可分别独立地选自由以下基团组成的集合：H、C(＝O)NH2、 CH2CH2OR6、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的环烃氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烃羰基、取代和未取代的烃氨基、 -C(＝O)-W、L1-L4-L2-W和W；

R6、R36和R46可分别独立地选自由以下基团组成的集合：H、F、Cl、Br、 I、Na⁺、K⁺、C(＝O)R5、2-酮-1-咪唑烷基、苯基、5-茚满基、2，3-二氢-1H- 茚-5-基、4-羟基-1，5-萘啶-3-基、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的环烃氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、-C(＝O)-W、L1-L4-L2-W和W；

R7和R37可分别独立地选自由以下基团组成的集合：H、F、Cl、Br、I、 CH3NHC(＝O)CH2CH(NHR8)C(＝O)、R5N＝C(NHR6)NHC(＝O)-、C(＝O)CH3、 C(＝O)R6、PO(OR5)OR6、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烃羰基、取代和未取代的烃氨基、L1-L4-L2-W和C(＝O)-W；

R8和R38可分别独立地选自由以下基团组成的集合：H、F、Cl、Br、I、 CH3、C2H5、CF3、CH2CH2F、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、CH2CH2I、CH2CHF2、 CH2CF3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2NR6R7、CH(NHR7)CH2C(＝O)NH2、 C3H7、C4H9、C5H11、R6、C(＝O)R6、C(＝O)NH2、CH2C(＝O)NH2、 CH2OC(＝O)NH2、PO(OR5)OR6、C(CH3)2C(＝O)OR6、CH(CH3)C(＝O)OR6、 CH2C(＝O)OR6、C(＝O)-W、L1-L4-L2-W、W、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、和取代和未取代的烃羰基；

R11-16分别独立选自由以下基团组成的集合：无、H、CH2C(＝O)OR11、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基；

X2选自由以下基团组成的集合：无、H、CH2(CH2)nOR8、Cl、F、Br、I、 NO2、CN、CF3、C2F5、C3F7、OCF3、OC2F5、NH2、NHR6、CH3、C2H5、 R6、C(＝O)NH2、CH2OC(＝O)NH2、CH2C(＝O)OR5、CH2(CH2)nN(CH3)2、 CH2(CH2)nSO3R5、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的烃基、取代和未取代的烃硫基、取代和未取代的烃氨基、和取代和未取代的烃氧基；

X3选自由以下基团组成的集合：无、H、N3、SO3W、F、Cl、Br、OH、 OCH3、OR6、CH3、R6、C(＝O)OW、OW、L1-L4-L2-W和I；

X4选自由以下基团组成的集合：无、N、CH、和CY1；

X5和X35分别独立选自由以下基团组成的集合：无、C(＝O)、OC(＝O)、 CH2、CH、S、O和NR5；

Y1、Y31、YY、Y32、Y3和Y4分别独立选自由以下基团组成的集合：H、 OH、OW、OC(＝O)W、L1-L4-L2-W、OC(＝O)CH3、CH3、C2H5、C3H7、 C4H9、R6、SO3R6、CH2OR6、CH2OC(＝O)R6、CH2C(＝O)OR8、OCH3、OC2H5、 OR6、CH3SO2、R6SO2、CH3SO3、R6SO3、NO2、CN、CF3、OCF3、 CH2(CH2)nNR5R6、CH2(CH2)nOR6、CH(C(＝O)NH2)NHR6、CH2C(＝O)NH2、F、 Br、I、Cl、CH＝CHC(＝O)NHCH2C(＝O)OW、 CH＝CHC(＝O)NHCH2L1-L4-L2-W、NR8C(＝O)R5、SO2NR5R8、C(＝O)R5、 SR5、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基和取代和未取代的烃羰基；

L1选自由以下基团组成的集合：无、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、 -N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、和 -S-CH(L3)-O-；

L2选自由以下基团组成的集合：无、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、 -N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、-S-CH(L3)-O-、 -O-L3-、-N-L3-、-S-L3-、-N(L3)-L5-和L3；

L4选自由以下基团组成的集合：C＝O、C＝S、和

对于每个L1、L2和L4，L3和L5可分别独立选自由下列基团组成的集合：无、H、CH2C(＝O)OL6、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取代的多氟烃基和取代和未取代的卤代烃基，其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、S、P、NL3、或任何其他药学上可接受基团取代；

L6可独立选自由下列基团组成的集合：H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取代的多氟烃基和取代和未取代的卤代烃基，其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、S、 N、P(O)OL6、CH＝CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、杂芳基或环状基团取代；

L7可独立选自由下列基团组成的集合：H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取代的多氟烃基和取代和未取代的卤代烃基，其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、S、 N、P(O)OL6、CH＝CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、杂芳基或环状基团取代；以及

任何CH2基团可被O、S或NH取代。

在某些实施方式中，抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP或 HPC的功能单元包含某选自由下列结构组成的集合的结构：结构式FP-1、结构式FP-2、结构式FP-3、结构式FP-4、结构式FP-5、结构式FP-6、结构式FP-7、结构式FP-8、结构式FP-9、结构式FP-10、结构式FP-11、结构式 FP-12、结构式FP-13、结构式FP-14、结构式FP-15、结构式FP-16、结构式 FP-17、结构式FP-18、结构式FP-19、结构式FP-20、结构式FP-21、结构式 FP-22、结构式FP-23、结构式FP-24、结构式FP-25、结构式FP-26、结构式 FP-27、结构式FP-28、结构式FP-29、结构式FP-30、结构式FP-31、结构式 FP-32、结构式FP-33、结构式FP-34、结构式FP-35、结构式FP-36、结构式 FP-37、结构式FP-38、结构式FP-39、结构式FP-40、结构式FP-41、结构式 FP-42、结构式FP-43、结构式FP-44、结构式FP-45、结构式FP-46、结构式 FP-47、结构式FP-48、结构式FP-49、结构式FP-50、结构式FP-51、结构式FP-52、结构式FP-53、结构式FP-54、结构式FP-55、结构式FP-56、结构式 FP-57、结构式FP-58、结构式FP-59、结构式FP-60、结构式FP-61、结构式 FP-62、结构式FP-63、结构式FP-64、结构式FP-65、结构式FP-66、结构式 FP-67、结构式FP-68、结构式FP-69、结构式FP-70、结构式FP-71、结构式 FP-72、结构式FP-73、结构式FP-74、结构式FP-75、结构式FP-76、结构式 FP-77、结构式FP-78、结构式FP-79、结构式FP-80、结构式FP-81、结构式 FP-82、结构式FP-83、结构式FP-84、结构式FP-85、结构式FP-86、结构式 FI-1、结构式FI-2、结构式FI-3、结构式FI-4、结构式FI-5、结构式FI-6、结构式FI-7、结构式FI-8、结构式FI-9、结构式FI-10、结构式FI-11、结构式FI-12、结构式FI-13、结构式FI-14、结构式FI-15、结构式FI-16、结构式FI-17、结构式FI-18、结构式FI-19、结构式FI-20、结构式FI-21、结构式FI-22、结构式FI-23、结构式FI-24、结构式FI-25、结构式FI-26、结构式FI-27、结构式 FI-28、结构式FI-29、结构式FI-30、结构式FI-31、结构式FI-32、结构式FI-33、结构式FS-1、结构式FS-2、结构式FS-3、结构式FS-4、结构式FS-5、结构式FS-6、结构式FS-7、结构式FS-8、结构式FS-9、结构式FS-10、结构式FS-11、结构式FS-12、结构式FS-13、结构式FS-14、结构式FS-15、结构式FS-16、结构式FS-17、结构式FS-18、结构式FS-19、结构式FS-20、结构式FT-1、结构式FT-2、结构式FT-3、结构式FT-4、结构式FT-5、结构式FT-6、结构式FT-7、结构式FT-8、结构式FT-9、结构式FT-10、结构式FT-11、结构式 FT-12、结构式FT-13、结构式FT-14、结构式FT-15、和结构式FT-16：

包括其立体异构体和药学上可接受的盐类，其中：

n、R5、R7、X5、X35、Y1、Y2、Y31、Y32、Y3、和Y4的定义与前述相同；

L31与前述L1定义相同，L32与前述L2定义相同，L34与前述L4定义相同，在一些实施例中，-L1-L4-L2-和-L31-L34-L32-可分别独立地选自由以下基团组成的集合：-O-、-X-、-O-X-、-N-X-、-S-X-、-X5-、-O-X5-、-N-X5-、-S-X5-、 -O-X7-、-O-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-N-、和 C(＝O)-X-、

X选自由以下基团组成的集合：无、C(＝O)、OC(＝O)、CH2、CH、S、 NH、NR5和O；

X6、X36和X46分别独立地选自由以下基团组成的集合：无、C(＝O)、 C(＝S)、OC(＝O)、CH2、CH、S、O和NR5；以及

X7可分别独立地选自由以下基团组成的集合：无、C(＝O)、C(＝S)、 OC(＝O)、CH2、CH、S、O和NR5。

在某些实施方式中，抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP或 HPC的功能单元包含带有选自由下列结构组成的集合的结构：结构式F-1、结构式FP-1、结构式FP-2、结构式FP-3、结构式FP-4、结构式FP-5、结构式FP-6、结构式FP-7、结构式FP-8、结构式FP-9、结构式FP-10、结构式FP-11、结构式FP-12、结构式FP-13、结构式FP-14、结构式FP-15、结构式FP-16、结构式FP-17、结构式FP-18、结构式FP-19、结构式FP-20、结构式FP-21、结构式FP-22、结构式FP-23、结构式FP-24、结构式FP-25、结构式FP-26、结构式FP-27、结构式FP-28、结构式FP-29、结构式FP-30、结构式FP-31、结构式FP-32、结构式FP-33、结构式FP-34、结构式FP-35、结构式FP-36、结构式FP-37、结构式FP-38、结构式FP-39、结构式FP-40、结构式FP-41、结构式FP-42、结构式FP-43、结构式FP-44、结构式FP-45、结构式FP-46、结构式FP-47、结构式FP-48、结构式FP-49、结构式FP-50、结构式FP-51、结构式FP-52、结构式FP-53、结构式FP-54、结构式FP-55、结构式FP-56、结构式FP-57、结构式FP-58、结构式FP-59、结构式FP-60、结构式FP-61、结构式FP-62、结构式FP-63、结构式FP-64、结构式FP-65、结构式FP-66、结构式FP-67、结构式FP-68、结构式FP-69、结构式FP-70、结构式FP-71、结构式FP-72、结构式FP-73、结构式FP-74、结构式FP-75、

m＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、......；

n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、......；

R1可选自由下列基团组成的集合：H、C1-C20烃基、C1-C20烃氧基、 C1-C20烯基、C1-C20炔基、芳基、和杂芳基；

R2可选自由下列基团组成的集合：H、C1-C20烃基、C1-C20烃氧基、 C1-C20烯基、C1-C20炔基、芳基、和杂芳基；

R3可选自由下列基团组成的集合：H、C1-C20烃基、C1-C20烃氧基、 C1-C20烯基、C1-C20炔基、芳基和杂芳基；

R5和R35可分别独立选自由下列基团组成的集合：H、-C(＝O)NH2、 CH2CH2OR6、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OR6、Cl、F、 Br、I、C1-C20烃基、C1-C20环烃基、C1-C20烃氧基、C1-C20环烃基氧基、C1-C20烯基、C1-C20环烯基、C1-C20环炔基、C1-C20炔基、芳基、杂芳基、C(＝O)-W、和W；

R6、R36和R46可分别独立选自由下列基团组成的集合：H、F、Cl、 Br、I、Na⁺、K⁺、C(＝O)R5、2-酮-1-咪唑烷基、苯基、5-茚满基、2，3-二氢-1H- 茚-5-基、4-羟基-1，5-萘啶-3-基、C1-C12烃基、C1-C12环烃基、C1-C12烃氧基、 C1-C12环烃基氧基、C1-C12烯基、C1-C12环烯基、C1-C12环炔基、C1-C12炔基、芳基、杂芳基、C(＝O)-W、和W、

R7和R37可分别独立选自由下列基团组成的集合：H、F、Cl、Br、I、 CH3NHC(＝O)CH2CH(NHR8)C(＝O)、R5N＝C(NHR6)NHC(＝O)-、C(＝O)CH3、 C(＝O)R6、PO(OR5)OR6、C1-C20烃基、C1-C20烃氧基、C1-C20烯基、C1-C20炔基、芳基、杂芳基、C(＝O)-W、和W；

R8和R38可分别独立可选自由下列基团组成的集合：H、F、Cl、Br、 I、CH3、C2H5、CF3、CH2CH2F、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、CH2CH2I、CH2CHF2、 CH2CF3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2NR6R7、CH(NHR7)CH2C(＝O)NH2、 C3H7、C4H9、C5H11、R6、C(＝O)R6、C(＝O)NH2、CH2C(＝O)NH2、CH2OC(＝O)NH2、 PO(OR5)OR6、C(CH3)2C(＝O)OR6、CH(CH3)C(＝O)OR6、CH2C(＝O)OR6、 C(＝O)-W；

X2可选自由下列基团组成的集合：无、H、CH2(CH2)nOR8、Cl、F、Br、 I、NO2、CN、CF3、C2F5、C3F7、OCF3、OC2F5、NH2、NHR6、CH3、C2H5、 R6、C(＝O)NH2、CH2OC(＝O)NH2、CH2C(＝O)OR5、CH2(CH2)nN(CH3)2、 CH2(CH2)nSO3R5、C1-8烃基、C1-8烃硫基、C1-8烃氨基、和C1-8烃氧基、

X3可选自由下列基团组成的集合：无、H、N3、SO3W、F、Cl、Br、OH、 OCH3、OR6、CH3、R6、C(＝O)OW、OW、和I；

X4可选自由下列基团组成的集合：无、N、CH、和CY1；

X5和X35可分别独立选自由下列基团组成的集合：无、C(＝O)、OC(＝O)、 CH2、CH、S、O和NR5；

每个Y1、Y31、Y2、Y32、Y3、和Y4都独立选自由下列基团组成的集合： H、OH、OW、OC(＝O)W、OC(＝O)CH3、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、SO3R6、 CH2OR6、CH2OC(＝O)R6、CH2C(＝O)OR8、OCH3、OC2H5、CH3SO2、R6SO2、 R6SO3OR6、CH3SO 3、R6SO3、NO2、CN、CF3、OCF3、 CH＝CHC(＝O)NHCH2C(＝O)OW、CH2(CH2)nNR5R6、CH2(CH2)nOR6、 CH(C(＝O)NH2)NHR6、CH2C(＝O)NH2、F、Br、I、和Cl；

Z、AA、HA、R、Rs、Y、R11-R16、X、L1、L2、L4、L31、L32、L34和 W的定义与前述的相同，

任何CH2基团可被O、S、NR6或药学上可接受的任何取代基取代。

在本发明中，“药学上可接受的盐”是指在对象中可安全应用的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐包括本发明的化合物中存在的酸性基团或碱性基团的盐。药学上可接受的酸性添加盐包括，但不限于，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，醋酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，泛酸盐，酸式酒石酸盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐(gentisinate)，延胡索酸盐，葡萄糖酸盐，葡萄糖醛酸盐(glucaronate)，糖酸盐，甲酸盐，安息香酸盐，谷氨酸盐，甲基磺酸盐，乙基磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(例如：1,11-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明中的某些化合物可与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。适用的碱性盐包括，但不限于，铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐、和二乙醇胺盐。关于药学上可接受的盐的综述可参见BERGE ET AL.，66J.PHARM.SCI. 1-19(1977)，在此作为参考文献引用并入。

在本发明中，除非另有说明，“烃基”这个术语是指支链或无支链的、饱和或不饱和的、单价或多价的碳氢基团，包括饱和烃基、烯基和炔基。烃基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、亚甲基、乙撑基(ethylene)、丙撑基(propylene)、异丙撑基(isopropylene)、丁撑基(butylene)、异丁撑基(isobutylene)、叔丁撑基(t-butylene)、戊撑基(pentylene)、己撑基(hexylene)、庚撑基(heptylene)、辛撑基(octylene)、壬撑基(nonylene)、癸撑基(decylene)、十一碳撑基(undecylene)和十二碳撑基(dodecylene)。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到30个碳原子。在某些实施方式中，该碳氢基团含有 1到20个碳原子。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到12个碳原子。

在本发明中，除非另有说明，“环烃基”这个术语是指含有至少一个环且不含有芳环的烃基。环烃基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到30个碳原子。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到20个碳原子。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到12个碳原子。

在本发明中，除非另有说明，“杂环烃基”这个术语是指至少一个环上原子为非碳原子的环烃基。环上的非碳原子包括，但不限于，硫(S)、氧 (O)和氮N)。

在本发明中，除非另有说明，“烃氧基”这个术语是指含有一个或多个氧原子的烃基、环烃基或杂环烃基。烃氧基的实例包括，但不限于， -CH2-OH、-OCH3、-O-Re、-Re-OH、-Re1-O-Re2-，其中Re，Re1和Re2是相同或不同的烃基、环烃基或杂环烃基。

在本发明中，除非另有说明，“卤代烃基”这个术语是指含有一个或多个卤素原子的烃基、环烃基或杂环烃基。“卤素”这个术语是指氟、氯、溴或碘。卤代烃基的实例包括，但不限于，-Rc-F、-Rc-Cl、-Rc-Br、-Rc-I、 -Rc(F)-、-Rc(Cl)-、-Rc(Br)-以及-Rc(I)-，其中Rc是烃基、环烃基或杂环烃基。

在本发明中，除非另有说明，“烃硫基(alkylthio)”这个术语是指含有一个或多个硫原子的烃基、环烃基或杂环烃基。烃硫基的实例包括，但不限于，-CH2-SH、-SCH3、-S-Re、-Re-SH、-Re-S-Re1-，其中Re和Re1是相同或不同的烃基、环烃基或杂环烃基。

在本发明中，除非另有说明，“烃氨基(alkyamino)”这个术语是指含有一个或多个氮原子的烃基、环烃基或杂环烃基。烃氨基的实例包括，但不限于，-CH2-NH、-NCH3、-N(Rc)-Rc1、-N-Rc、-Rc-NH2、-Rc-N-Rc1和-Re-N(Re1)-Re2，其中Re，Re1和Re2是相同或不同的烃基、环烃基或杂环烃基。

在本发明中，除非另有说明，“烃羰基(alkycarbonyl)”这个术语是指含有一个或多个羰基基团的烃基、环烃基或杂环烃基。烃羰基的实例包括，但不限于，醛基(-Rc-C(O)-H)、酮基(-Rc-C(O)-Rc1)、羧酸基 (Rc-C(＝O)OH)、酯基(-Rc-C(＝O)O-Rc1)、甲酰氨基(-Rc-C(＝O)O-N(Rc1)Rc2)、烯酮基(-Rc-C(O)-C(Rc1)＝C(Rc2)Rc3)、卤化酰基(-Rc-C(O)-X)以及酸酐基 (-Rc-C(O)-O-C(O)-Rc1)，其中Rc，Rc1，Re2和Rc3可以是相同或不同的烃基、环烃基或杂环烃基。

在本发明中，除非另有说明，“多氟烃基(perfluoroalkyl)”这个术语是指含有一个或多个氟基团的烃基、环烃基或杂环烃基，包括但不限于，多氟甲基、多氟乙基、多氟丙基。

在本发明中，除非另有说明，“芳基”这个术语是指含有一个或多个芳环的化学结构。在某些实施方式中，一个或多个环上原子为非碳原子，如，氧原子、氮原子、或硫原子(“杂芳基”)。芳基的实例包括，但不限于，苯基、苄基、萘基、蒽基(anthracenyl)、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、喹恶啉基(quinoxalinyl)、吖啶基(acridinyl)、嘧啶基、喹唑啉基、哒嗪基(pyridazinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、吲唑基、恶唑基、苯并恶唑基、异恶唑基、苯并异恶唑基、噻唑基(thiaxolyl)、胍基和苯并噻唑基。

在某些实施方式中，HPP的转运单元含有可质子化的氨基团，其可促进HPP跨过或转运通过一层或多层生物屏障(如，比母药快至少约20倍、约50倍、约100倍、约300倍、约500倍、约1000倍)。在某些实施方式中，可质子化的氨基团在生理pH时被实质上质子化。在某些实施方式中，该氨基团的质子化可逆。在某些实施方式中，该转运单元在HPP通过一层或多层生物屏障后可以或可以不从功能单元上剪切下来。在某些实施方式中，功能单元可能含有一转运单元，特别是对于含有至少一个自由氨基团的抗微生物剂及抗微生物剂相关化合物来说。

在某些实施方式中，可质子化的氨基选自以下基团组成集合：药学上可接受的取代和未取代的一级氨基团、药学上可接受的取代和未取代的二级氨基团、以及药学上可接受的取代和未取代的三级氨基团。

在某些实施方式中，可质子化的氨基选自以下结构组成集合：结构式W-1、结构式W-2、结构式W-3、结构式W-4、结构式W-5、结构式W-6、结构式W-7、结构式W-8、结构式W-9、结构式W-10、结构式W-11、结构式W-12、结构式W-13、结构式W-14、结构式W-15、结构式W-16、结构式 W-17和结构式W-18，其定义与前述相同，包括其立体异构体和药学上可接受的盐类。

在某些实施方式中，连接HPP的功能单元和转运单元的连接物含有某键，该键可在HPP穿透过一层或多层生物屏障后被剪切。可剪切的键包括，例如，共价键、醚键、硫醚键、酰胺键、酯键、硫酯键、碳酸键、氨基甲酯键、磷酸酯键或肟键。

在某些实施方式中，β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺类抗生素相关化合物的HPP具有如下结构式L-1的结构：

包括其立体异构体和药学上可接受的盐类。

F是抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP的功能单元。F的实例包括结构式F-1、结构式FP-1、结构式FP-2、结构式FP-3、结构式FP-4、结构式FP-5、结构式FP-6、结构式FP-7、结构式FP-8、结构式FP-9、结构式FP-10、结构式FP-11、结构式FP-12、结构式FP-13、结构式FP-14、结构式FP-15、结构式FP-16、结构式FP-17、结构式FP-18、结构式FP-19、结构式FP-20、结构式FP-21、结构式FP-22、结构式FP-23、结构式FP-24、结构式FP-25、结构式FP-26、结构式FP-27、结构式FP-28、结构式FP-29、结构式FP-30、结构式FP-31、结构式FP-32、结构式FP-33、结构式FP-34、结构式FP-35、结构式FP-36、结构式FP-37、结构式FP-38、结构式FP-39、结构式FP-40、结构式FP-41、结构式FP-42、结构式FP-43、结构式FP-44、结构式FP-45、结构式FP-46、结构式FP-47、结构式FP-48、结构式FP-49、结构式FP-50、结构式FP-51、结构式FP-52、结构式FP-53、结构式FP-54、结构式FP-55、结构式FP-56、结构式FP-57、结构式FP-58、结构式FP-59、结构式FP-60、结构式FP-61、结构式FP-62、结构式FP-63、结构式FP-64、结构式FP-65、结构式FP-66、结构式FP-67、结构式FP-68、结构式FP-69、结构式FP-70、结构式FP-71、结构式FP-72、结构式FP-73、结构式FP-74、结构式FP-75、结构式FP-76、结构式FP-77、结构式FP-78、结构式FP-79、结构式FP-80、结构式FP-81、结构式FP-82、结构式FP-83、结构式FP-84、结构式FP-85、结构式FP-86、结构式FI-1、结构式FI-2、结构式FI-3、结构式FI-4、结构式FI-5、结构式FI-6、结构式FI-7、结构式FI-8、结构式 FI-9、结构式FI-10、结构式FI-11、结构式FI-12、结构式FI-13、结构式 FI-14、结构式FI-15、结构式FI-16、结构式FI-17、结构式FI-18、结构式 FI-19、结构式FI-20、结构式FI-21、结构式FI-22、结构式FI-23、结构式 FI-24、结构式FI-25、结构式FI-26、结构式FI-27、结构式FI-28、结构式FI-29、结构式FI-30、结构式FI-31、结构式FI-32、结构式FI-33、结构式 FS-1、结构式FS-2、结构式FS-3、结构式FS-4、结构式FS-5、结构式FS-6、结构式FS-7、结构式FS-8、结构式FS-9、结构式FS-10、结构式FS-11、结构式FS-12、结构式FS-13、结构式FS-14、结构式FS-15、结构式FS-16、结构式FS-17、结构式FS-18、结构式FS-19、结构式FS-20、结构式FT-1、结构式FT-2、结构式FT-3、结构式FT-4、结构式FT-5、结构式FT-6、结构式FT-7、结构式FT-8、结构式FT-9、结构式FT-10、结构式FT-11、结构式FT-12、结构式FT-13、结构式FT-14、结构式FT-15、和结构式FT-16，其定义如前所述；

T是抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP的转运单元。例如，T 可选自由以下结构组成的集合：可质子化的氨基，药学上可接受的取代和未取代的一级氨基团、药学上可接受的取代和未取代的二级氨基团、以及药学上可接受的取代和未取代的三级氨基团、结构式W-1、结构式W-2、结构式W-3、结构式W-4、结构式W-5、结构式W-6、结构式W-7、结构式W-8、结构式W-9、结构式W-10、结构式W-11、结构式W-12、结构式 W-13、结构式W-14、结构式W-15、结构式W-16、结构式W-17和结构式 W-18，其定义如前所述；以及

L1、L31、L2、L32、L4和L34的定义如前所述。在某些实施方式中，-L1-L4-L2- 和-L31-L34-L32-选自由以下基团组成的集合：-O-，-X-，-O-X-，-N-X-，-S-X-， -X5-，-O-X5-，-N-X5-，-S-X5-，-O-X7-，-O-C(＝O)-，-NH-C(＝O)-，-C(＝O)， -C(＝O)-O-，-C(＝O)-N-，和-C(＝O)-X-；其中X、X5和X7的定义如前所述。

在某些实施方式中，抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP或 HPC包括选自以下的结构：结构式P-1、结构式P-2、结构式P-3、结构式P-4、结构式P-5、结构式P-6、结构式P-7、结构式P-8、结构式P-9、结构式P-10、结构式P-11、结构式P-12、结构式P-13、结构式P-14、结构式P-15、结构式 P-16、结构式P-17、结构式P-18、结构式P-19、结构式P-20、结构式P-21、结构式P-22、结构式P-23、结构式P-24、结构式P-25、结构式P-26、结构式 P-27、结构式P-28、结构式P-29、结构式P-30、结构式P-31、结构式P-32、结构式P-33、结构式P-34、结构式P-35、结构式P-36、结构式P-37、结构式 P-38、结构式P-39、结构式P-40、结构式P-41、结构式P-42、结构式P-43、结构式P-44、结构式P-45、结构式P-46、结构式P-47、结构式P-48、结构式 P-49、结构式P-50、结构式P-51、结构式P-52、结构式P-53、结构式P-54、结构式P-55、结构式P-56、结构式P-57、结构式P-58、结构式P-59、结构式 P-60、结构式P-61、结构式P-62、结构式P-63、结构式P-64、结构式P-65、结构式P-66、结构式P-67、结构式P-68、结构式P-69、结构式P-70、结构式 P-71、结构式P-72、结构式P-73、结构式P-74、结构式P-75、结构式P-76、结构式P-77、结构式P-78、结构式P-79、结构式P-80、结构式P-81、结构式 P-82、结构式P-83、结构式P-84、结构式P-85、结构式P-86、结构式I-1、结构式I-2、结构式I-3、结构式I-4、结构式I-5、结构式I-6、结构式I-7、结构式I-8、结构式I-9、结构式I-10、结构式I-11、结构式I-12、结构式I-13、结构式I-14、结构式I-15、结构式I-16、结构式I-17、结构式I-18、结构式I-19、结构式I-20、结构式I-21、结构式I-22、结构式I-23、结构式I-24、结构式I-25、结构式I-26、结构式I-27、结构式I-28、结构式I-29、结构式I-30、结构式I-31、结构式I-32、结构式I-33、结构式S-1、结构式S-2、结构式S-3、结构式S-4、结构式S-5、结构式S-6、结构式S-7、结构式S-8、结构式S-9、结构式S-10、结构式S-11、结构式S-12、结构式S-13、结构式S-14、结构式S-15、结构式 S-16、结构式S-17、结构式S-18、结构式S-19、结构式S-20、结构式T-1、结构式T-2、结构式T-3、结构式T-4、结构式T-5、结构式T-6、结构式T-7、结构式T-8、结构式T-9、结构式T-10、结构式T-11、结构式T-12、结构式 T-13、结构式T-14、结构式T-15、和结构式T-16：

包括其立体异构体和药学上可接受的盐类，其中，m，n，R1，R2，R5，R35， R6，R36，R46，R7，R8，R38，T，W，X，X2，X4，X5，X35，X6，X36，X46，X7，Y1，Y2， Y31、Y32、Y3，Y4，Z，AA，HA，R，Rs，和R11-R16等等取代基的定义如上所述。

II.含有HPP的药物组合物

本发明的另一个方面涉及某药物组合物，其含有至少一种抗微生物剂的HPP或抗微生物剂相关化合物的HPP，以及某药学上可接受的载体。

“药学上可接受的载体”一词在本发明中是指某药学上可接受的材料、组合物或媒介，例如某种液体或固体填充物、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其参与将某HPP从一个位置、体液、组织、器官(内部或外部)、或身体的一部分运载或运输到另一个位置、体液、组织、器官(内部或外部)、或身体的一部分。

每种载体的“药学上可接受的”性质体现在，可与制剂中的其他配料如某HPP兼容，且适用于接触某生物系统的组织或器官，无过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性、或其他问题或综和症，具有适当的合理的获益/风险比例。

可作为药学上可接受的载体的材料实例包括：1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；2)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；3)纤维素类，及其衍生物，如羧甲基纤维素、乙基纤维素和醋酸纤维素；4)粉末黄蓍胶；5) 麦芽；6)明胶；7)滑石粉；8)辅料，如可可油和栓剂蜡类；9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；10)乙二醇类，如丙烯乙二醇；11)多羟基化合物类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；12)酯类，如乙基油酸盐和乙基月桂酸酯；13)琼脂；14) 缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；15)褐藻酸；16)无热原水；17)等渗盐水；18)林格氏溶液；19)醇类，如乙醇和丙醇；20)磷酸盐缓冲溶液；以及21)其他在药物制剂中应用的无毒可兼容物质如丙酮。

药物组合物可包含接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和pH缓冲剂，毒性调节剂及其相似物，例如，醋酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠及其相似物。

在一种实施方式中，药学上可接受的载体是某水相载体，如缓冲盐。在某些实施方式中，药学上可接受的载体是某极性溶剂，如丙酮和醇。

在这些制剂中，HPP的浓度可在较宽范围内变动，可根据选择的特定给药方式以及生物系统的需求，主要基于流体的体积、粘度、体重及其相似物进行选择。例如，该浓度(按重量计)可以为0.0001％到100％，0.001 ％到450％，0.01％到430％，0.1％到20％，1％到10％。

本发明的组合物可通过给药用于预防、治疗、和/或保健。这样的给药可以通过外用给药、粘膜给药，如口服、鼻腔、阴道、直肠、注射、透皮、皮下、肌内、静脉给药、吸入给药、眼部给药及其他适当的途径。药物组合物可根据给药方法以多种单位剂量形式进行给药。例如，适用于口服给药的单位剂量形式包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、和菱形剂(lozenge)，适用于透皮给药的单位剂量形式包括溶液、混悬液、和凝胶。

因此，用于透皮、口服、静脉给药的典型药物组合物可以是每个给药对象每天约10^-10克到约100克，约10^-10到约10^-3克，约10^-9克到约10^-6克，约10^-6克到约100克，约0.001克到约100克，约0.01克到约10克，或约0.01克到约1克。每个给药对象每天的剂量可以从约0.01毫克，到约100克。制备注射给药的组合物的实际方法在本领域公知或对于本领域技术人员是显而易见的，而且在出版物中如Remington′s Pharmaceutical Science，21st ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.(2005)有更为详尽的描述。

III.HPP的应用

i)穿透生物屏障的方法.

本发明的另一个方面涉及使用本发明的组合物穿透一层或多层生物屏障的方法。该方法包括对某生物对象给药某HPP或某抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物，或其药物组合物的步骤。在某些实施方式中，某HPP 表现出的对一层或多层生物屏障的穿透速度可高于其母药的约20倍或以上，50倍或以上，100倍或以上，200倍或以上，300倍或以上，500倍或以上，1000倍或以上。

“生物屏障”一术语在本发明中是指将某环境分隔为不同空间区域或隔间(compartments)的某生物层，该分隔可调控(如，约束、限制、提高或不作用于)物体(substance)或物质(material)从一个隔间/区域向另一个隔间/区域的通透、穿透或转运。本发明中的不同的空间区域或隔间可以有相同或不同的化学或生物环境。本发明中提到的生物层包括，但不限于，生物膜、细胞层、生物结构、对象、生物体、器官或体腔的内表面，对象、生物体、器官或体腔的外表面，或任意的结合或其复数。

生物膜的实例包括脂质双层结构、真核细胞膜、原核细胞膜、和细胞内膜(如，核膜或细胞器膜，如高尔基体的膜或包膜、粗面内质网和滑面内质网的膜或包膜、核糖体的膜或包膜、液泡的膜或包膜、囊泡的膜或包膜、脂质体的膜或包膜、线粒体的膜或包膜、溶酶体的膜或包膜、细胞核的膜或包膜、叶绿体的膜或包膜、质体(plastid)的膜或包膜、过氧化酶体的膜或包膜、或微体的膜或包膜)。

本发明中的脂质双层结构是一种脂类分子的双层结构，包括，但不限于，磷脂和胆固醇。在某特定实施方式中，双层结构的脂类为由极性端基和非极性脂肪酸尾链组成的两性分子。双层结构由两层脂类结构组成，通过某种排列使它们的碳氢尾链面向对方通过疏水效应聚拢形成油性核心，而它们的带电端基则面向膜两侧的水相溶液。在另一特定实施方式中，该脂质双层结构可含有一种或多种包埋其中的蛋白和/或糖分子。

细胞层的实例包括真核细胞层(如，上皮、固有层(lamina propria) 和平滑肌或粘膜肌层(在胃肠道))，原核细胞层(如，表面层或S层，指由相同蛋白质或糖蛋白组成的二维结构单分子层，特别地，S层指通常存在于细菌和古菌(archaea)的细胞包膜的一部分)，生物薄膜(包封在一种自发形成的聚合物基质中有结构的微生物群落，其粘附于生物或惰性表面)，以及植物细胞层(如，表皮)。细胞可以是正常细胞或病态细胞(如，疾病细胞，癌症细胞)。

生物结构的实例包括被紧密连接或封闭连接所密封的结构，其提供一种屏障阻断毒素、细菌和病毒的进入，如，血奶屏障和血脑屏障(blood brain barrier，BBB)。尤其是，BBB由一类非透过性的内皮组成，其通过紧密连接结合临近的内皮细胞构成物理屏障以及含有外排转运泵的转运屏障。生物结构还可以包括细胞、蛋白和糖类的混合物(如血栓)。

对象、生物体、器官或体腔的内表面的实例包括颊粘膜(buccal mucosa)、食道粘膜、胃粘膜、肠粘膜、嗅粘膜、口腔粘膜、支气管粘膜、子宫粘膜和子宫内膜(子宫的粘膜，花粉粒的细胞壁内层、或孢子的内层壁)，或其组合或复数。

对象、生物体、器官或体腔的外表面的实例包括毛细血管(如，心脏组织的毛细血管)，与皮肤相连的粘膜的膜(如，在鼻孔、嘴唇、耳朵、生殖区、和肛门)，器官的外表面(如，肝、肺、胃、脑、肾、心、耳、眼、鼻、嘴、舌、结肠、胰腺、胆囊、十二指肠、直肠、胃、大肠(colonrectum)、肠、静脉、呼吸系统、脉管、和肛门直肠)，皮肤，角质层(如，上皮细胞或角化细胞的死细胞层或覆盖在动物毛发发干上的重叠细胞的表面层 (superficial layer)，多种无脊椎动物表皮外侧的多层结构，植物角质层或聚合物角质(cutin)和/或胶膜(cutan))，花粉粒的细胞壁外层、或孢子的外层壁，以及其组合或复数。

另外，生物屏障进一步包括糖类层，蛋白质层或任意其他生物层，或其组合或复数。例如，皮肤是一种生物屏障，其有多种生物层。皮肤含有上皮层(外侧表面)、皮层和下皮层。上皮层含有多层结构包括基底细胞层、棘细胞层(spinous cell layer)、颗粒细胞层、和角质层。在上皮的细胞被称为角化细胞。角质层(也叫“horny layer”)是上皮的最外层，其中这里的细胞平坦且形状像鳞片(呈鳞片状)。这些细胞含有大量角蛋白，以多层的方式排列使皮肤表面具有韧性、防油性和防水性。

ii)诊断生物系统中某症状的方法

本发明的另一个方面涉及使用本发明的组合物用于诊断生物系统中某症状的方法。该方法包含以下步骤：

1)将含有抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物HPP的组合物给药于生物对象；

2)检测在该生物对象中该HPP，该HPP的功能性基团或其代谢物的存在、位置或含量；以及

3)确定在该生物对象中的症状。

在某些实施方式中，HPP(或从HPP上剪切下的物质)在出现症状的作用位点聚集。在某些实施方式中，HPP的功能性基团的存在、位置或含量也被检测。在某些实施方式中，相关症状(如，感染)的发生、发展、进程、或减缓也被确定。

在某些实施方式中，HPP被标记上或缀合于某可检测的物质。或者， HPP在制备中包含入放射性同位素以供检测。多种可检测物质可供使用，大概分为以下类别：

a)放射性同位素，如³⁵S、¹⁴C、¹³C、¹⁵N、¹²⁵I、³H、和¹³¹I。诊断物质可通过本领域公知的技术标记上放射性同位素，放射性可通过闪烁计数的方法测定；另外，诊断物质可通过自旋标记进行电子顺磁共振检测碳和氮标记。

b)荧光物质如BODIPY，BODIPY类似物、稀土螯合物(铕螯合物)、荧光素及其衍生物、FITC、5，6羧基荧光素、罗丹明及其衍生物、丹黄酰、丽丝胺 (Lissamine)、藻红蛋白、绿色荧光蛋白、黄色荧光蛋白、红色荧光蛋白和德州红(Texas Red)。荧光可通过荧光计定量。

c)多种酶-底物物质，如荧光素酶(如，萤火虫荧光素酶和细菌荧光素酶)、荧光素、2，3-二氢酞嗪二酮类(2，3-dihydrophthalazinediones)、苹果酸脱氢酶、尿素酶、过氧化物酶如辣根过氧化物酶(HRPO)、碱性磷酸酯酶、β-半乳糖苷酶、葡萄糖淀粉酶、溶菌酶、多糖氧化酶(saccharide oxidases) (如，葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶)、杂环氧化酶(如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶)、乳糖过氧化物酶、微过氧化物酶 (microperoxidase)，以及其相似物。酶-底物组合包括，例如：(i)辣根过氧化物酶(HRPO)与作为底物的过氧化氢酶，其中过氧化氢酶氧化染料前体(如，邻苯二胺(OPD)或3，3′，5，5′-四甲基联苯胺盐酸盐(TMB)；(ii) 碱性磷酸酯酶(AP)与作为生色底物的对硝基苯基磷酸酯；(iii)β-D-半乳糖苷酶(β-D-Gal)与生色底物(如，对硝基苯基-β-D-半乳糖苷)或荧光生成底物4-甲基伞形酮-β-D-半乳糖苷(4-nethylumbelliferyl-β-D-galactoside)。

在某些实施方式中，可检测的物质不一定缀合至诊断物质，但可识别诊断物质的存在且诊断物质可被检测。

在某些实施方式中，本发明的HPP可通过成套物件(kit)的方式提供，即，已包装的预定量的试剂组合，带有操作诊断实验的说明书。当HPP 用酶标记时，该成套物件可包括底物及该酶所需的辅助因子(如，可提供可检测生色基团或荧光基团的底物前体)。另外，还可包括其他添加剂如稳定剂、缓冲剂(如，封闭缓冲液或裂解缓冲液)以及其相似物。多种反应试剂的相对量可在较宽的范围内变动，从而提供多种浓度的反应试剂溶液，其在实质上优化实验的灵敏度。特别的，反应试剂可以以干粉的形式提供，一般通过冷冻干燥得到，其中也可包括赋形剂以在溶解以后提供具有合适浓度的反应试剂溶液。

iii)为某期望的特点(desired character)筛选物质的方法

本发明的另一方面涉及一种为某期望的特点而筛选物质的方法。

在某些实施方式中，该方法包括：

1)将一测试功能单元通过一连接物共价连接至一转运单元形成一测试组合物(或将一功能单元通过一连接物共价连接至一测试转运单元，或将一功能单元通过一测试连接物共价连接至一转运单元)；

2)将该测试组合物给药于一生物系统；以及

3)确定该测试组合物是否具有期望的性质或特点。

在一实施方式中，期望的特点可包括，例如，1)测试功能单元形成高穿透性的组合物或可转换回母药的能力；2)测试组合物的穿透能力和/ 或速度；3)测试组合物的效率和/或效果；4)测试转运单元的转运能力；以及5)测试连接物的可剪切性。

iv)用于治疗生物对象的某症状的方法

本发明的另一方面涉及将本发明的组合物用于治疗生物系统的某症状的方法。该方法包括将该药物组合物给药于该生物系统。

“进行治疗”一术语在本发明中指进行治愈、进行缓解、进行抑制、或进行预防。“治疗(动词)”一术语在本发明中指治愈、缓解、抑制、或预防。“治疗(名词)”一术语在本发明中指治愈、缓解、抑制、或预防。

“生物系统”，“生物对象”或“对象”这些术语在本发明中指某一器官、为完成特定任务而共同工作的一组器官、某一生物体、或一组生物体。“生物体”这一术语在本发明中指分子的集合，其或多或少地作为一个整体发挥功能且具有生命的性质，如动物、植物、真菌、或微生物。

“动物”这一术语在本发明中指以主动活动为特征的真核生物体。动物的实例包括，但不限于，脊椎动物(例如，人类、哺乳动物、爬行动物、两栖动物、鱼类、囊腮类、狭心纲(leptocardia))，被囊动物(如，海樽纲、尾海鞘纲、深水海鞘纲、海鞘纲(ascidioidea))，体节动物(如，昆虫纲、多足纲、malacapod，蛛形纲、海蜘蛛纲、肢口纲、甲壳纲、和环节动物)，截趾虎(gehyrea)(anarthropoda)以及蠕虫(hehninthes)(如，轮虫门)。

“植物”这一术语在本发明中指属于植物界的生物体。植物的实例包括，但不限于，种子植物、苔藓植物、蕨类植物、以及拟蕨植物。种子植物的实例包括，但不限于，苏铁类(cycads)、银杏类、松柏类(conifers)、买麻藤类(gnetophytes)、被子植物。苔藓植物的实例包括，但不限于，叶苔(liverworts)、金鱼藻、和藓类植物。蕨类植物的实例包括，但不限于，瓶尔小草目(ophioglossales)(如，矛盾草(adders-tongues)、阴地蕨属、阴地蕨(grape-ferns))，合囊蕨科、和薄囊真蕨(leptosporangiate ferns)。拟蕨植物的实例包括，但不限于，石松纲(如，石松类、卷柏类 (spikemosses)、和水韭(quillworts))，松叶蕨科(如，石松植物门和松叶蕨目)和木贼科(如木贼类)。

“真菌”这一术语在本发明中指属于真菌界一员的真核生物体。真菌的实例包括，但不限于，壶菌、blastocladiomycota、neocallimastigomycota，接合菌门、聚合菌门、子囊菌门、和担子菌门。

“微生物”这一术语在本发明中指显微的生物体(如，长度在微米级的)。微生物的实例包括，但不限于，细菌、真菌、古菌、原生动物、和显微植物(如，绿藻)和显微动物(如，浮游生物、三肠虫、和变形虫)。

本方法可治疗的症状的某些实例包括在HPP的前药可治疗的症状中。

v).抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物及其药物组合物在治疗中的使用方法

本发明的另一方面涉及使用抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP，或其药物组合物在生物系统中治疗某种症状的方法，该方法通过对该生物系统或对象给予抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP，或其药物组合物。

抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物可用于在生物系统中广泛调控多种生物过程。这些生物过程相关的症状可通过相应的抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物治疗，因此也可通过抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP或HPC，或其药物组合物治疗。

这些症状包括，但不限于，疼痛、损伤及微生物相关症状。与微生物相关的症状是指由微生物如细菌、真菌、原生动物和病毒导致的症状。例如，由细菌导致的症状(细菌相关的症状)、由原生动物导致的症状(原生动物相关的症状)、由真菌导致的症状(真菌相关的症状)、以及由病毒导致的症状(病毒相关的症状)。

细菌相关的症状包括，例如，感染(如：某一器官的感染如肝、肺、胃、脑、肾、心脏、耳、眼、鼻、嘴、舌、结肠、胰腺、胆囊、十二指肠、直肠、胃、结直肠、肠、静脉、呼吸系统、脉管、肛门直肠、以及肛门瘙痒症、呼吸道感染、上呼吸道感染、尿路感染、医院感染、假单胞菌感染、凝固酶阳性葡萄球菌感染(如：皮肤感染、中毒症，急性感染性心内膜炎、败血病、坏死性肺炎)，植入假体后感染、伴有败血病和肺炎的机会感染)，瘟疫(如：淋巴腺鼠疫和肺炎型鼠疫)，炭疽(如：皮肤炭疽、肺炭疽和胃肠炭疽)，莱姆病、布鲁氏菌病、百日咳、急性肠炎、呼吸道感染、鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼、新生儿包涵体性结膜炎、性病淋巴肉芽肿、假膜性结肠炎、气性坏疽、食物中毒、厌氧菌性蜂窝织炎、白喉、痢疾、新生儿脑膜炎、出血性结肠炎、溶血性尿毒症综合征、兔热病、肺炎、支气管炎、胃溃疡、军团病、庞提亚克热、钩端螺旋体病、李氏杆菌病、麻风病、结核病、支原体肺炎、淋病、新生儿眼炎、脓毒性关节炎、相继爆发流行性脑膜炎球菌病、华-弗二氏综合征(急性暴发性脑膜炎球菌菌血症)、落矶山斑疹热、伤寒症型沙门氏菌病(typhoid fevet type salmonellosis)、伴有胃肠炎和结肠炎的沙门氏菌病、细菌性痢疾/杆菌性痢疾、膀胱炎、脑膜炎和败血病、子宫内膜炎、中耳炎、鼻窦炎、梅毒、坏死性筋膜炎、链球菌性咽炎、猩红热、风湿热、脓疱病、丹毒、产褥热和霍乱。

原生动物相关的症状包括，例如：疟疾、昏睡并和弓形体病。

真菌相关的症状包括，例如：曲霉病、芽生菌病、癣菌病、念珠菌病、球孢子菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、paracoccidiomycosis，孢子丝菌病和接合菌病。

病毒相关症状包括，例如：病毒相关的症状包括，例如：流行性感冒、黄热病和艾滋病。

在某些实施方式中，在生物对象中对可用抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物缓解或治疗的症状进行治疗的方法包括，对该生物对象给药治疗有效剂量的抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP，或其药物组合物。

HPP或其药物组合物可通过任何本领域已知的给药途径给药至生物系统，包括，但不限于，口服途径、肠道途径、口腔途径、鼻腔途径、外用途径、直肠途径、阴道途径、气雾剂途径、透粘膜途径、透皮途径、上皮途径、眼部途径、肺部途径、皮下途径、和/或注射给药途径。该药物组合物可根据给药方式通过多种单位剂量形式给药。

注射给药是指通常与注射相关的给药途径，其包括但不限于静脉、肌内、动脉、胸内、囊内(intracapsular)、眶内、心脏内、皮内、腹腔内、经气管、舌下、角质层下、关节内(intraarticular)、囊下、蛛网膜下、脊柱内、和/或胸骨内注射和/或滴注。

HPP或其药物组合物可通过适合于每种给药途径的制剂形式或制品形式给予对象。可用于本发明方法的制剂包括一种或多种HPP、一种或多种药学上可接受载体、以及其他治疗成分。制剂可以以单位剂量的形式方便地提供，可以用药学领域公知的任何方法制备。活性成分可与载体材料结合形成单剂量剂型，该活性成分的量可根据接受治疗的对象以及给药的特定模式而变化。HPP可与载体材料结合形成药用有效剂量，该HPP的量一般为可产生治疗效果的HPP的量。一般来说，以100％为基准，该HPP的量可在约1％到约99％的HPP的范围内变动，优选从约1％到约20％。

制备这些制剂或组合物的方法包括将HPP与一种或多种药学上可接受载体以及，可选择地，一种或多种附属成分相联系的步骤。总体来说，该制剂的制备可通过将HPP均一地和紧密地与液体载体、细分的固体载体、或两者相联系，以及随后的，如果有必要的话，将产品成型。

适用于口服给药的剂型可以是胶囊、扁胶囊(cachets)、药丸、片剂、菱形剂(使用搅味基本成分，通常为蔗糖、阿拉伯胶或西黄耆胶)、粉剂、颗粒剂，或在水相或非水相液体中的溶液剂或混悬剂、或水包油或油包水的液体乳剂、或酏剂(elixir)或糖浆剂、或锭剂(pastilles)(使用惰性基质，如凝胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂以及相似物，每种都含有预定量的HPP作为活性成分。化合物也可通过大药丸(bolus)、干药糖剂(electuary)、或糊剂给药。

在用于口服给药的固体剂型中(如胶囊、片剂、药丸、糖衣丸、粉剂、颗粒剂以及其相似物)，HPP与一种或多种药学上可接受的载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或从以下任选：(1)填充剂或添加物，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，如，羟甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；(5)溶解减速剂(solution retarding agents)，如石蜡；(6)促吸收剂，如季铵类化合物；(7)润湿剂，如，乙酰醇(acetyl alcohol) 和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土(bentonite clay)；(9) 润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、以及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂、和药丸剂的情况下，药物组合物还可包括缓冲剂。相似种类的固体组合物还可作为软填充和硬填充明胶胶囊的填充剂，使用如乳糖或奶糖(milk sugars)以及高分子量的聚乙二醇和其相似物作为赋形剂。

片剂可通过压制或压模的方法制备，可选择性地加入一种或多种附属的成分。压制片剂可通过粘合剂(例如，明胶或羟丙基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)或交联的羟甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。压模的片剂可通过将粉末状的β-内酰胺抗生素或用惰性液体稀释剂润湿的仿肽的混合物在适当的机器中压模制得。片剂，或其他固体剂型，如糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒剂、可选择性地刮伤(scored)或制得包衣和外壳，如肠衣和其他在药物制剂领域公知的包衣。它们也可通过制剂提供HPP的缓释或控释，例如，使用多种比例的羟丙甲基纤维素从而提供期望的释放曲线，使用其他聚合物基质、使用脂质体和/或使用微球。它们可被灭菌，例如，通过细菌截留滤膜过滤，或通过在无菌固体组合物中加入灭菌剂，该无菌固体组合物可在使用前即刻溶于无菌水中，或其他无菌的注射用的溶媒中。这些组合物还可选择性地含有平抚剂(pacifying agents)，可以仅在、或倾向于在胃肠道的某特定部位释放HPP，可选择性地通过延迟的方式释放。可用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。HPP还可以是微胶囊的形式，在适当情况下还可带有一种或多种上述的赋形剂。

用于口服的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除HPP外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯(ethyl carbonate)、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3- 丁二醇、油类(尤其是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)，甘油、四氢糠醇(tetrahydrofuryl alcohol)、聚乙二醇类和失水山梨醇的脂肪酸类，以及其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包含佐剂如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、搅味剂、着色剂、香精(perfuming agent)、和防腐剂。

混悬剂，除含有HPP外，还含有助悬剂，例如，乙氧化异十八醇 (ethoxylated isoste芳基alcohols)、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、氧氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄耆胶，以及其混合物。

直肠或阴道给药制剂可以是栓剂的形式，其可通过将一种或多种 HPP与一种或多种适当的无刺激性的赋形剂或载体混合制得，赋形剂或载体包含，例如，可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，赋形剂或载体在室温为固体，但在体温时为液体，因此在直肠或阴道腔内可融化并释放活性物质。适用于阴道给药的制剂还包括，子宫套、止血棉塞(tampons)、乳霜、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其含有本领域公知的适当载体。

可用于HPP组合物的透皮或表皮或皮肤给药的制剂包括，粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳霜剂、洗剂(lotions)、凝胶剂、溶液剂、贴剂(patches)和吸入剂。活性成分可在无菌的条件下与药学上可接受载体混合，可与任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂(propellants)混合。软膏剂、糊剂、乳霜剂和凝胶剂可含有，除HPP组合物以外，赋形剂如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮类、膨润土类、硅酸、滑石粉、和氧化锌，或其混合物。粉剂和喷雾剂可含有，除HPP组合物外，赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝。硅酸钙和聚酰胺，或这些物质的混合物。喷雾剂可另含有推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代碳氢化合物类，如丁烷和丙烷。对于外用给药或者透皮给药最好的制剂是纯水，溶液，水相溶液，乙醇和水溶液，和异丙醇和水溶液。

HPP或其药物组合物可另行通过气雾剂给药。通过制备含有HPP 的水相气雾剂、脂质体制剂或固体粒子来实现。也可使用非水相的(如，氟碳推进剂)混悬剂。也可使用超声雾化器。水相气雾剂的制备可通过将药物的水相溶液或混悬剂与常规的药学上可接受载体和稳定剂共同制剂获得。载体和稳定剂可根据具体化合物的要求而变动，但通常可包括非解离表面活性剂(吐温类、普流尼克(Pluronics)、或聚乙二醇)，无毒蛋白如血清球蛋白，失水山梨醇酯类、油酸类、卵磷脂类，氨基酸类如甘氨酸，缓冲剂类，盐类，糖类或糖醇类。气雾剂一般可通过等渗溶液制备。

透皮贴剂也可用于向目标位点传递HPP组合物。这样的制剂可通过在适当溶媒中溶解或分散药物来制备。还可使用促吸收剂增加药物透过皮肤的流量(flux)。该流量的控制可通过使用控速膜或将药物分散在聚合物基质或凝胶中。

眼科制剂、眼部软膏、粉剂、溶液剂以及其相似物也包括在本发明的范围之内。

可用于注射给药的制剂包含HPP以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗水相或非水相溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，或可在使用前现用无菌注射用溶液剂或分散剂重组的无菌粉剂，其可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、可使制剂与注射对象血液保持等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。

在适用于注射给药的制剂中可使用的水相和非水相载体的实例包括，水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇、聚乙二醇、及其相似物)，以及其适当的混合物，植物油，如橄榄油、和注射用有机酯类，如油酸乙酯。可保持适当的流动性，例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散剂中保持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂。

可用于注射给药的制剂还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过加入多种抗细菌和抗真菌物质来保证防止微生物的作用，抗细菌和抗真菌物质例如，尼泊金、氯丁醇、苯酚山梨酸，以及其相似物。还可在组合物中优选包含等渗物质，如糖类，氯化钠，以及其相似物。另外，还可通过加入延迟吸收的物质，如单硬脂酸铝和明胶，延长注射用药物制剂的吸收。

可注射的积存制剂(depot forms)可通过形成HPP的微囊基质制得或在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙交酯中形成。药物释放速度的控制可取决于HPP与聚合物的比例，以及使用的某特定聚合物的性质。其他生物可降解聚合物的实例包括，聚(原酸酯)和聚(酸酐)。积存注射用制剂的制备还可通过将HPP包封在与身体组织兼容的脂质体或微乳中进行。

在某些实施方式中，治疗有效剂量的抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP，或其药物组合物可被传递至疾病或肿瘤位点。在药理领域公知，HPP的药物有效剂量的精准量可对某具体病人产生治疗疗效方面的最有效结果，该精准量取决于，例如，具体HPP的活性、具体性质、药物代谢性质、药物动力学性质、和生物利用度、给药对象的生理症状(包括种族、年龄、性别、体重、食谱、疾病种类和阶段、整体身体症状、对具体剂量以及治疗种类的反应性)、制剂中药学上可接受载体的性质、给药途径和频率、目标致病微生物导致的疾病的严重程度或倾向等，在此仅列举几例。但是，以上指导原则可作为对治疗进行精细调节的基础，如，确定给药的最佳剂量，其所需不超过由监测给药对象和调节剂量组成的常规实验。可参考，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20.sup.th edition，Williams&Wilkins PA，USA)(2000)。

IV.优势

抗微生物剂如抗生素和抗微生物剂相关化合物通常比较亲水因此难以穿透皮肤膜屏障。当抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物口服时，他们会被首过代谢失活。在注射的情况下，抗微生物剂的给药会造成疼痛，在许多情况下为治疗慢性症状需要经常拜访医生且花费很高。

在某些实施方式中，由于本发明的HPP或HPC可穿透一层或多层生物屏障，因此该HPP或HPC可通过局部给药(如，外用或透皮)从而在无需系统给药(如，口服或注射给药)的情况下到达症状发生的位点。HPP 或HPC的局部给药和穿透使得HPP或HPC可达到的治疗物质(agent)或药物的局部浓度与系统给药母药或药物时的局部浓度在同一水平，但HPP或 HPC的用量或剂量远低于系统给药母药或药物的量；此外，系统给药可能无法实现更高的局部浓度，或者即使可能的话，系统给药也需要非常之高的治疗物质剂量。HPP或HPC或其剪切后的母药的高局部浓度使得其对某症状的治疗更加有效，或者比系统给药母药更加迅速，并且使得以前无法治疗的或未观察到的新症状可得到治疗。HPP或HPC的局部给药可减少生物对象因系统给药造成的潜在痛苦，如与治疗物质系统暴露相关的副反应、胃肠道反应或肾反应。另外，局部给药可使HPP或HPC通过多种生物屏障并通过，例如，总循环，到达系统，因此无需系统给药(如注射)并避免了与注射给药相关的疼痛。

在某些实施方式中，本发明中的HPP或HPC或药物组合物可通过系统给药(如，口服或注射)。HPP或HPC或HPP或HPC的活性治疗物质(如药物或代谢物)可以比母药更快的速度进入总循环，并到达某症状的作用位点。此外，HPP或HPC可通过生物屏障(如血脑屏障，血奶屏障)，而如果仅给药母药则无法穿透此生物屏障，因此HPP或HPC可为以前无法治疗或未观察到的症状提供新的治疗。

例如，本发明的抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的高穿透组合物(HPC)表现出了对生物屏障的高穿透速度，(例如，比抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物单独给药时高出至少约10倍、约50倍、约100倍、约200 倍、约300倍、约1000倍)。在使用抗微生物剂HPP或HPC的对象中未观察到或几乎未观察到副作用，而在相同剂量下使用抗微生物剂的对象中则观察到了副作用(如恶心)。

随着抗微生物剂的大量使用，病原体随着时间突变使得耐药性成为常见且严重的问题。本发明的抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的高穿透组合物(HPC)能以更高的速度穿透生物屏障，例如生物薄膜，细菌，真菌和其它微生物细胞壁从而克服耐药性问题。

V.实施例

以下实施例旨在更好地说明保护的发明，而不应以任何方式解释为对本发明的限制。所有以下所述的具体组合物、材料和方法，其全部或部分都包括在本发明的范围之内。这些具体组合物、材料和方法不应限制本发明，仅为说明在本发明范围内的具体实施例。本领域技术人员无需创造性劳动且不离开本发明范围的前提下，可开发出等同组合物、材料和方法。应理解，可使用本发明描述的方法作出多种变动但仍包括在本发明的界限之内。发明人认为，这样的变动包括在本发明的范围内。

实施例1、由母药制备前药的方法

在某些实施方式中，具有以下结构式F-C的结构的母药：

可被转化为具有结构式L-1的结构的HPP：

包括其立体异构体和药学上可接受的盐类，其中F、L1、L2、和L4的定义如前所述；

T是抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的转运单元。例如，T可选自前述W和R6组成的集合。

在本发明的某些实施方式中，具有结构式L-1的HPP可通过将具有结构式D的母药或母药的衍生物(例如，母药化合物的酰氯或混合酸酐)：

与结构式E(方案1)中的化合物：

T-L2-H

结构式E

通过有机合成制备。其中，Wc选自由OH、卤素、烃氧基羰基以及取代的芳氧基羰基氧基组成的集合；F、L1、L2、L4和T如前述定义。

在某些实施方式中，具有结构式L-1的HPP通过以下方案1制备，其中L4是C＝O。

在某些实施方式中，具有以下结构式F的母药：

与具有下列结构式G的化合物反应：

得到具有结构式L的HPP：

包括其立体异构体和药学上可接受的盐类，其中：

F、L1、L2、L4和TN如前述定义；

T是抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的转运单元。例如，T可选自如前所述的W和R6组成的集合；以及

M可选自由钠，钾，或其它金属组成的集合，可选自由OH、卤素、烃氧基羰基和取代的芳氧基羰基氧基组成的集合(方案2)。

方案2.从母药(11)制备HPP

在某些实施方式中，具有结构式L-1的HPP可通过有机合成制备，其中可在与转运单元与功能单元相连接之前将不需要的反应位点如 -C(＝O)OH、-NH2、-OH、或-SH保护起来。在某些实施方式中，获得的保护HPP可进一步部分或全部去保护从而分别获得保护的HPP或未保护的 HPP。

6-苯氧乙酰氨基青霉素酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐的制备

取39g青霉素V钾溶解在100ml乙腈中。在乙酸乙酯中的39g 2-溴代-N，N-二乙基乙基胺的溴化氢盐混合物被加入到反应混合液中。混合物在室温搅拌16小时。39g(0.15摩尔)2-溴代-N，N′-二乙基乙基胺的溴化氢盐和 30g碳酸氢钠被加入反应混合物中。混合物在室温搅拌又12小时。过滤除去固体。溶在50ml乙醚中的3.5g盐酸气在搅拌下被加入到混合溶液中。过滤收集固体产品。干燥后得到38g易吸湿性产品，产率78.2％。元素分析： C22H32ClN3O5S；分子量：486.0。计算值％C54.37、H：6.64、N：8.65、Cl：7.29、 O：16.46、S：6.60、测定值％C：54.32、H：6.68、N：8.61、Cl：7.32、O：16.51、 S：6.56。

6-(2，6-二甲氧基苯甲酰胺)青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐的制备

将38g6-(2，6-二甲氧基苯甲酰胺)青霉素酸溶解在300ml氯仿中。加入20.6g N，N′-二环己基碳二亚胺。11.7g N，N-二甲氨基乙醇和2克4-二甲氨基吡啶被加入到反应混合液中。反应在室温下搅拌10小时。过滤掉固体。氯仿层用5％碳酸氢钠溶液洗2次(2x100ml)再用水洗3次(3x100ml)。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤。搅拌下3.5g氯化氢被加入到反应混合物中，过滤收集固体产品。干燥后得到40g易吸湿性产品，产率77.5％。元素分析： C23H34ClN3O6S；分子量：516.05.计算值％C：53.53、H：6.64、N：8.14、 Cl：6.87、O：18.60、S：6.21、测定值％C：53.49、H：6.68、N：8.11、Cl：6.90、 O：18.64、S：6.18。

乙酰氨基苯基乙酰氨基青霉素酸2-二乙氨基丙酯盐酸盐的制备

取43g乙酰氨基苯基乙酰氨基青霉素酸钠溶解在100ml乙腈中。 40g 2-溴代-N，N-二乙基丙基胺溴化氢盐在乙酸乙酯中的混合物被加入到反

26H33ClN4O5S；分子量：541.11。计算值％55.49；H：6.89；N：10.35；Cl：6.55；O：14.78；S： 5.92；测定值％C：55.44；H：6.92；N：10.32；Cl：6.58；O：14.82；S：5.92。

6-(5-甲基-3-苯基-2-异恶唑啉-4-甲酰氨基)青霉素酸4-哌啶乙酯盐酸盐制备

取50g 6-(5-甲基-3-苯基-2-异恶唑啉-4-甲酰氨基)青霉素酸钠溶解在100ml乙腈中。38g 4-哌啶乙基溴溴化氢盐在乙酸乙酯中的混合物被加入到反应混合液中。混合物在室温搅拌16小时。38g 4-哌啶乙基溴溴化氢盐和 30g碳酸氢钠被加入反应混合物中。混合物在室温搅拌12小时。过滤除去固体。溶在50ml乙醚中的3.5 g盐酸气在搅拌下被加入到混合溶液中。过滤收集固体产品。干燥后得到30g易吸湿性产品。元素分析：C26H33ClN4O5S；分子量：549.08。计算值％C：56.88；H：6.06；N：10.20；Cl：6.46；O：14.57；S： 5.83；测定值％C：56.85；H：6.08；N：10.19；Cl：6.47；O：14.59；S：5.82.

3-[[(氨基羰基)氧]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙酰)氨基)]-5- 硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐制备

取41g 3-[[(氨基羰基)氧]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙酰) 氨基)]-5-硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸钠溶解在100ml乙腈中。 35g 2-溴代-N，N-二乙基乙基胺溴化氢盐在乙酸乙酯中的混合物被加入到反应混合液中。混合物在室温搅拌16小时。30g 2-溴代-N，N′-二乙基乙基胺溴化氢盐和30g碳酸氢钠被加入反应混合物中。混合物在室温继续搅拌12小时。过滤除去固体。溶在50ml乙醚中的3.5g盐酸气在搅拌下被加入到混合溶液中。过滤收集固体产品。干燥后得到30g易吸湿性产品。元素分析： C22H31ClN4O7S2；分子量：563.08。计算值％C：46.93；H：5.55；N：9.95；Cl： 6.30；O：19.89；S：11.39；测定值％C：46.91；H：5.57；N：9.93；Cl：6.32；O： 19.91；S：11.36.

其它抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP也可以通过相似的方法合成。

实施例2、抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP在体外穿透人体皮肤的速度快于母药

这些HPP在人体皮肤中的穿透率通过在体外改进的Franz池中测量，Franz池具有二个池子，上池为样品池，下池为接受池，分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400μn厚)把上池和接受池分开。

受试物[2ml，在pH 7.4的磷酸缓冲盐溶液(0.2 M)的10％溶液] 被置于样品池。接受池含有10ml pH7.4的磷酸缓冲盐溶液(0.2M)。以每分钟600转的速度搅拌接受溶液。受试物穿过皮肤的量是用特定的高效液相色谱法来测定。结果如图1a1、图1a2、图1a3、图1a4、1b和图1c所示，测试化合物的表观穿透值根据图1a1、图1a2、图1a3和图1a4的斜率计算得到，并总结在表1a中。根据图1b、图1c的斜率计算得到的表观穿透值分别总结在表1b和表1c中。

由于在本方法中的表观穿透值的最低检测限是1μg/cm²/h，因此表观穿透值等于或小于1μg/cm²/h的母药对皮肤组织的穿透被认为无法检测。对于表观穿透值小于1μg/cm²/h的母药(如青霉素V、青霉素O)，其 HPP具有可检测的表观穿透值。对于表观穿透值大于1μg/cm²/h的母药，其 HPP具有更高的可检测的表观穿透值。因此抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP与母药相比表现出更高的对皮肤组织的穿透速度(340-600 倍)。

表1a.抗微生物剂的HPP在体外的穿透速度(I)

表1b.β-内酰胺酶抑制剂的HPP在体外的穿透速度(II)

表1c.磺胺类和喹诺酮类母药的HPP在体外的穿透速度(III)

实施例3、HPP在体内穿透皮肤和/或血脑屏障的穿透速度

实验比较了前药穿透活的无毛无伤小鼠的皮肤和血脑屏障的速率。供体由1ml溶于异丙醇的20％前药溶液(6-(2，6-二甲氧基苯甲酰胺)青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐溶液，6-(5-甲基-3-苯基-2-异恶唑啉-4-甲酰氨基)青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐溶液或6-[3-(邻氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氨基]青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐溶液)组成。将其涂于无毛小鼠背部10cm²部位。2小时后，杀掉小鼠。取1g血、1g肝、1g肾、1g肌肉、 1g脑，分别加入5ml甲醇，用均质器打匀，再离心5分钟后用HPLC测定。结果显示前药能很好的穿透血脑屏障。

表2.β-内酰胺抗生素的HPP在体内对生物屏障的穿透

选用90头分泌乳汁的奶牛。在乳房的皮肤上喷500mg溶解在10ml pH值7.4的磷酸缓冲溶液(0.2M)中的6-苯氧乙酰氨基青霉素酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(青霉素V-DEE)、6-(2，6-二甲氧基苯甲酰胺)青霉素酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(甲氧苯青霉素-DEE)或7-[[(2-乙酰氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基) 乙酰基]氨基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(头孢唑肟-DEE)。外用前药后1小时，取牛乳样品分析。结果显示在表3。测得牛乳中母药的含量。结果显示这些前药对血奶屏障有很高的穿透率。这些前药的高血奶屏障穿透率舍得它们对于治疗脑部，胸部，前列腺和其他炎症很有用。

表3.HPP在体内对血奶屏障的穿透

实施例4.抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP比其母药更快穿透细菌的细胞壁

将0.5毫摩尔的一个受试化合物(6-对苯氧乙酰氨基青霉素酸1- 哌啶乙酯盐酸盐(青霉素V-PEE)、青霉素V、6-(2，6-二甲氧基苯甲酰胺)青霉素酸2-四氢吡咯甲酯盐酸盐(甲氧苯青霉素-PME)、甲氧苯青霉素、7-[[(2- 乙酰氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(头孢唑肟-DEE)或头孢唑肟) 加入到100ml大肠杆菌悬浮液中，摇晃悬浮液3分钟。以3000rpm离心该混合物，倒掉上清液，并用pH 7.4的磷酸缓冲液洗大肠杆离心沉淀三次。最后将10毫升乙腈加入到大肠杆菌沉淀，悬浮液在60℃加热2分钟。收集乙腈溶液，然后挥发干。药物量由HPLC方法来决定。结果见表4所示。

表4：进入大肠杆菌细胞内的抗生素及其HPP的药物量

实施例5.HPP对母药的转化

抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP在人血浆中可快速高产律地转化成母药抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物。

10mg抗微生物剂-前药溶解在0.1ml pH值为7.4的磷酸缓冲溶液中 (0.2M)。将1ml人血预热至37℃后加到溶液中，混合液被置于37℃水浴中。每隔2分钟，取出0.2ml样品，再加入0.4ml甲醇沉淀血浆蛋白质。离心5 分钟后，用高效液相色谱分析。结果显示，大多数的抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP转化成母药抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物 (表5)。

表5.HPP在血浆中的半衰期

实施例6.抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP的最低抑制浓度 (MIC)

根据文献报道的方法(Jennifer M.Andrews，Journal of Antimicrobial Chemotherapy 48，suppl.S1，5-16(2001))测定了抗微生物剂和它们的新型抗微生物剂最低抑菌浓度(MIC)。这些结果(表6a-6c)说明根据最低抑菌浓度(MIC)这些新型抗微生物剂前药能有效地克服抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的耐药性。

表6a.抗微生物剂及其前药对抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的最低抑菌浓度(MIC)(mg/L).

表6b.各种抗生素加β内酰胺酶抑制剂或其HPP的最低抑菌浓度MICs(mg/L)

表6c.磺胺类和喹诺酮类及其前药的MICs(mg/L)

实施例7.抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物HPP的抗真菌作用

根据Roether W.报道的方法测定(Roether W.et al.，Mykosen 27(1)，14-28(1984))6-苯氧乙酰氨基青霉素酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(青霉素V-DEE)、6-(2，6-二甲氧基苯甲酰胺)青霉素酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(甲氧苯青霉素-DEE)或7-[[(2-乙酰氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8- 酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(头孢唑肟-DEE)的抗真菌活性。结果见表7所示：

表7.β-内酰胺类抗生素前药在体外抗真菌的最低抑制浓度(mg/L)

实施例8.用β-内酰胺类抗生素或抗微生物剂相关化合物的HPP治疗临床乳腺炎

选用90头分泌乳汁的奶牛。细菌学上的治愈是指在第17天和第22 天从被感染的母牛身上取得样品中没有检测到细菌.临床治愈指临床症状的消失(临床症状完全消除1天后算临床治愈)，换句话说就是进食量的恢复、直肠温度＜39.0℃、良好的全身症状、乳房水肿消失、牛乳性状正常、产奶量正常。

每日两次在乳房的皮肤上喷500mg溶解在10ml pH值7.4的磷酸缓冲溶液中的6-苯氧乙酰氨基青霉素酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(青霉素 V-DEE)、6-(2，6-二甲氧基苯甲酰胺)青霉素酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(甲氧苯青霉素-DEE)或7-[[(2-乙酰氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8- 酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(头孢唑肟-DEE)。结果显示在表8a和表8b。结果说明这些前药可以达到很好的临床治愈率和细菌学治愈率。

表8a.外用新型的抗生素前药对母牛乳腺炎的临床治愈率

表8b：外用新型的抗生素前药对母牛乳腺炎的细菌学治愈率(22天)

实施例9.抗微生物剂的前药的抗肺结核分支杆菌性能

通过空气传播方式让鼠龄六周的雌性小鼠(BALB/c小鼠)感染 2.21±0.15 x 10³CFU的肺结核分支杆菌H37Rv。20天后，肺部的CFU平均值为8.23±0.27 x10⁷ CFU，接着对小鼠进行药物治疗。A组为空白的对照组 (n＝20)，B组小鼠用异烟肼/莫西沙星/吡嗪酰胺(0.18/0.22/1.2mmol/kg，口服)治疗45天，C组小鼠用异烟肼/莫西沙星/吡嗪酰胺 (0.18/0.22/1.2mmol/kg，口服)治疗90天，D组小鼠用N-(N-甲基-苯丙氨酸)-N`-异烟肼(前药-异烟肼，由N-甲基苯丙氨酸与异烟肼反应得到，透皮给药)/1-环丙基-7-(S，S-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-1， 4-二氢-4-酮-3-喹啉羧酸丁酯(莫西沙星前药)/吡嗪酸N，N-二乙氨基乙酯(吡嗪酸前药0.18/0.22/1.2mmol/kg，透皮给药)治疗45天，E组小鼠用异烟肼前药/莫西沙星前药/吡嗪酸前药(0.18/0.22/1.2mmol/kg，透皮给药)治疗90天， F组小鼠用异烟肼前药/莫西沙星前药/吡嗪酸前药(0.06/0.07/0.4mmol/kg，透皮给药)治疗45天，G组小鼠用异烟肼前药/莫西沙星前药/吡嗪酸前药 (0.06/0.07/0.4mmol/kg，透皮给药)治疗90天。治疗停止后，小鼠继续喂养 90天(不用药)，然后处死后测定治愈率(显肺部阴性培养为治愈)。结果说明前药要优于它们的母药，并且可以透皮给药(表9a和9b)。

表9a.组合治疗后的CFU计数

表9b.组合治疗后的治愈率

实施例10.治疗成人的肺结核(儿童减少剂量)。

40mg N-(N-甲基-苯丙氨酸)异烟肼盐酸盐(异烟肼前药)/50mg 1-环丙基-7-[-(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-8-甲氧-1，4- 二氢-4-酮-3-喹啉羧酸丁酯盐酸盐(莫昔沙星前药)/40mg吡嗪甲酸N，N-二乙氨基乙酯盐酸盐(吡嗪甲酸前药)溶于3ml水中并涂于病人的胸部或身体其它任何部位的皮肤(靠近受感染器官)，每天早晚各一次(每日二次)，持续90天或直至康复。

实施例11.治疗成人的麻风病或Hansen′s病(HD)(儿童降低剂量)

30mg 4-二甲氨基丁酰氨基苯基-4-氨基苯砜盐酸盐(氨苯砜前药)/ 50mg 1-环丙基-7-[-(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-8-甲氧 -1，4-二氢-4-酮-3-喹啉羧酸丁酯盐酸盐(莫昔沙星前药)/15mg巯苯咪唑4-N， N-二甲氨基丁酸硫酯盐酸盐(巯苯咪唑前药)溶于3ml水中并涂于病人的胸部或身体其它任何部位的皮肤(靠近受感染器官)，每天早晚各一次(每日二次)，持续6个月或直至康复。

实施例12.治疗耳朵感染

20mg 6-苯氧乙酰氨基青霉素酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐溶于1ml 水中并涂于病人的靠近受感染耳朵的皮肤上(靠近受感染器官)，每天早晚各一次(每日二次)，持续两周或直至康复。

实施例13.治疗成年人下呼吸道感染的治疗(儿童降低剂量)

80mg D-α-[(咪唑烷-2-酮-1-基)甲酰氨基]苄青霉素2-四氢吡咯甲酯盐酸盐溶于3ml水中并涂于病人脖子或胸口的皮肤上(靠近受感染器官)，每天早晚各一次(每日二次)，持续两周或直至康复。

实施例14.治疗成年人的上呼吸道感染(儿童降低剂量)

80mg 6-D(-)-α-(4-乙基-2，3-二酮-1-哌嗪甲酰氨基)-α-苯乙酰氨基青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐溶于2ml水中并涂于病人颈部的皮肤上 (靠近受感染器官)，每天早晚各一次(每日二次)，持续两周或直至康复。

实施例15.治疗成年人的上呼吸道感染(儿童降低剂量)

30mg 3-[[(氨基羰基)氧]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙酰) 氨基)]-5-硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐溶于2ml蒸馏水并将药喷到病人的嘴巴或鼻子内，每天早晚各一次(每日二次)，持续两周或直至复原。

实施例16.治疗成人的脑膜炎(儿童降低剂量)

80mg 6-D(-)-α-(4-乙基-2，3-二酮-1-哌嗪甲酰氨基)-α-苯乙酰氨基青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐溶于3ml蒸馏水并涂于病人的脖子和头上，每天早晚各一次(每日二次)，持续两周或直至康复。

实施例17.治疗腹泻(儿童减少剂量)

80mg 7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢烷酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐溶于3 ml蒸馏水并涂于病人的肚脐附近的皮肤上，每天早晚各一次(每日二次)，持续两周或直至复原。

实施例18.治疗乳房感染

50mg 7-[(羟苯乙酰基)氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基] -8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙氨基乙酯.盐酸盐溶于 2ml蒸馏水并涂于病人的乳房周围的皮肤上，每天早晚各一次(每日二次)，持续两周或直至康复。

实施例19.治疗男性或女性生殖系统感染(儿童减少剂量)

80mg 3-[[(氨基羰基)氧]甲基]-7-[[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐溶于3ml水中，将其涂抹在病人的患处，早晚各一次(每天两次)，持续 2周或直至康复。