NEP抑制剂及其药物组合物的制作方法

技术特征：

1.一种如式(Ⅰ)所示的化合物、其立体异构体、水合物或溶剂合物，

其中，为R₁、R₂取代的手性碳原子；

R₁、R₂各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-8烷基、卤取代C_1-8烷基、羟基取代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤取代C_1-8烷氧基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷氧基，且R₁、R₂各不相同；

R₃选自氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-8烷基、卤取代C_1-8烷基、羟基取代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤取代C_1-8烷氧基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷氧基、-S(O)rR₄、-C(O)R₄、-C(O)OR₄、-O-C(O)R₄、-O-C(O)OR₄、-NR₅R₆、-C_0-4-NR₅R₆、-C(O)NR₅R₆、-C_0-4C(O)NR₅R₆或-N(R₄)-C(O)R₄取代基所取代；

R₄、R₅、R₆各自独立的选自氢、C_l-4烷基、C_3-8环烷基；

r为0、1、2。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R₁、R₂各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-8烷基、卤取代C_1-8烷基、羟基取代C_1-8烷基、C_3-8环烷基，且R₁、R₂各不相同；

R₃、R₄、R₅、R₆、r如权利要求1所定义。

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R₁、R₂各自独立的选自氢、氘、氟、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、羟甲基、环丙基、环已基、环丙氧基，且R₁、R₂各不相同；

R₃、R₄、R₅、R₆、r如权利要求1所定义。

4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R₃选自氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-8烷基、卤取代C_1-8烷基、羟基取代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤取代C_1-8烷氧基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷氧基取代基所取代；

R₁、R₂如权利要求1所定义。

5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R₃选自氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、卤取代C_1-8烷基、卤取代C_1-8烷氧基、羟基、氰基、硝基、C_1-8烷基取代基所取代；

R₁、R₂如权利要求1所定义。

6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R₁，R₂各自独立的选自氢、氟、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基，且R₁、R₂各不相同；R₃选自氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基，任选进一步被一个或多个选自氟、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、异丙基所取代。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，选自式(ⅠA)化合物或式(ⅠB)化合物：

其中，R₃选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基。

8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，选自以下化合物：

9.一种制备根据权利要求1-8中任一项所述的化合物的方法，其特征在于，包括对式(II)化合物进行手性拆分，

其中，手性拆分的HPLC流动相为：乙烷/异丙醇/醋酸，优选乙烷/异丙醇/醋酸的比例为70/30/0.1～80/20/0.1；

R1、R2、R3如权利要求1所定义。

10.一种用于预防和/或治疗与NEP异常有关的疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述与NEP异常有关的疾病是高血压、肺动脉高压、心衰以及肾脏疾病。