本发明涉及一种利巴韦林药物中间体1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法。
背景技术：
利巴韦林是广谱强效的抗病毒药物，目前广泛应用于病毒性疾病的防治。常用剂型有注射剂、片剂、口服液、气雾剂等。利巴韦林是核苷转运可能从消化道吸收吸收约45％，这是适度增加脂肪餐(约75％)。一旦在血浆中，利巴韦林是通过细胞膜的运输也由核苷转运。利巴韦林广泛分布于所有组织，包括脑脊液和脑。利巴韦林的药代动力学被捕获的细胞内，特别是红血细胞(红细胞)，缺乏这种酶，一旦它被添加激酶，并因此获得高浓度的药物，以去除磷酸盐磷酸盐形式为主。大多数的激酶活性的药物转换，积极核苷酸的形式，是由腺嘌呤激酶。这种酶是病毒感染的细胞中较为活跃。1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯作为利巴韦林药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种利巴韦林药物中间体1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入水溶液30L,浓磷酸溶液20—30mL,5-氨基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸盐31mol,乙二醇乙二醚11—12mol,降低溶液温度至6--10℃，滴加一定浓度的亚硫酸氢钾溶液800-1000ml,控制溶液温度处于12--16℃，加完后控制搅拌速度为100—200rpm,反应时间控制在3—5h,用碘化钾试纸测定反应终点，离心之后，将得到的固体分多次加入到环己烷溶液中，控制溶液温度在55--60℃，进行脱氮反应，反应结束之后趁热过滤，将滤液温度降低到15--20℃,析出黄色固体，离心，再用环己烷溶液重结晶，得1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯；其中，步骤(i)所述的浓磷酸溶液为质量分数为60—75％的浓磷酸溶液，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液为质量分数50—65％的亚硫酸氢钾溶液，步骤(i)所述的环己烷溶液为质量分数90—95％的环己烷溶液，步骤(i)所述的将得到的固体分多次加入到环己烷溶液所用的次数为5—9次。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种利巴韦林药物中间体1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法
实例1：
在反应容器中加入水溶液30L,质量分数为60％的浓磷酸溶液20mL,5-氨基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸盐31mol,乙二醇乙二醚11mol,降低溶液温度至6℃，滴加质量分数50％的亚硫酸氢钾溶液800ml,控制溶液温度处于12℃，加完后控制搅拌速度为100rpm,反应时间控制在3h,用碘化钾试纸测定反应终点，离心之后，将得到的固体分5次加入到质量分数90％的环己烷溶液中，控制溶液温度在55℃，进行脱氮反应，反应结束之后趁热过滤，将滤液温度降低到15℃,析出黄色固体，离心，再用质量分数90％的环己烷溶液重结晶，得1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯2086.61g,收率53％。
实例2：
在反应容器中加入水溶液30L,质量分数为65％的浓磷酸溶液25mL,5-氨基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸盐31mol,乙二醇乙二醚11.5mol,降低溶液温度至8℃，滴加质量分数60％的亚硫酸氢钾溶液900ml,控制溶液温度处于14℃，加完后控制搅拌速度为150rpm,反应时间控制在4h,用碘化钾试纸测定反应终点，离心之后，将得到的固体分7次加入到质量分数92％的环己烷溶液中，控制溶液温度在57℃，进行脱氮反应，反应结束之后趁热过滤，将滤液温度降低到17℃,析出黄色固体，离心，再用质量分数92％的环己烷溶液重结晶，得1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯2322.83g,收率59％。
实例3：
在反应容器中加入水溶液30L,质量分数为75％的浓磷酸溶液30mL,5-氨基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸盐31mol,乙二醇乙二醚12mol,降低溶液温度至10℃，滴加质量分数65％的亚硫酸氢钾溶液1000ml,控制溶液温度处于16℃，加完后控制搅拌速度为200rpm,反应时间控制在5h,用碘化钾试纸测定反应终点，离心之后，将得到的固体分9次加入到质量分数95％的环己烷溶液中，控制溶液温度在60℃，进行脱氮反应，反应结束之后趁热过滤，将滤液温度降低到20℃,析出黄色固体，离心，再用质量分数95％的环己烷溶液重结晶，得1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯2519.68g,收率64％。