本发明涉及一种噻唑烷酸药物中间体L-N-乙酰基硫杂脯氨酸的合成方法。
背景技术：
噻唑烷酸为胰岛素增敏剂，通过增加外周组织对胰岛素的敏感性、改善胰岛素抵抗而降低血糖，并能改善与胰岛素低抗有关的多种心血管危险因素。增加了周围组织(尤其是胰岛素作用的靶组织：骨骼肌、肝脏、脂肪组织)对胰岛素的应答反应(敏感性)，从而增加了肌肉对葡萄糖的利用，减少了肝脏内源性葡萄糖的产生，促进脂肪的合成，抑制其分解而使体内代谢紊乱趋于正常，间接达到降糖的疗效，可明显改善胰岛素抵抗(但肝、肾功能需正常)。L-N-乙酰基硫杂脯氨酸作为噻唑烷酸药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种噻唑烷酸药物中间体L-N-乙酰基硫杂脯氨酸的合成方法，包括如下步骤：
(i)在反应容器中加入L-硫杂脯氨酸0.11mol,氯化钾溶液80—100ml,控制搅拌速度100—150rpm,使溶液升温至80--85℃,缓慢滴加2-噻吩基乙酰腈50ml,滴加时间控制在30—40min,保持搅拌速度维持90—120min,减压蒸馏，至固体析出，加入对二甲苯80ml,加热使固体重新溶解，用分子筛脱色，保持溶液温度10--15℃，静置30—35min,滤出固体，脱水剂脱水，得白色L-N-乙酰基硫杂脯氨酸(1)；其中，步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为10—15％，步骤(i)所述的2-噻吩基乙酰腈质量分数为70--85％，步骤(i)所述的减压蒸馏，所处压力为2.1—2.3kPa,步骤(i)所述的对二甲苯的质量分数为85--90％，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、无水碳酸钾中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种噻唑烷酸药物中间体L-N-乙酰基硫杂脯氨酸的合成方法
实例1：
在反应容器中加入L-硫杂脯氨酸0.11mol,质量分数为10％氯化钾溶液80ml,控制搅拌速度100rpm,使溶液升温至80℃,缓慢滴加质量分数为70％的2-噻吩基乙酰腈50ml,滴加时间控制在30min,保持搅拌速度维持90min,2.1kPa减压蒸馏，至固体析出，加入质量分数为85％对二甲苯80ml,加热使固体重新溶解，用分子筛脱色，保持溶液温度10℃，静置30min,滤出固体，五氧化二磷脱水，得白色L-N-乙酰基硫杂脯氨酸(1)15.79g,收率82％。
实例2：
在反应容器中加入L-硫杂脯氨酸0.11mol,氯化钾溶液90ml,控制搅拌速度120rpm,使溶液升温至83℃,缓慢滴加质量分数为80％的2-噻吩基乙酰腈50ml,滴加时间控制在35min,保持搅拌速度维持110min,2.2kPa减压蒸馏，至固体析出，加入质量分数为86％对二甲苯80ml,加热使固体重新溶解，用分子筛脱色，保持溶液温度13℃，静置32min,滤出固体，无水碳酸钾脱水，得白色L-N-乙酰基硫杂脯氨酸(1)16.36g,收率85％。
实例3：
在反应容器中加入L-硫杂脯氨酸0.11mol,氯化钾溶液100ml,控制搅拌速度150rpm,使溶液升温至85℃,缓慢滴加质量分数为85％的2-噻吩基乙酰腈50ml,滴加时间控制在40min,保持搅拌速度维持120min,2.3kPa减压蒸馏，至固体析出，加入质量分数为90％对二甲苯80ml,加热使固体重新溶解，用分子筛脱色，保持溶液温度15℃，静置35min,滤出固体，五氧化二磷脱水，得白色L-N-乙酰基硫杂脯氨酸(1)17.13g,收率89％。