用于制备取代的5‑氟‑1H‑吡唑并吡啶类化合物的方法与流程

技术特征：

1.用于制备式(VI)的化合物的方法，

其特征在于，式(V)的化合物

通过式(IVa)的酯与甲酰胺的反应来制备，

其中

T¹是(C₁-C₄)-烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(IVa)的酯通过5-氨基吡唑衍生物(IIa)

其中

T¹ 是(C₁-C₄)-烷基，

在碱金属盐和酸的存在下与式(III)的醛通过环化反应来制备，

其中R¹和R²各自独立地是甲基、乙基、异丙基、苯基或，与它们所键接至的氮原子一起，是

。

3.根据权利要求1和2所述的方法，其特征在于，在所述环化反应中所使用的醛是式(IIIa)的化合物

。

4.制备式(III)的醛类的方法，

其中R¹和R²各自独立地是甲基、乙基、异丙基、苯基或，与它们所键接至的氮原子一起，是

其特征在于，三氟甲磺酸酐在没有溶剂的条件下与2,2,3,3-四氟-1-丙醇反应，并且得到的2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯与式(XIIa)的化合物反应，

其中R¹和R²各自如上所定义，以获得式(XIIIa)的化合物，

其中R¹和R² 各自如上所定义，

和与甲磺酸甲酯反应以获得式(XIVa)的化合物，

其中R¹和R² 各自如上所定义，

和与氢氧化钠反应以获得式(XVa)的化合物，

其中R¹和R² 各自如上所定义，

并且最后与式(XIIa)的化合物反应以获得式(III)的化合物。

5.用于制备式(IIIa)的化合物的方法，

其中，式(X)的三氟甲磺酸酐在没有溶剂的条件下与式XI 的2,2,3,3-四氟-1-丙醇反应，并且得到的式XII 的2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯与吗啉反应以获得式(XIII)的化合物，

和与甲磺酸甲酯反应以获得式(XIV)的化合物，

和与氢氧化钠反应以获得式(XV)的化合物，

和最后加入吗啉以获得式(IIIa)的化合物。

6.用于制备式(I)的化合物的方法，

其特征在于，使用式(VI)的化合物，

式(VI)的化合物的特征在于，它们通过权利要求1所述的方法制备，并任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸类或碱类任选地将得到的式(I)的化合物转化为其溶剂合物、盐类和/或盐类的溶剂合物。

7.用于制备式(I)的化合物的方法，其特征在于，使用式(VI)的化合物，

式(VI)的化合物的特征在于，它们通过权利要求1和2所述的方法制备，并任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸类或碱类任选地将得到的式(I)的化合物转化为其溶剂合物、盐类和/或盐类的溶剂合物。

8.用于制备式(I)的化合物的方法，其特征在于，使用(VI)的化合物，

式(VI)的化合物的特征在于，它们通过权利要求1-3所述的方法制备，并任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸类或碱类任选地将得到的式(I)的化合物转化为其溶剂合物、盐类和/或盐类的溶剂合物。

9.用于制备化合物(I)的方法，其特征在于，使用式(VI)的化合物，式(VI)的化合物根据权利要求1-3制备，其中将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物，

接着在惰性溶剂中在合适的碱的存在下式(VII)的化合物与式(VIIIa)的化合物反应，

以获得式(VIII)的化合物，

然后在惰性溶剂中在合适的还原剂的存在下还原式(VIII)的化合物以获得(IX)的化合物，

随后式(IX)的化合物在有或没有溶剂的条件下在合适的碱的存在下与氯甲酸甲酯或与二碳酸二甲酯反应以获得式(I)的化合物，并任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸类或碱类任选地将得到的式(I)的化合物转化为其溶剂合物、盐类和/或盐类的溶剂合物。

10.以多晶型物I的结晶形式存在的式(I)的化合物，

其特征在于，在该化合物的X射线衍射图中显示出在5.9、6.9、22.7处具有2θ角的最大波峰。

11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，在该化合物的X射线衍射图中显示出在5.9、6.9、16.2、16.5、24.1、22.7、24.7处具有2θ角的最大波峰。

12.以多晶型物I的结晶形式存在的式(I)的化合物，

其特征在于，在该化合物的IR光谱中显示出在1707、1633、1475 cm^-1处具有最大谱带。

13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，在该化合物的IR光谱中显示出在1707、1633、1566、1475、1255、1223cm^-1处具有最大谱带。

14.用于制备以多晶型物I的结晶形式存在的式(I)的化合物的方法，其特征在于，以一种或多种多晶型物存在或作为溶剂合物存在于惰性溶剂中的式(I)的化合物在20℃-120℃的温度下搅拌，并以结晶多晶型物I的形式分离出式(I)的化合物。

15.根据权利要求10-13任一项所述的化合物用于治疗疾病。

16.药物，所述药物包括根据权利要求10-13任一项所述的化合物和无更大含量的任何其它形式的式(I)的化合物。

17.药物，以含有的式(I)的化合物的总重量为基准，所述药物包括大于90重量%的根据权利要求10-13任一项所述的化合物。

18.根据权利要求10-13任一项所述的化合物用于生产用于治疗心血管疾病的药物的用途。

19.通过施用有效量的根据权利要求10-13任一项所述的化合物用于治疗心血管疾病的方法。

20.式(I)的化合物以二-二甲基亚砜-溶剂合物形式存在的结晶物质，

其特征在于，在该化合物的X射线衍射图中显示出在18.8、20.3、21.7处具有2θ角的最大波峰。

21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于，在该化合物的X射线衍射图中显示出在12.0、16.6、17.8、18.8、20.3、21.7处具有2θ角的最大波峰。

22.式(I)的化合物以二-二甲基亚砜-溶剂合物形式存在的结晶物质，

其特征在于，在该化合物的IR光谱中显示出在1720、1628、1481 cm^-1处具有最大谱带。

23.根据权利要求22所述的化合物，其特征在于，在该化合物的IR光谱中显示出在1720、1628、1481、1234、1041、1017 cm^-1处具有最大谱带。

24.用于制备作为二-二甲基亚砜-溶剂合物的以结晶形式存在的式(I)的化合物的方法，其特征在于，以一种或多种多晶型物存在或作为溶剂合物存在于二甲基亚砜或二甲基亚砜和惰性溶剂的混合物中的式(I)的化合物在20℃-120℃的温度下搅拌，并分离出二-二甲基亚砜-溶剂合物。

25.式(XIV)的化合物

及其盐类、溶剂合物和盐类的溶剂合物。

26.式(XV)的化合物

及其盐类、溶剂合物和盐类的溶剂合物。