本发明属于有机合成领域，具体涉及一种高纯度顺式-3,5-二甲基哌啶的制备方法。
背景技术：
顺式-3,5-二甲基哌啶是哌啶的衍生物，它在制备抗真菌剂和植物生长调节剂中用途广泛。
顺式-3,5-二甲基哌啶还被用做中间体，制备氨甲杂环类杀虫剂化合物以及能够调节饮食行为及相关疾病的化合物，与饮食行为相关的疾病包括肥胖症、糖尿病、癌症(肿瘤)、炎性疾病、抑郁，与紧张有关的疾病和阿尔海默氏病。此外，顺式-3,5-二甲基哌啶在制备大环内酯类抗生素的碳-20-双氢-脱氢-(环氨基)衍生物中、在分子筛制备过程中也十分有用。
现有合成3,5-二甲基哌啶的方法有两种：呋喃胺法及氢化法。其中呋喃胺法生产成本较高，故工业生产一般采用氢化法进行制备。
一般以3,5-二甲基吡啶氢化制备3,5-二甲基哌啶的方法得到的顺式-3,5-二甲基哌啶的纯度约为80±3％，此纯度难以应用在药物合成领域。
现有技术提取顺式-3,5-二甲基哌啶的方法如下：
1)一种方法公开了将o-氯苯甲酰的氯化物加入含有顺式-3,5-二甲基哌啶、三乙胺和二氯甲烷的溶液。公开了使用己烷和二氯甲烷对产物进一步重结晶以得到纯净的顺式酰胺，通过在乙二醇和氢氧化钾中进一步回流反应，然后蒸馏并收集于100-195℃沸腾的馏分，获得纯净的顺式-3,5-二甲基哌啶。
2)一种方法公开了将沸腾的氯化氢气体通过商品级3,5-二甲基哌啶和无水的醚溶液，制备氢氯化物盐。使用丙酮及乙醚进行进一步处理盐，以产生顺式-3,5-二甲基哌啶，混有≤5％的反式异构体。
3)一种方法公开了将水与3,5-二甲基吡啶混合进行催化氢化反应，后采用分馏柱蒸馏粗制产物，以去除作为水的共沸剂的反式-3，5-二甲基哌啶。
现有技术提高顺式比例较为复杂，故工业生产迫切需要寻找简单合适的催化方式及简单有效的纯化方式，以此得到高纯度的顺式-3,5-二甲基哌啶。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种高纯度顺式-3,5-二甲基哌啶的制备方法，其制备工艺简单，3,5-二甲基哌啶粗品可达到总纯度大于99.5％，顺式纯度为85±3％、反式纯度为15±3％，该粗品即可直接应用于药物合成领域，同时经过析出处理可得到顺式气相纯度大于99.5％的顺式-3,5-二甲基哌啶，经与母液调配，可得到顺式纯度在70-99.5％之间的任意纯度的产品。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种高纯度顺式-3,5-二甲基哌啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、在氢气保护条件下，将3,5-二甲基吡啶、无机碱、中性氧化铝、催化剂加入到高压反应釜中进行反应，反应完毕后抽滤得到3,5-二甲基哌啶粗品；
b、将步骤a中得到的3,5-二甲基哌啶粗品与有机溶剂混合，降温并析出，得到高纯度顺式-3,5-二甲基哌啶。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在步骤a中，所述催化剂为铂碳、钌碳、镍中的一种或几种；催化剂中活性组分的担载量为催化剂质量的0.001～30.0％。
进一步，在步骤a中，所述3,5-二甲基吡啶与所述中性氧化铝质量比为(8～10)：1；所述中性氧化铝与所述催化剂的质量比为(1～10)：1；所述无机碱与步骤a中总原料质量比为(0.001～1)：100。
进一步，在步骤a中，所述中性氧化铝粒径为100～400目。
进一步，在步骤a中，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、氢氧化铝中的一种或几种。
进一步，在步骤a中，所述高压反应釜进行反应的反应压力为0.1mpa～10.0mpa，反应温度为100～200℃，反应时间为2～20h。
进一步，在步骤b中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、石油醚、正庚烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或几种。
进一步，在步骤b中，所述有机溶剂与所述3,5-二甲基哌啶粗品质量比为(0.1～5)：1。
进一步，在步骤b中，所述降温温度控制在-80～20℃。
本发明的有益效果是：
a、本发明通过引入中性氧化铝及碱，利用其配合效应，改变氢化过程中吡啶分子与催化剂分子的结合方式，能在一定程度上提高顺式哌啶的纯度，使得粗品即可达到总纯度＞99.5％，顺式纯度为85±3％、反式纯度为15±3％的纯度，收率＞95％，无溶剂参与，可直接应用于药物合成领域；
b、经简单处理即可得到气相纯度＞99.5％的顺式-3,5-二甲基哌啶，过程简单，产品纯度较高，经与母液调配，可得到顺式纯度在70-99.5％之间的任意纯度的产品，在哌啶衍生物的合成纯化及工业生产应用方面，具有较大借鉴意义及较高商业价值。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本实施例中关于气相色谱仪器的相关介绍以及实验参数条件如下所示：
气相色谱仪器型号为：agilent7820a；
色谱柱型号为：hp-1(30m、0.32mm、0.25μm)；
升温程序为：40℃保持5.0min、以15℃/min升温至300℃；
进样口温度为：300℃；
检测器温度为：320℃(fid)；
载气为：氮气；
控制模式为：恒压10pis；
分流比为：50:1；
进样量为：0.2μl；
实施例1
将645.0g3,5-二甲基吡啶、77.4g中性氧化铝、12.9g碳酸钾、25.8g钌碳(有效含量5％)加入2l的高压反应釜中。关闭高压反应釜，氮气置换6次，氢气置换6次。充压升温至氢气压力为9.0mpa、150℃后，反应过程中氢气压力会大幅降低，保温保压反应5.0hr，检测3,5-二甲基吡啶完全反应，经抽滤得到反应粗品，收率为96.8％。气相色谱分析表明，顺式-3,5-二甲基哌啶纯度为84.5％，反式-3,5-二甲基哌啶纯度为15.2％。
2l三口瓶配有机械搅拌、温度计、干燥管。将上述反应粗品、340.0g正己烷、35.0g无水乙醇加入2l三口瓶中，室温下体系为淡黄色澄清液，搅拌降温至-10℃，有白色固体析出，保温1.0hr，抽滤，少量正己烷淋洗，转移烘干后收率为75.3％，气相色谱分析表明顺式-3,5-二甲基哌啶纯度为99.8％。母液可回收。
比较例1
将645.0g3,5-二甲基吡啶、25.8g钌碳(有效含量5％)加入2l的高压反应釜中。关闭高压反应釜，氮气置换6次，氢气置换6次。充压升温至氢气压力为9.0mpa、150℃后，反应过程中氢气压力会大幅降低，保温保压反应5.0hr，检测3,5-二甲基吡啶完全反应，经抽滤得到反应粗品，收率为96.8％。气相色谱分析表明，顺式-3,5-二甲基哌啶纯度为80.3％，反式-3,5-二甲基哌啶纯度为19.2％。
比较例2
将645.0g3,5-二甲基吡啶、12.9g碳酸钾、25.8g钌碳(有效含量5％)加入2l的高压反应釜中。关闭高压反应釜，氮气置换6次，氢气置换6次。充压升温至氢气压力为9.0mpa、150℃后，反应过程中氢气压力会大幅降低，保温保压反应24.0hr，氢气压力稳定，取样检测，气相色谱分析表明，3,5-二甲基吡啶纯度为83.2％，顺式-3,5-二甲基哌啶纯度为13.5％，反式-3,5-二甲基哌啶纯度为2.8％。
比较例3
将645.0g3,5-二甲基吡啶、77.4g中性氧化铝、25.8g钌碳(有效含量5％)加入2l的高压反应釜中。关闭高压反应釜，氮气置换6次，氢气置换6次。充压升温至氢气压力为9.0mpa、150℃后，反应过程中氢气压力会大幅降低，保温保压反应5.0hr，检测3,5-二甲基吡啶完全反应，经抽滤得到反应粗品，收率为96.8％。气相色谱分析表明，顺式-3,5-二甲基哌啶纯度为81.7％，反式-3,5-二甲基哌啶纯度为17.9％。
表一粗品纯度统计
由表一可知：
本发明通过引入中性氧化铝及碱，利用其配合效应，改变氢化过程中吡啶分子与催化剂分子的结合方式，能在一定程度上提高顺式-3,5-二甲基哌啶的纯度，无溶剂参与，可直接应用于药物合成领域；
表二实施例一纯度统计
由表二可知：
本发明通过简单处理即可得到气相纯度＞99.5％的顺式-3,5-二甲基哌啶。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。