一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物及其制备方法和用途与流程

技术特征：

1.通式(I)所示的一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物或其可药用盐：

其中R¹和R²相同或不同，并独立的选自C_1-5烷氧基或R¹-R²为-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-；

R³选自C_1-18直链或支链烷基、C_2-18直链或支链酰氧基；

Y选自氢原子、卤素、C_1-12直链或支链烷基；

X^-选自卤离子、硫酸根离子、磷酸根离子、乙酸根离子、硝酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、乳酸根离子、马来酸根离子。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R¹和R²相同或不同，并独立的选自C_1-3烷氧基或R¹-R²为-OCH₂O-；

R³选自C_6-12直链或支链烷基、C_6-12直链或支链酰氧基；

Y选自氢原子、氟、溴、C_6-10直链或支链烷基；

X^-选自氯离子、溴离子、硫酸根离子、磷酸根离子、乙酸根离子。

3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R¹和R²相同或不同，并独立的选自-OCH₃或R¹-R²为-OCH₂O-；

R³选自C_6-10直链烷基、C_6-10直链酰氧基；

Y选自氢原子、溴、C_6-8直链烷基；

X^-选自氯离子、溴离子。

4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，是下列任一化合物或其药学上可接受的盐：

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基9-O-(2-硝氧乙基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-9-O-(3-硝氧丙基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-9-O-(4-硝氧丁基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-9-O-(5-硝氧戊基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-9-O-(6-硝氧己基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-9-O-(8-硝氧辛基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-9-O-(10-硝氧癸基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-9-O-(12-硝氧十二烷基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-9-O-(4-硝氧丁酰基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-9-O-(6-硝氧己酰基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-9-O-(8-硝氧辛酰基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-9-O-(10-硝氧癸酰基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-13-溴-9-O-(8-硝氧辛基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-13-辛基-9-O-(4-硝氧丁基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-13-辛基-9-O-(6-硝氧己基)原小檗碱溴化物；

2，3-亚甲二氧基-10-甲氧基-13-辛基-9-O-(6-硝氧己酰基)原小檗碱溴化物；

2，3，10-三甲氧基-9-O-(8-硝氧辛基)原小檗碱溴化物；

2，3，10-三甲氧基-9-O-(10-硝氧癸基)原小檗碱溴化物；

2，3，10-三甲氧基-9-O-(12-硝氧十二烷基)原小檗碱溴化物；

2，3，10-三甲氧基-13-溴-9-O-(8-硝氧辛基)原小檗碱溴化物；

2，3，10-三甲氧基-13-溴-9-O-(10-硝氧癸基)原小檗碱溴化物；

2，3，10-三甲氧基-13-溴-9-O-(12-硝氧十二烷基)原小檗碱溴化物。

5.制备权利要求1-4任意一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：

a)任选地，原小檗碱化合物在真空高温条件下脱去9-位甲基得9-O-去甲基原小檗碱离子，再直接与二溴C_1-18烷烃在有机溶剂中加热制得9-O-溴C_1-18烷基原小檗碱中间体；

b)将9-O-溴代C_1-18烷基原小檗碱以甲醇为溶剂通过硼氢化钠还原制得9-O-溴C_1-18烷基四氢原小檗碱中间体；

c)任选地，原小檗碱化合物在真空高温条件下9-位去甲基，并用1N HCl乙醇溶液酸化至PH＝4～5制得原小檗红碱，然后通过步骤b)的方法制得四氢原小檗红碱中间体；

d)将四氢原小檗红碱在二氯甲烷中与溴代C_2-18烷基羧酸催化酯化制得9-O-溴C_2-18烷酰基四氢原小檗碱中间体；

e)将步骤b)或d)制得的9-O-溴C_1-18烷基或C_2-18烷酰基四氢原小檗碱在无水乙腈中与硝酸银加热回流制得9-O-硝氧C_1-18烷基或C_2-18烷酰基四氢原小檗碱中间体；

f)将9-O-硝氧C_1-18烷基或C_2-18烷酰基四氢原小檗碱在有机溶剂中被氧化剂氧化，制得目标产物9-O-硝氧C_1-18烷基或C_2-18烷酰基原小檗碱；

g)将9-O-硝氧C_1-18烷基或C_2-18烷酰基原小檗碱在有机溶剂中被卤化剂卤代，制得目标产物13-卤-9-O-硝氧C_1-18烷基或C_2-18烷酰基原小檗碱；

h)任选地，以甲醇为溶剂，在无机碱存在下，用硼氢化钠还原原小檗碱为二氢原小檗碱；再以含水乙醇为溶剂，在乙酸存在下与C_1-12烷基醛反应制得13-C_1-12烷基原小檗碱中间体；

i)将13-C_1-12烷基原小檗碱经过步骤a)或步骤c)和d)分别制得13-C_1-12烷基-9-O-溴C_1-18烷基或C_2-18烷酰基四氢原小檗碱中间体；

j)将13-C_1-12烷基-9-O-溴C_1-18烷基或C_2-18烷酰基四氢原小檗碱与硝酸银加热回流制得目标产物13-C_1-12烷基-9-O-硝氧C_1-18烷基或C_2-18烷酰基原小檗碱。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤a)中的9-O-去甲基原小檗碱离子与二溴C_1-18烷烃的摩尔比为1∶3～15；

其中步骤a)中的有机溶剂为乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜或N-甲基2-吡咯烷酮；

其中步骤a)中的加热的温度为50～100℃

其中步骤b)中的9-O-溴C_1-18烷基原小檗碱与硼氢化钠的摩尔比1∶1.5～10；

其中步骤d)中的催化酯化的催化剂为EDCI与DMAP，DCC与DMAP，或EDCI与HOBt；

其中步骤e)中的9-O-溴C_1-18烷基四氢原小檗碱或9-O-溴C_2-18烷酰基四氢原小檗碱中间体与硝酸银的摩尔比1∶1.5～5；

其中步骤f)中的氧化剂为单质卤，N-卤代丁二酰亚胺，DQQ或双氧水；

其中步骤f)中的9-O-硝氧C_1-18烷基或C_2-18烷酰基四氢原小檗碱中间体与氧化剂的摩尔比1∶1.1～5；

其中步骤f)中的有机溶剂为氯仿，二氯甲烷，乙酸，N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃、甲苯；

其中步骤g)中的卤化剂为单质卤或N-卤代丁二酰亚胺；

其中步骤g)中的9-O-硝氧C_1-18烷基或C_2-18烷酰基原小檗碱与卤化剂的摩尔比1∶1.1～5；

其中步骤g)中的有机溶剂为氯仿，二氯甲烷，乙酸或N，N-二甲基甲酰胺；

其中步骤h)中的无机碱为K₂CO₃，Na₂CO₃，NaOH，KOH或其组合物；

其中步骤h)中的原小檗红碱与硼氢化钠的摩尔比1∶0.5～1.5；

其中步骤h)中的含水乙醇中乙醇所占的百分数为50～95％；

其中步骤h)中的乙酸与含水乙醇的体积比1∶1～10；

其中步骤h)中的二氢原小檗碱与C_1-12烷基醛的摩尔比1∶3～15；

其中步骤j)中的13-C_1-12烷基-9-O-溴C_1-18烷基或C_2-18烷酰基四氢原小檗碱与硝酸银的摩尔比为1∶3～10。

7.一种抗肿瘤的药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)的一氧化氮供体型原小檗碱衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

8.权利要求1的通式(I)的一氧化氮供体型原小檗碱衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。

9.权利要求8的用途，其中肿瘤疾病是肝癌、结肠癌、胃癌、早幼粒白血病、肺癌或黑色素瘤。