本发明涉及一种经质子酸催化的高效合成一类四环吲哚生物碱骨架的方法。具体涉及具有不同取代基的吲哚炔酰胺底物在质子酸催化条件下，经过串联环化反应合成一类四环吲哚生物碱骨架的方法。
背景技术：
吲哚类生物碱是自然界中广泛存在的数量众多、结构各异、活性显著的一类天然产物。而含有四环骨架的生物碱是吲哚类生物碱中重要的一个分支，很多具有该结构单元的天然产物，如具有抗肿瘤活性的长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)，具有选择性兴奋脊髓、增强骨骼肌紧张度作用的士的宁(strychnine)等均已被开发成药物并广泛应用于临床，而且含该母核的蕊木属生物碱kopsinie、马钱属生物碱akuammicine、白坚木属生物碱vincadifformine均具有一定程度的抗肿瘤活性。因此，针对吲哚生物碱及其衍生物的合成发展一种简易高效的方法具有重要的化学及生物学意义。目前已报到的有关该骨架合成的方法如下。
早在1975年,büchi课题组以色胺衍生物7-1为起始原料，经过两步反应得到了关键反应robinson-type环合的反应前体7-3，利用bf3·et2o活化michael受体，富电的吲哚3位对michael体系进行加成，随后酮羰基的α位对亚胺离子进行捕获，完成四环吲哚7-4的制备。(j.am.chem.soc.1975,97,6880.)
1978年seiichitakano等人利用1,4-加成串联烯胺的dieckmann缩合来构建四环骨架。他们首先以8-1作为底物，回流条件下发生分子内的1,4-加成，环合得到8-2，随后发生dieckmann缩合生成8-4，再经过两步转化得到8-5，构建出四环骨架。(j.c.s.chem.comm.1978,10,943.)
2001年johna.murphy课题组采用自由基环化的方法来构建四环骨架。具体从底物9-1出发，与9-2发生mitsunobu得到9-3，脱除pmb，引入叠氮官能团，得到关键中间体9-4，随后发生分子内自由基环化反应，得到化合物9-5，完成了四环骨架的构建。(org.lett.2002,4,443.)
2006年，来自emoryuniversity的albertpadwa教授发展了[4+2]/重排串联方法有效的构建四环骨架。以呋喃环酰胺10-1作为底物发生分子内[4+2]环化，一步构建了两个环，得到10-2，在酸的催化下经过重排得到四环骨架10-4。(org.lett.2007,9,279.)
2007年，catherineguillou课题组基于分子内的heck反应发展了一种新奇和通用的方法。他们课题组利用酰胺11-1作为底物，发生了分子内的heck反应，生成了关键中间体11-2，随后通过四步转化得到中间体11-4，最终发生双michael加成反应得到四环骨架11-6，为合成吲哚类生物碱提供了重要的中间体。(org.lett.2007,9,3101)
2009年同样来自emoryuniversity的simonb.blakey课题组采用串联环化的策略来构建四环骨架。他们开始用吲哚氮bn保护的色胺12-1与12-2反应成酰胺12-3，再经过三步官能团转化得到关键中间体12-5，使用三氟化硼乙醚催化发生串联环化反应，得到具有四环骨架的环合产物12-6。(eur.j.org.chem.2009,2009,1506.)
2011年macmillan报道了一种高效的合成四环吲哚的方法，具体过程如下，其关键中间体13-2是由13-1经苄基保护、seo2氧化开环、h-w-e烯烃化三步反应制备，接下来关键中间体13-2在小分子催化剂的作用下与丙炔醛发生da反应串联micheal加成，一步高效的完成了四环吲哚骨架的构建，并且该方法还具有对映选择性合成这一优点。(nature,2011,475,183.)
虽然已报道的方法种类较多，但是均有不同程度的不足，例如路线繁琐、收率较低、实验条件苛刻不易操作等，因此开发一种简单高效的方法制备四环吲哚生物碱骨架具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明涉及一种质子酸催化的四环吲哚骨架的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明以不同取代基的吲哚炔酰胺为底物，在质子酸催化剂催化的条件下，发生micheal加成、酮羰基的α位对亚胺离子进行捕获两步反应合成四环吲哚结构。化学反应通式如下所示：
其中：
r1为h，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基，卤素；
r2为h，c1-c4烷基，苄基或取代苄基，所述取代基为c1-c4烷氧基、c1-c4烷基、卤素；
r3为c1-c4磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基，所述取代基为c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、硝基、卤素；
r4为h，c1-c4烷基，苯基或取代苯基，所述取代基为：c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素。
进一步地，
r1为h，甲基，甲氧基，卤素；
更进一步地，
r2为h，甲基，苄基，对甲氧基苄基；
再进一步地，
r3为对甲苯磺酰基，甲磺酰基，对硝基苯磺酰基；
r4为h，丙基，苯基或取代苯基，所述取代基为：c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素。
本发明的制备方法如下：
(一)加料
将炔酰胺底物溶于反应介质中，然后加入用量为5-20mol％酸催化剂。其中，所使用的酸催化剂较优的是磷酸二苯酯，但不限于樟脑磺酸(csa)，磷酸二苯酯(dpp)，对甲基苯磺酸(tsoh)，对硝基苯磺酸(nsoh)和双三氟甲磺酰亚胺(hntf2)中的一种。所使用的介质较优的是二氯甲烷，但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃和丙酮中的一种。
(二)反应
在温度为-25至30℃条件下反应，反应时间为10min至2h,以薄层色谱检测反应过程。薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，其中优选石油醚/乙酸乙酯或石油醚/丙酮展开体系，其体积比为100/1-1/1。
(三)反应液后处理
加入三乙胺淬灭反应，将反应液用旋转蒸发仪蒸出反应介质，用硅胶或氧化铝对反应混合物直接进行柱层析分离提纯得到目标产物，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，其中优选石油醚/乙酸乙酯(v/v:100/1-1/1)或石油醚/丙酮(v/v:100/1-1/1)体系。
本发明的优点为，从吲哚炔酰胺底物出发，经酸催化串联环化反应一步合成一类具有四环结构的吲哚生物碱骨架。相对于现有的合成技术，该方法避免使用了昂贵的催化剂而是以廉价的质子酸为催化剂，其底物制备也非常简单，使该类四环吲哚化合物的制备过程更为简单方便。
具体实施方式
联系如下实施例，将更好地理解本发明的优点和制备过程，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1
将底物1-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物1-2，反应收率为82％。其反应方程式为：
产物1-2的波谱数据为：hrms(esi)m/z:[m+h]+501.1848；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ＝7.94(d,j＝8.2hz,2h),7.55(d,j＝8.2hz,2h),7.39(d,j＝7.3hz,2h),7.34(t,j＝7.4hz,2h),7.26(t,j＝7.4hz,1h),6.60(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),6.33(d,j＝8.5hz,1h),5.99(s,1h),5.39(d,j＝2.5hz,1h),4.24(d,j＝15.1hz,1h),4.10–4.06(m,2h),3.95(dd,j＝9.9,5.9hz,1h),3.73(td,j＝10.7,5.6hz,1h),3.47(s,3h),2.46–2.41(m,4h),2.20(td,j＝11.8,8.4hz,1h),2.01–1.99(m,1h),1.89(dd,j＝16.7,10.0hz,1h)。
实施例2
将底物2-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物2-2，反应收率为72％。其反应方程式为：
产物2-2的波谱数据为：hrms(esi)m/z:[m+na]+527.1151；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ＝7.95(d,j＝8.2hz,2h),7.58(d,j＝8.2hz,2h),7.38–7.33(m,4h),7.29–7.25(m,1h),7.02(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),6.41(d,j＝8.4hz,1h),6.06(s,1h),5.42(d,j＝2.1hz,1h),4.32(d,j＝15.3hz,1h),4.17(d,j＝15.3hz,1h),4.09–4.01(m,2h),3.67(td,j＝10.5,5.6hz,1h),2.53(d,j＝6.0hz,1h),2.45(s,3h),2.22(td,j＝11.8,8.3hz,1h),2.03–1.97(m,1h),1.90(dd,j＝16.8,9.9hz,1h)
实施例3
将底物3-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物3-2，反应收率为75％。其反应方程式为：
产物3-2的波谱数据为：hrms(esi)m/z:[m+na]+571.0638；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ＝7.95(d,j＝8.2hz,2h),7.58(d,j＝8.2hz,2h),7.37–7.33(m,4h),7.27(t,j＝6.7hz,1h),7.15(dd,j＝8.4,1.9hz,1h),6.38(d,j＝8.4hz,1h),6.05(s,1h),5.62(d,j＝1.8hz,1h),4.32(d,j＝15.3hz,1h),4.17(d,j＝15.3hz,1h),4.11–4.00(m,2h),3.67(td,j＝10.7,5.5hz,1h),2.53(d,j＝6.0hz,1h),2.46(s,3h),2.23(dt,j＝11.7,8.4hz,1h),2.06–1.97(m,1h),1.90(dd,j＝16.8,9.9hz,1h)；
实施例4
将底物4-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物4-2，反应收率为84％。其反应方程式为：
产物4-2的波谱数据为：hrms(esi)m/z:[m+na]+507.1709；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ＝7.93(d,j＝8.2hz,2h),7.56(d,j＝8.2hz,2h),7.38–7.33(m,4h),7.26(t,j＝7.2hz,1h),6.28(s,1h),6.21(d,j＝7.2hz,1h),5.92(s,1h),5.74(d,j＝7.5hz,1h),4.33(d,j＝15.3hz,1h),4.12(d,j＝15.3hz,1h),4.05(dd,j＝10.4,8.3hz,1h),3.94(dd,j＝9.8,6.0hz,1h),3.71(td,j＝10.4,5.5hz,1h),2.49–2.44(m,4h),2.15–2.09(m,4h),1.94(dd,j＝11.9,5.5hz,1h),1.88(dd,j＝16.7,9.8hz,1h)；
实施例5
将底物5-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物5-2，反应收率为90％。其反应方程式为：
产物5-2的波谱数据为：hrms(esi)m/z:[m+h]+501.1841；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ＝7.94(d,j＝8.2hz,2h),7.56(d,j＝8.2hz,2h),7.38–7.34(m,4h),7.27(t,j＝7.1hz,1h),6.04(d,j＝2.2hz,1h),5.93(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),5.89(s,1h),5.80(d,j＝8.1hz,1h),4.36(d,j＝15.2hz,1h),4.13(d,j＝15.2hz,1h),4.07–4.04(m,1h),3.95(dd,j＝9.8,6.0hz,1h),3.72(td,j＝10.5,5.5hz,1h),3.59(s,3h),2.48(d,j＝10.5hz,1h),2.46(s,3h),2.11(td,j＝11.9,8.3hz,1h),1.95(dd,j＝11.9,5.5hz,1h),1.90(dd,j＝16.7,9.8hz,1h)。
实施例6
将底物6-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物6-2，反应收率为85％。其反应方程式为：
产物6-2的波谱数据为：hrms(esi)m/z:[m+na]+493.1555；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ＝7.95(d,j＝8.2hz,2h),7.57(d,j＝8.2hz,2h),7.41–7.32(m,4h),7.28–7.25(m,1h),7.01(t,j＝7.5hz,1h),6.43(d,j＝7.5hz,1h),6.40(t,j＝7.3hz,1h),5.93(s,1h),5.87(d,j＝7.3hz,1h),4.33(d,j＝15.3hz,1h),4.16(d,j＝15.3hz,1h),4.07(dd,j＝9.8,8.4hz,1h),3.99(dd,j＝9.8,6.0hz,1h),3.74(td,j＝10.7,5.5hz,1h),2.46(s,3h),2.16(td,j＝12.0,8.4hz,1h),1.98(dd,j＝12.0,5.5hz,1h),1.88(dd,j＝16.7,9.8hz,1h)。
实施例7
将底物7-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物7-2，反应收率为97％。其反应方程式为：
产物7-2的波谱数据为：hrms(esi)m/z:[m+na]+523.1665；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ＝7.95(d,j＝8.1hz,2h),7.57(d,j＝8.1hz,2h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),7.03(t,j＝7.7hz,1h),6.92(d,j＝8.4hz,2h),6.49(d,j＝7.7hz,1h),6.40(t,j＝7.3hz,1h),5.94(s,1h),5.86(d,j＝7.3hz,1h),4.30(d,j＝14.8hz,1h),4.08–4.04(m,2h),3.94(dd,j＝9.9,6.0hz,1h),3.74(s,4h),2.49–2.43(m,4h),2.17–2.12(m,1h),1.96(dd,j＝11.9,5.3hz,1h),1.88(dd,j＝16.7,9.9hz,1h)。
实施例8
将底物8-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物8-2，反应收率为73％。其反应方程式为：
产物8-2的波谱数据为：hrms(esi)m/z:[m+na]+417.1254；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ＝7.95(d,j＝8.0hz,2h),7.56(d,j＝8.0hz,2h),7.07(td,j＝7.7,1.2hz,1h),6.55(d,j＝7.7hz,1h),6.40(td,j＝7.5,0.8hz,1h),5.93(s,1h),5.85(dd,j＝7.5,0.8hz,1h),4.06(dd,j＝10.2,8.4hz,1h),4.00(dd,j＝9.9,6.0hz,1h),3.72(td,j＝10.2,5.6hz,1h),2.66(s,3h),2.49–2.44(m,4h),2.12(td,j＝12.0,8.4hz,1h),1.85(dd,j＝12.0,5.6hz,1h),1.74(dd,j＝16.7,9.9hz,1h)。
实施例9
将底物9-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物9-2，反应收率为70％。其反应方程式为：
产物9-2的波谱数据为：hrms(esi)m/z:[m+na]+381.1265；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ＝7.94(d,j＝8.2hz,2h),7.57(d,j＝8.2hz,2h),6.99(td,j＝7.8hz,0.8,1h),6.64(d,j＝7.8hz,1h),6.37(t,j＝7.5hz,1h),5.91–5.88(m,3h),4.05(dd,j＝10.5,8.4hz,1h),3.95(dd,j＝9.8,6.2hz,1h),3.72(td,j＝10.5,5.4hz,1h),2.46(s,3h),2.41(dd,j＝16.8,6.2hz,1h),2.08(td,j＝12.0,8.4hz,1h),1.87(dd,j＝16.8,9.8hz,1h),1.82(dd,j＝12.0,5.4hz,1h)。
实施例10
将底物10-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物10-2，反应收率为84％。其反应方程式为：
产物10-2的波谱数据为：hrms(esi)m/z:[m+na]+502.1433；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ＝8.51(d,j＝8.8hz,2h),8.36(d,j＝8.8hz,2h),7.39–7.38(m,2h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.26(t,j＝7.3hz,1h),7.04(t,j＝7.7hz,1h),6.48(dd,j＝15.5,7.7hz,2h),6.16(d,j＝7.3hz,1h),5.93(s,1h),4.36(d,j＝15.2hz,1h),4.19–4.11(m,2h),4.00(dd,j＝9.8,5.9hz,1h),3.86(td,j＝10.8,5.6hz,1h),2.52–2.49(m,1h),2.19(td,j＝12.0,8.6hz,1h),2.03(dd,j＝12.0,5.6hz,1h),1.93(dd,j＝16.6,9.8hz,1h)。
实施例11
将底物11-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物11-2，反应收率为84％。其反应方程式为：
产物11-2的波谱数据为：hrms(esi)m/z:[m+na]+395.1424；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ＝7.43(d,j＝7.5hz,2h),7.37(t,j＝7.5hz,2h),7.28(t,j＝7.3hz,1h),7.11(t,j＝7.8hz,1h),7.03(d,j＝7.1hz,1h),6.74(t,j＝7.1hz,1h),6.51(d,j＝7.8hz,1h),5.80(s,1h),4.40(d,j＝15.2hz,1h),4.22(d,j＝15.2hz,1h),4.06–4.00(m,2h),3.81(td,j＝10.8,5.5hz,1h),3.40(s,3h),2.53(dd,j＝16.5,6.0hz,1h),2.23(dt,j＝11.5,8.7hz,1h),2.05(dd,j＝11.5,5.5hz,1h),1.99(dd,j＝16.5,9.9hz,1h)。
实施例12
将底物12-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物12-2，反应收率为84％。其反应方程式为：
产物12-2的波谱数据为：hrms(esi)m/z:[m+na]+535.2023；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ＝7.92(d,j＝8.2hz,2h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),7.35–7.23(m,5h),6.95(td,j＝7.8hz,1.1,1h),6.39(d,j＝7.8hz,1h),6.34(td,j＝7.5,1.1hz,1h),6.07(d,j＝7.5hz,1h),5.81(s,1h),4.56(d,j＝15.8hz,1h),4.30(d,j＝15.8hz,1h),4.11(t,j＝9.6hz,1h),3.87(td,j＝10.8,6.0hz,1h),3.82(d,j＝5.3hz,1h),2.44(s,3h),2.16(dt,j＝7.3,5.0hz,1h),2.08(dt,j＝11.4,9.0hz,1h),2.00(dd,j＝12.2,6.0hz,1h),1.49(ddt,j＝13.4,10.8,5.0hz,1h),1.25–1.16(m,1h),1.08–1.02(m,1h),1.01–0.92(m,1h),0.69(t,j＝7.3hz,3h)。
实施例13
将底物13-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物13-2，反应收率为84％。其反应方程式为：
产物13-2的波谱数据为：hrms(esi)m/z:[m+na]+569.1859；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ＝7.99(d,j＝8.2hz,2h),7.59(d,j＝8.2hz,2h),7.31–7.26(m,3h),7.20–7.10(m,5h),6.99(dd,j＝12.0,4.3hz,1h),6.93(d,j＝7.0hz,2h),6.38–6.36(m,2h),6.05(s,1h),5.87(d,j＝7.4hz,1h),4.45(d,j＝8.5hz,1h),4.11(dd,j＝10.1,8.5hz,1h),4.05(d,j＝15.7hz,1h),3.74(td,j＝10.7,5.6hz,1h),3.45(d,j＝15.7hz,1h),3.33(d,j＝8.5hz,1h),2.48(s,3h),2.32(td,j＝11.8,8.5hz,1h),1.93(dd,j＝11.8,5.5hz,1h)。