本发明属于有机合成技术领域；具体提供了一类具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物的合成方法。
背景技术：
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物是众多具有重要生物活性及药理作用的天然产物分子的核心骨架。有关该类化合物的分离、合成以及生物活性研究引起了化学家广泛的兴趣。例如，从两种不同葡萄穗霉属真菌培养液中分离提取的以苯并二氢呋喃为核心骨架的内酰胺衍生物stachybotrylactam(j.antibiot.1996,49,374)具有内皮素拮抗剂和hiv-1蛋白酶抑制剂的生物活性；从楝属植物aglaiaelliptifolia中分离得到的天然产物楝酰胺rocaglamide具有杀虫、抗癌、抗白血病活性(j.chem.soc.,chem.commun.1985,0,1150)。大量与rocaglamide结构类似的天然产物分子被发现同样具有广泛的生物活性，例如，从楝属植物米仔兰aglaiaelliptifoliamerr.中分离得到的aglafoline被证实具有paf(血小板活化因子)受体拮抗剂的生物活性(phytochemistry1993,32,307)；分别从aglaiafoveolata和aglaialeptantha提取到的含有1,4-二氧六环结构单元的高活性复杂天然产物silvestrol及其c5”’位差向异构体episilvestrol具有抑制蛋白质合成的活性，且silvestrol表现出针对慢性淋巴细胞白血病的有效抗癌活性(j.org.chem.2004,69,6156)。研究发现，从灰黄青霉penicilliumgriseofulvin培养液中提取的griseofulvin表现出很好的抗真菌活性(int.j.antimicrob.ag.1996,6,189)。
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物具有多样的生物活性和药理作用，与之相关的研究活动以及实际应用的开发，均建立在有效获取该类化合物的基础之上。然而，从动植物以及微生物体内分离提取此类苯并二氢呋喃衍生物的方法，不仅周期长、成本高，所获取化合物的量也有限，因此，有关具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物的有机合成方法吸引了众多有机化学家的浓厚兴趣，同时也建立了一些有效的合成方法。
在已有的报道中，合成具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物的常用策略是基于苯酚类化合物作起始物来实现苯并二氢呋喃环的构建。2010年，huang小组报道了三苯基膦催化下水杨醛亚胺和烯丙基碳酸酯的多米诺环加成反应，初始原料烯丙基碳酸酯作为1,1-偶极合成子参与反应，实现了多取代2,3-苯并二氢呋喃骨架的合成。当选择取代烯丙基化合物作为起始原料时，反应需较高的温度并需延长时间，生成具有α-季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物(org.lett.2010,12,3768)。
随后于2011年，该小组报道了硫叶立德与水杨醛亚胺的多米诺环加成反应，实现了多取代反式-2,3-苯并二氢呋喃骨架的合成。当选择二取代锍盐作起始原料时，反应生成具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物(j.org.chem.2011,76,7699)。
然而，由于初始原料二取代锍盐和α-取代烯丙基化合物的底物范围很窄且不易制得，使得以上两种合成具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物的方法都有非常大的局限性，因此这两种方法主要用于含α-h的2,3-苯并二氢呋喃化合物的合成。
2013年，miyabe等人利用o-三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯与氟离子原位形成的苯炔插入甲酰胺的c＝oπ键，生成的甲叉基邻醌被α-氯代甲烷的负离子所捕获，以中等收率实现了具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物的合成(org.lett.2013,15,3938)。
2016年，ashfeld小组以甲叉基邻醌为原料，在六甲基亚磷酰胺的作用下通过与1,2-二羰基化合物的[1+4]环化反应，以中等以上的收率合成了具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物，产物为顺式构型(org.lett.2016,18,4514)。
综合上述，关于具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物的合成方法只有少量报道，且这些方法仍然存在以下不足之处：只适用于特定结构的分子、初始原料不易得、底物适用范围有限、反应收率偏低等，现有方法仍然不能满足结构多样的具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物的合成需要，因此，从简单易得的原料出发，发展构建该类化合物的简便、高效的合成新方法，仍然是有机合成化学中一个比较重要的课题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种高效合成具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物(本发明也称为芳并二氢呋喃衍生物)的新方法。
本发明采用以下的技术方案实现：
一种具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物的制备方法，将具有式1结构式的双官能团化合物、式2结构式的α-羰基甲酸酯溶于有机溶剂，加入六甲基亚磷酰胺进行反应，随后向反应体系中加入碱，继续反应至结束，分离得到式3结构的目的产物：
所述碱为碳酸铯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)中的至少一种；
ar为芳香性基团；
所述的x为n或ch；y为取代甲酰基、酯基或膦酰基；
r1选自芳基、芳基乙烯基中的一种；r2选自烷基、苄基中的一种。
本发明技术为全新的机理，基于原位形成的kukhtin-ramirez加合物与双官能团化合物中极性羟基的插入反应，并采用两步一锅法合成策略发生分子内环化反应，以中等至较高的收率合成了一系列具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物。采用本发明的制备方法以及全新的制备思路，初始原料简便易得，底物适用范围广，反应条件温和，整体收率有所提升。现有技术中需要采用特殊结构的底物且不易制得，如二取代锍盐和α-取代烯丙基化合物，其中，三苯基膦催化下水杨醛亚胺和α-取代烯丙基碳酸酯的多米诺环加成反应需要较高的温度并需延长反应时间。而甲叉基邻醌作为起始原料时易发生二聚反应，因此对反应温度和时间要求严苛。
本发明人研究发现，通过所述的底物、并进一步通过所述的六甲基亚磷酰胺以及碱种类的控制，可以出人意料地通过本发明全新机理、一锅、高收率地制备目的产物。
研究发现，在本发明创新的制备机理下，进一步对底物的取代基以及六甲基亚磷酰胺、碱类别的协同控制，可以进一步提升本发明制备机理的优势，可以进一步提升产物的收率。
本发明中，ar为芳基、杂环芳基或者至少一个芳基与杂环芳基并合形成的稠环芳基。优选地，所述的ar为苯基、五元或六元的杂环芳基、由苯环、杂环芳基中的任意两个及以上芳香环并合形成的稠环芳基。杂环芳基的杂原子优选为o、s或n中的至少一种。
ar中，所述的芳基、杂环芳基或稠环芳基的芳环上允许带有取代基；所述的取代基优选为卤素、硝基、氰基、三氟甲基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基。
本发明式1中的y可以是取代甲酰基(-co-r)，优选为烷基取代的甲酰基(r为烷基)、芳基取代的甲酰基(r为芳基)；所述的膦酰基可以是硫杂化的膦酰基。(例如-p(s)rr)。
作为优选，所述双官能团化合物包括水杨醛亚胺衍生物。
进一步优选，所述的双官能团化合物具有式1-a或式1-b结构式：
r3～r6独自为氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基取代的芳基或杂芳基中的一种。
所述的r7、r8独自为苯基。
所述的r9为c1-c6烷基、芳基(优选为苯基)、c1-c6的烷氧基。
本发明人研究发现，对式1-a以及式1-b中，r3优选为h，该位置为吸电子或者供电子基团均一定程度影响产物收率。r4优选为h或吸电子基团；且为为吸电子基团时，利于产物的收率的提升。r5可以是h、吸电子基团或者供电子基团，但当r5为吸电子基团时，r3不宜为吸电子基团。r6优选为h，在该位置设置供电子以及吸电子基团，均一定程度影响产物的收率。
作为优选，所述的r3～r6中，吸电子基团数低于两个。
进一步优选，r3、r5、r6为氢、r4为卤素、硝基、氰基或三氟甲基的吸电子基团。优选的取代基的底物更利于提升产物的收率。
本发明式2的α-羰基甲酸酯包括含有不同取代基的苯甲酰甲酸酯、β,γ-不饱和苯甲酰甲酸酯化合物。
优选地，所述的r1选自芳基、芳基乙烯基中的一种；例如为苯基、取代苯基、苯基乙烯基或取代苯基乙烯基。所述的取代苯基、取代苯基乙烯基的取代基例如为卤素、硝基、氰基、三氟甲基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基。
r2选自c1-c6烷基或苄基；优选为乙基。
进一步优选，r1为苯基、r2为乙基。该优选的底物可以出人意料地进一步提升产物的收率。
作为优选，α-羰基甲酸酯、双官能团化合物的摩尔比为1：(1～1.5)。
作为优选，α-羰基甲酸酯、六甲基亚磷酰胺的摩尔量的1：(1～1.5)。
本发明研究发现，采用本发明要求的碱，可以出人意料地成功制备目的产物。
作为优选，所述的碱为碳酸铯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。优选的碱可以进一步提升目的产物的收率。
作为优选，碱与α-羰基甲酸酯的摩尔投料比为1:1～2.5:1。
本发明人研究还发现，在对底物、六甲基亚磷酰胺和碱的控制的基础上，进一步控制反应溶剂体系，有助于进一步提升本发明全新机理的制备优势，有助于进一步提升制备效果。
所述有机溶剂选自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃(thf)、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)中的任意一种或多种。
作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷。研究发现，在该优选的有机溶剂体系下，可以出人意料地进一步提升本发明创新地制备机理的效果，提升目的产物的收率。
本发明研究发现，进一步控制制备过程中的温度，有助于进一步提升制备效果。
作为优选，在低于0℃下投加六甲基亚磷酰胺，投加完成后升温至室温下反应；室温下反应完成后投加所述的碱；保持在该温度下继续反应至结束。
作为优选，所述的室温为10～40℃。
作为优选，双官能团化合物、α-羰基甲酸酯、六甲基亚磷酰胺在室温下反应时间优选为0.5～2h。
碱投加完成后继续反应时间为2小时至20小时。
进一步优选，本发明制备方法，将α-羰基甲酸酯及双官能团化合物溶于有机溶剂，然后在氮气保护、-78℃温度下将六甲基亚磷酰胺(所述的六甲基亚磷酰胺可采用所述的反应有机溶剂稀释)滴加至反应体系中，滴加完毕后置于室温搅拌反应0.5-2小时后，将碱加入反应体系中，再室温下反应2小时至20小时；随后分离、纯化得到目的产物。
本发明所述的制备方法，包括一种优选的具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃的合成方法(见合成线路a)，将式1-a或式1-b结构式的反应底物α-羰基甲酸酯及双官能团化合物溶于有机溶剂，然后在氮气保护、-78℃温度下将六甲基亚磷酰胺滴加至反应体系中，上述化合物摩尔投料比为1:(1～1.5):(1～1.5)，滴加完毕后将所得反应混合物移出低温反应器，并置于室温搅拌反应2小时。反应完成后，将一定量的碱加入反应体系中，室温下反应2小时至20小时。然后将溶剂在减压下脱除，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，得具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃目标化合物(式3-a或式3-b)。淋洗剂采用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为15:1～5:1；以所得纯品计算收率。根据目标化合物的不同，收率可达82％。目标化合物制备的量和反应容器的体积可按相应比例扩大或缩小。
有益效果：
1、本发明提供了一种全新的制备具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物的制备机理；
2、在本发明全新的制备机理下，进一步控制制备过程中的底物取代基、碱和反应溶剂，有助于进一步提升制备效果，提升目的产物收率。
3、提供的具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物ι具有潜在生物活性及药理作用；提供的合成方法原料易得、反应条件温和、底物适应性广，且属于全新的合成策略。本发明为该类化合物的合成提供了新方法。
具体实施方式：
本发明通过特定制备实施例，更加具体地说明具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物ι的合成方法，所述实施例的用途仅用于具体说明本发明，尤其是具体实施的实验条件仅是举例说明，并非对本发明的实际保护范围构成任何限定。具体实施方式如下：
以下实施例中所采用的反应底物ιι为α-羰基甲酸酯，采用已知合成方法制备(参见zhang,x.,etal.org.lett.2015,17,3782；ayyampillai,m.,etal.tetrahedronlett.2014,55,3503)，其结构通式为：
所采用的反应底物ιιι为双官能团化合物，采用已知合成方法制备(参见huang,y.,etal.org.lett.2009,11,991；micheline,g.,etal.tetrahedronlett.1985,26,53)，其结构通式为：
本发明所合成的具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物ι的线路为：
式ii中：r1选自苯基、苯基乙烯基中的一种；r2选自c1-c6烷基、苄基中的一种；
式iii、i中：ra选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基的一种；
将反应底物α-羰基甲酸酯ιι及双官能团化合物ιιι溶于有机溶剂，然后在氮气保护、-78℃温度下将六甲基亚磷酰胺滴加至反应体系中，上述化合物摩尔投料比为1:(1～1.5):(1～1.5)，滴加完毕后将所得反应混合物移出低温反应器，并置于室温搅拌反应2小时。反应完成后，将一定量的碱加入反应体系中，室温下反应2小时至20小时。然后将溶剂在减压下脱除，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，得目标化合物ι。淋洗剂采用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为15:1～5:1；以所得纯品计算收率。
实施例1
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-1的合成及结构鉴定，结构通式中r1＝ph，r2＝et，ra＝h，x＝n,y＝p(s)ph2。
在装有磁搅拌子的25mlschlenk瓶中，依次加入苯甲酰甲酸乙酯(式ii中，r1＝ph，r2＝et)36mg(0.2mmol)、硫代膦酰化水杨醛亚胺(式iii中，ra＝h，x＝n,y＝p(s)ph2)74mg(0.22mmol)、1.5ml二氯甲烷，然后在氮气保护、-78℃温度下滴加六甲基亚磷酰胺的二氯甲烷溶液(36mg,溶于0.5ml二氯甲烷)至反应体系中,滴加完毕后将所得反应混合物移出低温反应器，并置于室温搅拌反应2小时。反应完成后，直接将98mg碳酸铯(cs2co3,0.30mmol)加入反应体系中，并置于室温下继续反应2小时。反应完成后将溶剂减压脱除，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，其中淋洗剂采用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为15:1～5:1，得到目标化合物ip-176mg，总收率为76％，其中顺式产物为黄色固体纯品55mg，反式产物为黄色固体纯品21mg(cis/trans为2.6:1)。目标化合物ip-1制备的量和反应容器的体积可按相应比例扩大或缩小；目标化合物ip-1的理化参数见表2。
和实施例1相比，改变表1所示制备参数，结果如表1：
表1：
通过研究发现，所述的底物在六甲基亚磷酰胺、cs2co3、dbu、dbn作为碱的条件下可以成功实施本发明的全新的制备机理、一锅高收率地制得目的产物。在该基础上，进一步对反应过程中的反应溶剂体系、反应温度的合理控制，可以进一步提升制得的目的产物的收率。
实施例2
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-1的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝h，x＝n,y＝p(s)ph2。
所用原料、合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
反应所用溶剂为四氢呋喃(thf)，用量为1.5ml；第二步反应时间为20小时；得顺式产物为黄色固体纯品49mg，反式产物为黄色固体纯品33mg，总收率为82％，cis/trans为1.5:1。理化参数见表2。
实施例3
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-1的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝h，x＝n,y＝p(s)ph2。
所用原料、合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
第二步所用碱为dbu，用量为46mg(0.30mmol)；第二步反应时间为7小时；得顺式产物为黄色固体纯品53mg，反式产物为黄色固体纯品27mg，总收率为80％，cis/trans为2:1。理化参数见表2。
实施例4
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-1的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝h，x＝n,y＝p(s)ph2。
所用原料、合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
第二步所用碱为dbn，用量为37mg(0.30mmol)；得顺式产物为黄色固体纯品31mg，反式产物为黄色固体纯品12mg，总收率为43％，cis/trans为2.5:1。理化参数见表2。
实施例5
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-2的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝me，ra＝h，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料α-羰基甲酸酯ιι为苯甲酰甲酸甲酯(r1＝ph，r2＝me)，用量为33mg(0.2mmol)；第二步所用碱为dbu，用量为46mg(0.30mmol)；得顺式产物为淡黄色固体纯品34mg，反式产物为黄色固体纯品26mg，总收率为62％，cis/trans为1.3:1。理化参数见表2。
实施例6
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-3的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝ipr，ra＝h，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料α-羰基甲酸酯ιι为苯甲酰甲酸异丙酯(r1＝ph，r2＝ipr)，用量为38mg(0.2mmol)；第二步所用碱为dbu，用量为46mg(0.30mmol)；得顺式产物为淡黄色固体纯品34mg，反式产物为淡黄色固体纯品22mg，总收率为54％，cis/trans为1.5:1。理化参数见表2。
实施例7
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-4的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝3-me，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ιιι为硫代膦酰化水杨醛亚胺(ra＝3-me)，用量为77mg(0.22mmol)；得顺式产物为黄色固体纯品47mg，反式产物为黄色固体纯品20mg，总收率为65％，cis/trans为2.4:1。理化参数见表2。
实施例8
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-5的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝3-cl，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ιιι为硫代膦酰化水杨醛亚胺(ra＝3-cl)，用量为114mg(0.22mmol)；第二步所用碱为dbu，用量为46mg(0.30mmol)；得顺式产物为黄色固体纯品45mg，反式产物为黄色固体纯品16mg，总收率为57％，cis/trans为2.8:1。理化参数见表2。
实施例9
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-6的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝4-me，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ιιι为硫代膦酰化水杨醛亚胺(ra＝4-me)，用量为77mg(0.22mmol)；第二步所用碱为dbu，用量为46mg(0.30mmol)；得顺式产物为黄色固体纯品41mg，反式产物为白色固体纯品23mg，总收率为62％，cis/trans为1.8:1。理化参数见表2。
实施例10
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-7的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝4-ome，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ιιι为硫代膦酰化水杨醛亚胺(ra＝4-ome)，用量为81mg(0.22mmol)；第二步所用碱为dbu，用量为46mg(0.30mmol)；得顺式产物为黄色固体纯品46mg，反式产物为黄色固体纯品34mg，总收率为77％，cis/trans为1.3:1。理化参数见表2。
实施例11
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-8的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝4-cl，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ιιι为硫代膦酰化水杨醛亚胺(ra＝4-cl)，用量为82mg(0.22mmol)；第二步所用碱为dbu，用量为46mg(0.30mmol)；得顺式产物为黄色固体纯品46mg，反式产物为白色固体纯品42mg，总收率为82％，cis/trans为1.1:1。理化参数见表2。
实施例12
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-9的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝5-cl，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ιιι为硫代膦酰化水杨醛亚胺(ra＝5-cl)，用量为82mg(0.22mmol)；得顺式产物为淡黄色固体纯品48mg，反式产物为白色固体纯品20mg，总收率为63％，cis/trans为2.4:1。理化参数见表2。
实施例13
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-10的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝5-br，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ιιι为硫代膦酰化水杨醛亚胺(ra＝5-br)，用量为92mg(0.22mmol)；得顺式产物为黄色固体纯品66mg，反式产物为白色固体纯品20mg，总收率为74％，cis/trans为3.3:1。理化参数见表2。
实施例14
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-11的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝5-me，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ιιι为硫代膦酰化水杨醛亚胺(ra＝5-me)，用量为77mg(0.22mmol)；得顺式产物为淡黄色固体纯品50mg，反式产物为白色固体纯品28mg，总收率为76％，cis/trans为1.8:1。理化参数见表2。
实施例15
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-12的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝5-ome，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ιιι为硫代膦酰化水杨醛亚胺(ra＝5-ome)，用量为81mg(0.22mmol)；得顺式产物为黄色固体纯品42mg，反式产物为白色固体纯品26mg，总收率为64％，cis/trans为1.6:1。理化参数见表2。
实施例16
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-13的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝5-f，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ιιι为硫代膦酰化水杨醛亚胺(ra＝5-f)，用量为78mg(0.22mmol)；第二步所用碱为dbu，用量为46mg(0.30mmol)；得顺式产物为黄色固体纯品42mg，反式产物为淡黄色固体纯品20mg，总收率为60％，cis/trans为2.1:1。理化参数见表2。
实施例17
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-14的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝6-ome，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ιιι为硫代膦酰化水杨醛亚胺(ra＝6-ome)，用量为81mg(0.22mmol)；得顺式产物为黄色固体纯品42mg，反式产物为白色固体纯品14mg，总收率为53％，cis/trans为3:1。理化参数见表2。
实施例18
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-15的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝3,5-di-br，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ιιι为硫代膦酰化水杨醛亚胺(ra＝3,5-di-br)，用量为81mg(0.22mmol)；得顺式产物为淡黄色固体纯品38mg，收率为29％，cis/trans为4.4:1。理化参数见表2。
实施例19
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-16的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝—ch＝chph，r2＝et，ra＝h，x＝n,y＝p(s)ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料α-羰基甲酸酯ιι为苯乙烯基甲酰甲酸乙酯(r1＝—ch＝chph，r2＝et)，用量为41mg(0.20mmol)；第二步所用碱为dbu，用量为46mg(0.30mmol)；得单一顺式产物为淡黄色油状液体纯品24mg，收率为23％。理化参数见表2。
实施例20
具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃化合物ip-17的合成及结构鉴定，结构通式(式ii和iii)中r1＝ph，r2＝et，ra＝h，x＝ch,y＝co2et。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ιιι为水杨醛衍生物(ra＝h,x＝ch,y＝co2et)，用量为42mg(0.22mmol)；第二步所用碱为dbu，用量为46mg(0.30mmol)；得顺式产物为透明油状液体纯品23mg，反式产物为透明油状液体纯品19mg，总收率为60％，cis/trans为1.2:1。理化参数见表2。
表2.本发明的具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物ι的化学结构和理化参数
通过表1和表2可知，采用本发明所述的底物、在六甲基亚磷酰胺、所要求的碱下，配合所述的反应溶剂、反应温度的控制，可以成功、且高收率地一锅制得目的产物。