专利名称:制备β-内酰胺抗菌素的方法
本发明涉及1-碳(1-脱硫)-3-头孢烯-4-羧酸及其衍生物的制备方法，并涉及该方法中某些有价值的新中间体。本发明特别涉及制备1-碳(1-脱硫)-3-头孢烯-4-羧酸的手性方法和在该方法中有用的1-取代的-3β-(4(S)-芳基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-苯乙烯基(或取代的苯乙烯基)氮杂环丁酮-2中间体，提供了涉及的4-取代的3β-(4(S)-芳基噁唑烷-2-酮-3-基)氮杂环丁酮-2化合物在其它的β-内酰胺抗菌素的手性合成中的应用。
1-碳(1-脱硫)-3-头孢烯-4-羧酸(在下文中称为1-碳头孢菌素(1-carbacephalo-sporins))具有结构式表示如下的4，6-二环体系
其中，为了便于指明使用了按照头霉(cepham)命名系统的武断的编号系统。
在欧洲专利EP14476中讲授了具有抗菌活性的1-碳-3-头孢烯-4-羧酸的制备。至今还不能从天然来源，例如，微生物代谢物中获得1-碳头孢菌素。因此，这些有前途的化合物的全合成是最合乎需要的，特别是那些适合于大规模生产的方法。
用苄胺和3-芳基丙烯醛(例如，肉桂醛)形成的亚胺与4(S)-芳基-3-乙酰卤基噁唑烷酮-2经过环加成作用制备1-取代的-3β-〔4(S)-芳基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-(2-芳基乙烯基)氮杂环丁酮-2。较佳的中间体，1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-(3-甲氧基苯乙烯基)氮杂环丁酮-2按下述不对称地转变成1-碳头孢菌素。首先将4β-(3-甲氧基苯乙烯基)取代的氮杂环丁酮氢化成相应的4β-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕氮杂环丁酮，并在有叔丁醇存在时用锂-氨还原4β-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕氮杂环丁酮得到3β-氨基-4β-〔2-(5-甲氧基环己-1，4-二烯基)-乙基〕氮杂环丁酮。随着将还原产物的3-氨基保护后用臭氧氧化二烯烃形成β-酮酯，即5-〔3β-(保护的氨基)氮杂环丁-2-酮-4-基〕-3-氧代戊酸甲酯。该β-酮酯经过重氮基转移转化成2-重氮基-3-氧代-戊酸甲酯，并将后者用铑(Ⅱ)环化成7β-保护的氨基-3-羟基-1-碳头孢菌素-4-羧酸甲酯。另一方面，将重氮基β-酮甲酯转变成更易除去的酯，例如，经过用四异丙醇钛和苄醇的酯基转移作用，成为重氮β-酮苄基酯。7-保护的氨基-3-羟基-1-碳头孢菌素去掉保护基，用所需的羧酸酰化，并与重氮甲烷反应，然后脱酯(deesterified)得到所需的7β-酰氨基-3-甲氧基-1-碳头孢菌素-4-羧酸抗菌素。
其它的1-取代的3β-〔4(S)-芳基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-取代的氮杂环丁酮-2对于单环的β-内酰胺抗菌素例如monobactam acids是有用的中间体。
本发明一方面提供了以式1表示的3β-(4(S)-芳基噁唑烷-2-酮-3-基)氮杂环丁酮-2中间体，
其中，Ar是苯基，C1-C4烷基苯基，卤代苯基、C1-C4烷氧基苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基;R是苯基、C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、或卤代苯基;Y是-CH＝CH-，或-CH2-CH2-;和R′是苯基、C1-C4烷基苯基，C1-C4烷氧基苯基，卤代苯基，呋喃基或萘基。
较佳的氮杂环丁酮用式1表示，其中Ar和R是苯基或取代的苯基，和R′是苯基，取代的苯基，或呋喃基。这些较佳化合物的例子有1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-苯乙烯基氮杂环丁酮-2，1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-(3-甲氧基苯乙烯基)氮杂环丁酮-2，和1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-〔2-(2-呋喃基)乙烯基〕-氮杂环丁酮-2。
用式Ⅰ表示的氮杂环丁酮是通过4(S)-芳基-3-乙酰卤基噁唑烷酮-2和由苄胺与3-芳基丙烯醛形成的亚胺环加成而获得。酰卤在原位上用三烷基胺转化或相应的同手型乙烯酮。乙烯酮和亚胺通过环加成作用得到氮杂环丁酮。另外，乙烯酮还能用芳基噁唑烷酮乙酸和三氟乙酸的酸酐，或和磷酰氯或磷酰溴的酸酐来生成。如下文所述，在本发明制备1-碳-(1-脱硫)头孢菌素的不对称方法中环加成反应是关键步骤。
环化反应中使用的4(S)-芳基-3-乙酰卤基噁唑烷酮-2可用式1a表示的L-芳基甘氨酸获得
其中Ar的定义同式1，其制备用下列反应路线图来说明。
在上述反应路线图中“alk”指C1～C4的烷基，例如甲基、乙基、正丙基和叔丁基;×指卤素，最好是氯或溴;×′是氯、溴、三氟乙酸基、或-OP(＝O)×2(其中×是卤素);和Ar的规定和前面的规定相同。
在进行制备4-芳基噁唑烷酮4a中，首先将L-芳基甘氨酸转变成氨基甲酸酯2a，将芳基甘氨酸溶于碱液中，使用的碱量仅仅比形成可溶盐所需量略微过量。溶液冷却到约0℃至约10℃之间，并在搅拌下分次加入非化学计算量的卤代甲酸酯。为再溶解芳基甘氨酸加入追加的碱，并在搅拌下分批加入另外的卤代甲酸酯，在低温下重复这一过程，直到过量的化学计算量的卤代甲酸酯全部加入且氨基甲酸酯完全形成时为止。该反应最好尽可能地快速进行，所用碱较好的是碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠和氢氧化钾，最好使用3N的氢氧化钠。用酸化法从反应混合物中回收L-氨基甲酸酯衍生物2a，并用与水不混溶的溶剂(卤代烃溶剂例如二氯甲烷)萃取沉淀的氨基甲酸酯。
在四氢呋喃中温度为约20℃至约40℃间，用过量的甲硼烷-二甲硫还原L-氨基甲酸酯2a，从而得到L-醇3a。在冷却到约0℃的氨基甲酸四氢呋喃溶液中加入甲硼烷-二甲硫试剂，方便地在室温搅拌该混合物约10小时到20小时。过量的甲硼烷用水加入混合物而被破坏，蒸发浓缩该混合物得3a，如果有必要可用较多量的水稀释浓缩物，并用与水不混溶的溶剂例如二氯甲烷萃取3a，得到的3a具有足够纯度可直接用于环化制备4a。然而，其在使用之前可用重结晶法进一步提纯。
然后用正丁基锂或碱金属醇盐例如乙醇锂或乙醇钠在惰性溶剂中环化L-醇3a得到(S)-4-芳基噁唑烷酮-2(4a)。正丁基锂是最佳碱，并且通常按少于化学计算量使用。反应在约25℃至约65℃间进行2到8小时，最佳反应温度约为55℃。适宜的惰性溶剂是四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、和类似醚。环化完成后，用和所用碱量相等量的乙酸处理反应混合物，并且浓缩。用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿或三氯乙烷萃取浓缩液得到噁唑烷酮-2(4a)。
用卤代乙酸酯N-烷基化该(S)-4-芳基噁唑烷酮-2(4a)，将酯脱酯化，并将酸转化成酰卤5a。
用卤代乙酸酯烷基化4a，是在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中与氢化钠进行，得到(S)-4-芳基-3-乙酸酯基噁唑烷酮-2。卤代乙酸酯在前述反应路线图中用式×-CH2COO alk表示，其中×是氯或溴和alk是C1～C4烷基、alk最好是叔丁基或乙基。卤代乙酸酯的例子有溴乙酸叔丁酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸叔丁酯、溴乙酸甲酯、溴乙酸异丙酯和类似酯。最好的卤代酯是溴乙酸叔丁酯和溴乙酸乙酯。
噁唑烷酮乙酸酯的脱酯化作用是用一般脱酯化方法进行。例如用三氟乙酸处理酯可除去叔丁酯基，而其它低级烷基酯例如乙酯能够皂化。
噁唑烷酮乙酸转变成酰卤(5a，×′＝卤素)。最好是酰氯，转变成由三氟乙酸(×′＝OCOCF3)或由磷酰卤(×′＝-O-P(＝O)×2)形成的酐。酰卤，最好为酰氯，是在接着发生的环加成反应中使用的乙烯酮的最好来源。酰氯是例如用草酰氯在惰性溶剂如苯、甲苯、或二甲苯中获得。其它常用的酰卤形成试剂也可使用。
(S)-4-芳基-3-乙酰卤基(或酐)噁唑烷酮-2是用于形成以式1表示的氮杂环丁酮中间体的β-内酰胺环的手性辅助剂部分起作用的形式。
使乙酰卤(5a)与用苄胺和3-芳基丙烯醛生成的亚胺反应以形成1-苄基-3β-((S)-4-芳基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-(2-芳基乙烯基)氮杂环丁酮(式1，Y＝-CH＝CH)，同时还形成了少量的同分异构的环加成产物。环加成反应用下列反应路线图说明
其中R、R′和Ar的定义同式1。
该反应能在约-78℃至约25℃温度间，在惰性有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、甲苯或二氯乙烷或三氯乙烷中，在有三(C1-C4烷基)胺存在时进行。在含有超过化学计算量的三-(C1～C4烷基)胺的惰性溶剂的5a的溶液中加入亚胺(6a)的溶液来完成该反应。三-(C1～C4烷基)胺应在加入亚胺(6a)之前加入到5a的溶液中。该酸衍生物5a和胺最好在约-80℃至约-50℃的温度间混合在原位生成乙烯酮。然后加入亚胺6a以形成氮杂环丁酮1。为了方便用于亚胺的溶剂是制备它时所用的溶剂，如下面所述，这样的溶剂如苯、甲苯、和二甲苯是适宜的。加入亚胺后，最好温热反应使在0℃下维持2至4小时。然后将主要的异构体(式1)和少量异构体的混合物从反应混合物中回收如下。反应混合物用与水不混溶的有机溶剂例如二氯甲烷或氯仿稀释，先用弱酸例如酒石酸或柠檬酸洗涤，然后用碱金属碳酸氢盐的饱和水溶液洗涤。干燥后，将洗涤过的混合物蒸干。通常该主要异构体1能够用乙酸乙酯-己烷(按体积计约30%己烷)从残余物中结晶出来，另一方面主要异构体与少量异构体能够用硅胶柱色谱法分段洗脱或梯度洗脱来分离。分段洗脱所用乙酸乙酯-二氯甲烷的百分浓度，按体积计算乙酸乙酯约20%时，通常将洗脱出1而增加极性(按体积计约40%～50%乙酸乙酯)将洗脱出少量的那一部分。色谱分离1后还能用重结晶法增加其纯度。
环加成中使用的亚胺6a是在适宜的溶剂中将3-芳基丙烯醛和苄胺或取代的苄胺缩合而获得。反应中所产生的水或用干燥剂或用共沸蒸馏除去。最好使用稍微过量的化学计算量的丙烯醛。干燥剂例如硫酸镁或分子筛都是适宜的。能够使用的有机溶剂有乙醚和芳烃，例如苯或甲苯。
在约25℃至65℃的温度间，有干燥剂或共沸除水条件下快速进行形成亚胺的缩合作用。
能够使用的3-芳基丙烯醛的例子用下式表示
其中R′是苯基、C1～C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、卤代苯基、呋喃基或萘基。醛类例子有肉桂醛、4-甲基肉桂醛、3-乙基肉桂醛、4-乙氧基肉桂醛、3-甲氧基肉桂醛、3-叔丁氧基肉桂醛、3-乙氧基肉桂醛、3-溴肉桂醛、2-(2-呋喃基)、丙烯醛、2-(2-萘基)丙烯醛、和类似醛。
在亚胺形成中所用的苄胺类例子有苄胺、和C1～C4烷基、C1～C4烷氧基以及卤取代的苄胺，例如4-甲基苄胺、3-氯苄胺、3，4-二氯苄胺、4-甲氧基苄胺、2-溴苄胺、3-乙基苄胺、3，4-二甲基苄胺、2，4-二甲基苄胺、4-氯-3-甲基苄胺、4-异丙基苄胺、4-叔丁基苄胺等。
在环加成反应中所用的亚胺6a没有事先分离出来。例如制备亚胺的反应混合物可以直接用于环加成从而生成1。
用式1表示的氮杂环丁酮，其中Y是-CH＝CH-和R′是间位烷氧基苯基，在本发明所提供的不对称制备1-碳头孢菌素的方法中是很有价值的中间体，特别是该方法包括1-碳-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸酯的制备。
根据该方法(S)-4-芳基-3-乙酰卤基噁唑烷酮-2(5a)在上述环加成反应中与由苄胺和间位烷氧基肉桂醛形成的亚胺(6a)反应，从而得到用式1表示的氮杂环丁酮，其中Y是-CH＝CH-和R′是间-C1～C4烷氧基苯基。氢化氮杂环丁酮1得到相应的4β-〔2-(间位-烷氧基苯基)乙基〕-氮杂环丁酮，后者在有叔丁基醇的存在下，用锂-氨还原以便有效地还原苯环，除掉手性辅助剂(chiralauxiliary)和1-苄基从而得到3β-氨基-4β-〔2-(5-烷氧基环己-1，4-二烯基)乙基〕氮杂环丁酮。氮杂环丁酮的3-氨基用常用的氨基保护基保护起来，并使3β-保护的氨基-氮杂环丁酮经过臭氧分解得到β-酮酯即5-〔3β-(保护的氨基)氮杂环丁-2-酮-4β-基〕-3-氧代戊酸C1～C4烷基酯。
该臭氧分解产物β-酮酯被转化成α-重氮衍生物，并将该重氮衍生物用铑(Ⅱ)环化，得到3-羟基-1-碳头孢菌素酯。
该方法的一个具体实例用下列反应路线图来说明，其中“alk”表示C1～C4烷基。
根据前面的反应路线图可以看到亚胺6a在该方法中具有结构选择性，亚胺的间位烷氧基苯基经过5-烷氧基环己-1，4-二烯8a的臭氧分解，最终得到了烷基β-酮酯9a，而5-烷氧基环己-1，4-二烯8a本身是用锂铵还原1(其中Y＝-CH2-CH2-)而得到的。
根据本方法氮杂环丁酮1(Y＝-CH＝CH-)在钯催化剂上氢化，如载有钯的催化剂例如5%或10%的钯在碳、碳酸钡、或其它适宜的载体上。该还原能够在常压或在稍高压力下，在室温惰性溶剂中进行。惰性溶剂例如二氯甲烷、二或三氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、或乙酸乙酯都可使用。
用溶于含有叔丁基醇的液氨中的锂把4β-〔2-(间-烷氧基苯基)乙基〕氮杂环丁酮还原成3β-氨基-4β-(2-(5-烷氧基环己-1，4-二烯基)乙基〕氮杂环丁酮-2(7a)，该还原反应在约-30°至约-90℃之间进行，最好在约-70℃至约-80℃之间进行。还原在用锂溶于液氨中并冷却溶液至约-50℃到约-90℃范围内进行。加入过量的叔丁基醇，然后再加入溶于惰性溶剂中的氮杂环丁酮溶液。氮杂环丁酮的溶液可含有作为助溶剂的叔丁基醇。对氮杂环丁酮适宜的溶剂有四氢呋喃、二甲氧基乙烷、或类似溶剂。
氮杂环丁酮的溶液加入后，搅拌还原混合物约30分钟至约2小时。在小实验室型反应中，可使还原作用在冷却下搅拌约30分钟，而工业上大规模的还原也许需要稍长的还原时间，以便使还原成二烯7a的反应完全。
还原作用导致了经过环加成与6a结合的手性辅助剂部分的脱除、留下3-氨基。还原作用还导致了1-苄基或1-取代的苄基的脱除。
如反应路线图所示，3-氨基氮杂环丁酮7a能够从还原混合物中分离出来并在氨基被保护后用于下一步骤中。另一方面最好在整个方法中，在同一反应器中酰化7a，得到酰化了的氨基氮杂环丁酮8a。尽管前述反应路线图仅仅表明了产生式为R1-CONH-的酰氨基的酰化作用，但本专业人员将马上意识到式7a中间体上的3β-氨基官能团还能够用常用的氨基保护基例如叔丁氧基羧基保护。化学式7a和8a型的中间体都是新的，因此本发明的另一个方面提供了式(Ⅳ)的化合物
其中R5是氨基，用常用的氨基保护基任意保护的，或式为的酰氨基，其中R1的规定同前。
还原反应后用足够量的苯处理反应混合物，使混合物的蓝色消褪。向混合物中加入乙酸铵并蒸馏掉大部分氨、蒸发溶剂和任何遗留下的氨。用与水可混溶的有机溶剂例如四氢呋喃处理残余物7a，并将混合物或溶液酸化至PH在约7至约9之间。然后用酰化剂处理7a的溶液得到3β-酰氨基-4β-〔2-(5-烷氧基环己-1，4-二烯基)乙基〕氮杂环丁酮8a。保护3β-氨基是为了在该方法内后续的臭氧分解步骤中保护其完整性。
酰化剂可由任何羧酸形成，其酰基在该方法后续的臭氧分解步骤中是稳定的。羧酸可以是烷基羧酸，例如乙酸、丙酸、丁酸等;芳基羧酸例如苯甲酸、萘甲酸，这些酸可用低级烷基、低级烷氧基或卤任意取代;或芳基乙酸例如苯基乙酸、苯氧基乙酸、苯硫代乙酸和任意取代了的这些酸。用于酰化的所需羧酸转变成活性衍生物例如酰氯、酸酐或由卤代甲酸酯(例如氯代甲酸C1-C4烷基酯如氯代甲酸乙酯和氯代甲酸异丁酯)形成的酸酐。酰化剂可以是芳氧基碳酰卤，例如苄氧基碳酰氯或对位硝基苄氧基碳酰氯。
较佳的酰化剂其式为
其中R1是C1～C6烷基;苯基
其中a和a′分别为氢、C1-C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素;用下式表示的基团
其中Z是氧或硫，m是0或1;并且a和a′定义同前;或R1是RpO，其中Rp表示C1～C4烷基、C5～C7环烷基、苄基、硝基苄基、甲氧基苄基、或卤代苄基;和w是氯、溴、或为由下式表示的基团形成的酐
其中R1的规定同前。
用上式表示的酰卤的例子有乙酰氯，乙酰溴，丁酰氯，丙酰氯，苯甲酰氯，4-氯苯甲酰氯，4-甲基苯甲酰氯，苯氧基乙酰氯，4-氯苯氧基乙酰氯，苯基乙酰氯，3-乙基苯基乙酰溴，苯巯基乙酰氯，4-氯苯基巯基乙酰氯，苄氧基碳酰氯，环己氧基碳酰氯，环戊氧基碳酰氯，乙氧基碳酰氯等。
用上式表示的酸酐的例子有苯甲酸酐，苯氧基乙酸酐、苯基乙酸酐、对-氯苯氧基乙酸酐、苯基巯基乙酸酐、二叔丁基二碳酸酐、二苯基二碳酸酐、二(对-硝基苯基)二碳酸酐、二乙基二碳酸酐、二环己基二碳酸酐和类似酐。
用萃取法从混合物中回收N-酰化的还原产物8a，并用硅胶柱色谱法纯化。
与上述较好的在同一釜中将1(Y＝-CH2CH2-)转化成8a，不同的另一方法是化合物1用溶于液氨而不加叔丁基醇的锂还原，得到3-氨基氮杂环丁酮，其式如下
用所需的羧酸或氨基保护基酰化3β-氨基，然后在有过量叔丁基醇存在下用溶于液氨的锂还原，得到5-烷氧基环己-1，4-＝烯8a。
较好地上述另一用液氨中的锂进行还原只用约3当量的叔丁醇比过量的好。当还原用3当量的叔丁基醇反应时间很短，芳苯环仍然完整无损而手性辅助剂和N-苄基被除去。当还原进行如上所述而不加叔丁基醇时，其结果是不能完全除去1-苄基和手性辅助剂。
用臭氧分解法将任一方法获得的3-酰氨基氮杂环丁酮8a转变成β-酮酯9a。臭氧分解最好在有50%甲醇的二氯甲烷中或其它适宜的混合溶剂中，并在约-5℃至约-80℃温度间进行。臭氧通入二烯8a的溶液中直到反应完全。臭氧最方便地是用常用的臭氧发生器在空气流中获得。臭氧分解的完成可用二烯指示剂如溶剂红(苏丹Ⅲ，Aldrich化学公司)来测定。完成后将任何臭氧化物和过量的臭氧在冷却下用二甲硫或其它适宜的还原剂如亚硫酸盐或亚磷酸盐破坏，并从混合物中回收产物9a。例如将反应混合物温热到室温，然后注入盐水中，再用与水不混溶的溶剂例如二氯甲烷萃取产物。β-酮酯9a可以进一步用硅胶色谱法提纯。
β-酮酯9a经过重氮化合物10a，并用铑(Ⅱ)环化该重氮酯成1-碳头孢菌素，7-酰氨基-1-碳(1-脱硫)-3-羟基-3-头孢烯酯11a。
β-酮酯9a最好在乙腈、二氯甲烷、三氯乙烷等惰性溶剂中，并在有受阻叔胺(例如二异丙基乙胺)的情况下，用对-甲苯磺酰叠氮化物(tosyl azide)将其转化成重氮酯10a。该反应通常在室温下进行。甲苯磺酰叠氮化物使用量往往超过化学计算量，而胺的使用量则约为化学计算量的四分之一。重氮酯在与水不混溶的溶剂(例如二氯甲烷)和含有一些酒石酸或柠檬酸的盐水中通过分配混合物从反应混合物中回收，获得的重氮酯经过硅胶柱色谱法层析和再结晶法从萃取液得到纯形式的重氮酯。
正如反应路线图所示，由于环化作用10a酯部分的“alk”变成了1-碳头孢菌素11a的酯基，酯基如低级正烷基，例如甲基、乙基比其他基难以从羧基官能团中除去。从合成的观点看，最理想的是形成1-碳头孢菌素11a，其中的酯基是常用的羧基的保护基，和甲基或乙基比该酯基极易除去。如下图所示本发明的另一方面还提供了10a的酯基(alk)，通过酯转移重氮酯10b的方法。
其中R1和alk的规定同前，且R2是烯丙基;2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三溴乙基、β-三(C1～C4烷基)甲硅烷基乙基、苄基、C1～C4烷基苄基、C1～C4烷氧苄基、硝基苄基或氯苄基。通常用于保护头孢菌素4-羧酸官能团的其它酯基能同样地加入到化学式为10b的化合物中。
该过程通过用四异丙醇钛和过量的醇、R2OH混合并用蒸发除掉异丙醇。重氮酯10a加入到溶于过量醇的四异丙醇钛(Ti(OR2)4)中。如果有必要可用惰性溶剂，溶液的温度维持在约25℃～45℃之间，直到酯转移作用完成。
可以使用的惰性溶剂的例子有二氯甲烷、二或三氯乙烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃或二噁烷。苄醇在该过程中不但用于形成R2酯基，而且在本方法中还起到溶剂的作用。
一方面，尽管式9a、10a和10b的中间体上的3β-氨基官能团已表明被化学式为R1-CO的基团保护起来，但这些对本专业技术人员讲是显而易见的，其它常用的氨基保护基例如叔丁氧基羰基同样地能够使用。因此根据本发明的另一个方面提供了式(Ⅴ)的化合物
其中R6规定为常用的氨基保护基或化学式为R1-CO的基团，这里R1的规定同前。
重氮酯10a或重氮酯10b经过酯基转移方法便可获得，然后最好用乙酸酯，通常用氯仿在回流温度下用铑(Ⅱ)盐环化可得到11a型的1-碳头孢菌素(或R2衍生物)。该反应加热约15分钟至约1小时便能完成。典型的反应温度可在0°～100℃内变化。7-酰氨基-3-羟基-1-碳(1-脱硫)-3-头孢烯-羧酸酯能够从反应混合物中回收或转变成可以分离的衍生物。
另一方面，反应过程图描绘出仅是3-羟基碳头孢烯衍生物的制备，其中的7-氨基被R2CO取代，显然7-氨基能够被其它常用的氨基保护基保护。
从反应混合物中回收3-羟基1-碳头孢菌素酯，首先用水或盐水的混合物稀释反应混合物，并酸化反应混合物。然后用乙酸乙酯或二氯甲烷溶剂萃取混合物，洗涤萃取物，干燥并蒸发得到产物。该产物可用色谱法层析和再结晶进一步提纯。
如上述11a式所示的顺一对映体是一种新的化合物，因此，本发明提供了另一个如下化学式(×)的化合物
其中R6是氢，一种常用的氨基保护基，或化学式为R1CO的基团，其中R1是C1-C6烷基，一个苯基
其中a和a′分别表示氢，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基或卤素，一个表示如下化学式的基团
其中Z是氧或硫，m是0或1，并且a和a′规定同前;或R1是RpO，其中Rp是C1～C4烷基、C5～C7环烷基、苄基、硝苄基、甲氧苄基、或卤苄基;其中R2是常用的羧基保护基，或其酸加成盐。
上述11a图的手性型由于是这样的对映体，所以具有特殊价值，只有这样的对映体能够转变成欧洲专利EP14476中所描述的药理学上有用的抗菌素类型。也可参见美国专利申请号761647。
本发明方法中一个较佳实施方案是L-苯基甘氨酸(1a，Ar为苯基)用氯甲酸乙酯转变得到氨基甲酸乙酯。然后用甲硼烷-二甲硫还原氨基甲酸得到L-1-乙氧基羰基氨基-1-苯乙醇(3a，alk为乙基)，再用正丁基锂环化苯基乙醇得到(S)-4-苯基噁唑烷酮-2(4a)。后者经用溴代乙酸乙酯烷基化转变成5a，皂化、并用草酰氯处理酸。
用苄胺和间甲氧基肉桂醛(6a形成，alk为甲基，R为苯基)形成亚胺，用亚胺和(S)-4-苯基3-乙酰氯噁唑烷酮-2缩合得到氮杂环丁酮1(Ar为苯基，alk为甲基)，用5%的钯-碳(Pd-C)催化剂催化还原1得到1(Y为CH2-CH2-)，并用液氨中的锂和叔丁醇继续还原，得到3-氨基氮杂环丁酮(7a，alk为甲基)。不分离，用二-(叔丁基)二碳酸酐酰化3-氨基氮杂环丁酮，得到3-叔丁氧基羰基(BOC)氨基氮杂环丁酮(8a，R1为叔丁氧基，alk为甲基)。在溶有50%甲醇的二氯甲烷中臭氧分解3-t-BOC氨基保护了的二烯产物得到β-酮甲酯9a。β-酮甲酯在有二异丙基乙胺存在下，在乙腈中同甲苯磺酰基叠氮化物反应，得到叠氮甲酯(10a，R1为叔丁氧基，alk为甲基)，重氮甲酯经酯基转换得到相应的苄酯，该过程是用四异丙醇钛在过量苄醇中加热到36℃，进行42小时。在氯仿回流下用乙酸铑(Ⅱ)处理重氮苄酯得到7β-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-羟基-1-碳(1-脱硫)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯。
在本发明方法的另一个具体实施方案中将L-苯基甘氨酸转变成3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-〔2-(间-甲氧基苯基)乙基〕-1-苄基氮杂环丁酮-2，后者用在液氨和叔丁醇中的锂还原，将没有分离的还原产物，即3β-氨基-4β-〔2-(5-甲氧基环己-1，4-二烯)乙基〕氮杂环丁酮-2(7a，alk为甲基)用苯氧基乙酸酐酰化。如上面对t-BOC氨基被护的氮杂环丁酮描述的那样，可将3β-苯氧基乙酰氨基-氮杂环丁酮转变成7β-苯氧基乙酰氨基-3-羟基-1-碳(1-脱硫)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯。
在式1(其中Y是-CH＝CH-，R′是呋喃基)中表示的氮杂环丁酮也可用于制备1-碳头孢菌素的中间体。从而这个中间体在适当的溶剂下在含5%碳上钯氢化成相应的3β-(2-呋喃基乙基)氮杂环丁酮(式1，Y＝-CH2-CH2-，R′＝呋喃基)。氢化产物按下面指出的反应路线图转变成1-碳头孢菌素
其中R2规定同上，最好是“alk”，R7表示的是C1～C6烷基，苄基或以C1～C4烷基C1～C4烷氧基或卤任意取代的苯基。
氢化产物首先在有大约3摩尔当量的叔丁醇存在下用溶于液氨的锂还原，从而得到3β-氨基-氮杂环丁酮12，该氨基用常用的保护基如叔丁氧羰基保护得到13。用式为×-CH2COOR2的试剂最好为烷基卤代乙酸酯如溴乙酸叔丁酯进行13的N-烷基化得到14。14的臭氧分解产生了2-羧乙基N-烷基化的保护了的氨基氮杂环丁酮15。用适当的硫酚或硫醇与二环己基碳二亚胺形成硫酯15，接着用六甲基乙硅烷基锂，或相似的受阻碱(hinderedbase)环化，得到3-羟基-1-碳头孢菌素酯17。该受阻碱是强碱，该碱对β-内酰胺部分是非亲核的。
式16的化合物是新的，并提供了本发明的另一个方面。
将3-羟基-1-碳头孢菌素酯17处理除去氨基保护基从而产生核酯7β-氨基-3-羟基-1-碳(1-脱硫)-3-头孢烯-4-羧酸酯，后者能用所述的羧酸衍生物如苯乙酰氯或苯氧基乙酰氯酰化，然后用重氮甲烷处理得到7β-酰氨-3-甲氧基-1-碳(1-脱硫)-3-头孢烯-4-羧酸酯。将此酯脱酯产生游离酸抗菌素化合物。
用美国专利申请号761，647说明的方法也能将化学式11a和17表示的3-羟基-1-碳头孢烯菌素转化成相应的3-卤代衍生物。
式1表示的氮杂环丁酮(其中Y是-CH＝CH-)根据美国专利4，502，994描述的方法可作为制备单环的β-内酰胺抗菌素有用中间体，3β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羧基甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3β-氨基甲酰基氧代甲基氮杂-2-环丁酮-1-硫酸酯。该氮杂环丁酮经过臭氧分解形成如下所示的4β-甲酰氮杂环丁酮
该3β-甲酰氮杂环丁酮用氢硼化钠还原得到了相应的3β-羟甲基取代的氮杂环丁酮，如下面所示化学式
在上面的式中Ar，R′和R与化学式1的规定相同。
将3β-羟甲基化合物用含有大约3当量叔丁醇溶于液氨的锂还原从而产生3β-氨基-4β-羟基-甲基氮杂环丁酮-2，其化学式为
氨基用常用的氨保护基如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基保护起来，并且4β-羟甲基取代基的羟基也被保护，例如用低级的链烷酰氯如乙酰氯、氯乙酰氯、或三氯乙酰氯进行酯化。然后将有两个保护基的化合物在吡啶中与SO3反应从而产生用下面化学式表示的氮杂环丁酮
其中P表示常用的氨基保护基，acyl表示低级的链烷酸的酰基部分，M+表示碱金属阳离子或四烷基铵离子例如四丁基铵离子。
将羟基保护的酰基用碱水解除去，且将产物与异氰酸酯反应得到一个用下面化学式表示的化合物
其中P′是酰基如三氯乙酰基或三氟乙酰基。除去氨基保护基P，氨基甲酰基N-保护基P′，以及用2-(2-保护了的氨基噻唑-4-基)-2-(保护了的羧甲氧基亚氨基)乙酸的活性羧基衍生物将3β-氨基再酰化产生了二个保护基的抗菌素。除去这些保护基得到了有关抗菌素的sulfazecin，其化学式如下
上面化学式的4β-甲酰氮杂环丁酮通过氧化也可以转化成相应的4β-羧基氮杂环丁酮，如此转化是用丙酮中的三氧化铬一硫酸或用酸性高锰酸钾盐或其它合适的试剂完成的。羧基可以酯化成C1～C4的烷基酯，后者用氢硼化钠或氢化锂铝还原成4β-羟甲基氮杂环丁酮。以低级的烷基酯形式的4β-羧基氮杂环丁酮可以用叔烷基胺差向异构成4α-羧基氮杂环丁酮酯，后者还原成4α-羟甲基氮杂环丁酮。
差向异构的4-羟甲基氮杂环丁酮可以单独地转化成4-卤代甲基氮杂环丁酮，例如溴甲基或碘甲基衍生物，后者用氢化锂铝还原成相应的差向异构的4-甲基氮杂环丁酮。
这样得到的4-甲基氮杂环丁酮可以经过液氨中的锂用叔丁醇还原除去手性辅助剂和1-苄基从而产生3β-氨基-4-甲基氮杂环丁酮。后者用已知方法转化成单环抗菌素，monobactam，化学式如下
本发明的另一个方面提供了表示为下式的取代的氮杂环丁酮
其中R4是甲酰基，羧基，C1～C4烷氧基羰基，甲基，卤代甲基，或羟甲基，Ar和R与上面化学式1规定的含意相同，但此时R4不是甲酰基，由此4-位为差向异构体。
当Ar是苯基或取代苯基，R是苯基，R4是甲酰或羟甲基时可以有取代氮杂环丁酮的优选基团。一个优选化合物是1-苄基-3β-((S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-羟甲基氮杂环丁酮-2，另一个优选化合物是1-苄基-3β-((S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-甲酰氮杂环丁酮-2。
在上面描述的化学式1的氮杂环丁酮的不对称合成方法中的有用的中间体也是本发明的一部分。用式5a表示的4(S)-芳基-噁唑烷-2-酮-3-基乙酸，酯和卤化物作为手性辅助剂形成部分在亚胺6a环化形成氮杂环丁酮1方法中是有用的。该方法中手性辅助剂的作用是直接合成1得到氨基的立体构型。这些酰基卤、酐、和酯以及酸的前体用下式表示
其中Ar与化学式1规定的意义相同，R3是羟基，C1～C4烷氧基，氯、溴，三氟乙酰氧基或-O-P(＝O)X2。
上面中间体的例子是4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸、4(S)-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮-3-基乙酸，4(S)-(4-甲苯基)噁唑烷-2-酮-3基乙酸，4(S)-(3-甲氧苯基)噁唑烷-2-酮-3-基乙酸，4(S)-(2-萘基)噁唑烷-2-酮-3-基乙酸，4(S)-(2-噻吩基)噁唑烷-2-酮-3-基乙酸，4(S)-(苯并噻嗯-2-基)噁唑烷-2-酮-3-基-乙酸，和C1～C4烷基酯，酰基氯和溴，三氟乙酸以及磷酰基卤化物衍生物。当Ar是苯基或取代苯基，R3是叔丁基或氯时，为较好的化合物。最好的化合物是4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸，乙基和叔丁基酯及其酰氯。
5-烷氧基环己-1，4-二烯基取代的氮杂环丁酮(式7a和8a)也是新的中间体，并用下列化学式表示
其中R5是氨基或酰氨基R1-CO-，其中R1与上文参考化学式8a规定的意义相同，alk是C1-C4烷基。在上面的化学式中alk最好是甲基。
当R1是烷氧基，环烷氧基，或苄氧基时，R1CO酰基的例子有乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，环戊氧基羰基，环己氧基羰基，苄氧基羰基，和对一硝基苄氧基羰基等等。
当R1(化学式8a)不是Rp时，R1CO酰基的例子有苯乙酰基，苯氧乙酰基，苯巯基乙酰基，苯甲酰基，对一氯苯甲酰基，2，6-二甲氧基苯甲酰基，4-氯苯巯基乙酰基，3，4-二甲基苯乙酰基，4-甲氧基苯基乙酰基和3-氯苯氧基乙酰基。
上面化学式的3β-氨基氮杂环丁酮(其中R5是氨基)可以与适宜的无机和有机酸形成盐。这些酸的例子有盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸，烷基或芳基磺酸例如C1～C4烷基磺酸如甲磺酸和正丁基磺酸;芳基磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸、对氯苯磺酸、对溴苯磺酸和萘磺酸。
下面的实施例提供了对本发明的进一步说明。在这些实施例中，化合物的编号参照在反应路线图中的编号化合物。
制备1(S)-4-苯基噁唑烷酮-2向搅拌着的，0℃的溶于60毫升3N氢氧化钠水溶液的L-苯基甘氨酸(25.3克，167.4毫摩尔)溶液中分几次加入氯甲酸乙酯(8毫升)。将另外的3N氢氧化钠水溶液(35毫升)加入重新溶解沉淀了的苯基甘氨酸中，接着加入氯甲酸乙酯(4毫升)。此过程用3N氢氧化钠(65毫升)水溶液和氯甲酸乙酯(8毫升，总计20毫升，209毫摩尔)以约10分钟一周期继续进行。在0℃下搅拌1小时后，该溶液用6M硫酸酸化，沉淀出的氨基甲酸酯用含8%异丙醇的二氯甲烷(2×300毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩得到37.3克的N-乙氧羰基L-苯基甘氨酸为白色固体。将氨基甲酸酯溶解在170毫升的四氢呋喃中，冷却到0℃，用甲硼烷-二甲硫(33.5毫升10M的溶液)处理，并在室温下搅拌17小时。过量的甲硼烷用水(100毫升)细心地消灭，大部分四氢呋喃在减压下除去。此白色淤浆用另外的水(350毫升)稀释，然后用二氯甲烷(2×500毫升)萃取。用100毫升碳酸氢钠饱和水溶液洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到27.4克的(S)-2-乙氧羰基氨基-2-苯乙醇，为白色固体。将此粗醇溶解于200毫升的四氢呋喃中，冷却到0℃，用溶于己烷中的正丁基锂(6毫升2M溶液)处理。在55℃加热6小时后，该溶液用乙酸(1毫升)处理并浓缩。将此剩余物溶解在二氯甲烷(300毫升)中，用100毫升的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩成白色固体。从甲苯中重结晶得到17.14克(63%)的(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮;熔点132-133℃;〔α〕20D+49.5°(C＝2.1，CHCL3);红外光谱(CHCL3)3460，3020，1760，1500，1480，1460，1400，1230厘米-1;1H核磁共振δ7.45-7.30(m，5，ArH)，6.42(br s，1，NH)，4.96(br t，1，J＝7.8Hz，OCH2CH)，4.72(t，1，J＝8.6Hz，一个OCH2CH)，4.17(dd，1，J＝6.7，8.7Hz;1个OCH2CH)。
对C9H9NO2的分析计算值C，66.24;H，5.56。实测值C，66.16;H，5.62。
制备2(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸向搅拌着的，0℃的溶于15毫升四氢呋喃的(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1.07克，6.54毫摩尔)溶液中加入氢化钠(0.32克的60%油分散体，8.0毫摩尔)。当逸出气体中止的时候(大约10分钟)，加入溴乙酸乙酯(0.87毫升，7.8毫摩尔)。在0℃温度下2小时后，此混合物用50毫升，2N氢氧化钠水溶液处理，并在室温下快速搅拌1小时，然后分配在己烷(50毫升)和水(50毫升)中。分出水层，用6M硫酸水溶液酸化，然后用二氯甲烷(2×200毫升)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩成稠状油，将此稠状油溶解于4毫升温热的甲苯中，加入晶种，并使其结晶过夜;过滤得到1.33克(92%)的(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸熔点106-108℃;〔α〕20D+173°(C＝2.0，CHCL3);红外光谱(CHCL3)3500-2500(Vbr)，1760(br)，1480，1460，1430，1230厘米-1;1H核磁共振δ11.2(br s，1，COOH)，7.47-7.25(m，5，ArH)，5.05(t，1，J＝8.4Hz，OCH2CH)，4.72(t，1，J＝8.8Hz，一个OCH2CH)，4.32(d，1，J＝18.4Hz，一个NCH2CH)，4.17(t，1，J＝8.4Hz，一个OCH2CH)，3.41(d，1，J＝18.4Hz，一个NCH2)。
对C11H11NO4的分析计算值C，59.72;H，5.01。实测值C，59.83;H，5.00。
制备3(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰氯在一个250毫升装备有回流冷凝器和硫酸钙干燥管的圆底烧瓶中加入(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸(5.3克，23.96毫摩尔)和60毫升甲苯。此悬浮液用草酰氯(3.2毫升，36.7毫摩尔)处理并在60℃搅拌3小时。此时气体逸出中止，反应是均相的。在减压下除去溶剂从而得到标题的酰基氯稠状油。
制备4由苄胺和3-甲氧基肉桂醛形成亚胺的制备向溶于40毫升甲苯中的3-甲氧基肉桂醛(4.27克，26.33毫摩尔)溶液加入苄胺(2.73毫升，25.01毫摩尔)。将此溶液短暂升温到大约40℃，一旦冷却该溶液由于脱水而变得混浊。加入氩冲洗过的4A分子筛(18克，新鲜活性的)且使该混合物在室温下静置16小时。这个亚胺溶液直接用于以后的环化步骤中。
实施例11-苄基-3β-((S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-(3-甲氧基苯乙烯基)氮杂环丁酮-2的形成将噁唑烷酮酰基氯溶于二氯甲烷(70毫升)中，冷却到-78℃，用三乙胺(5.0毫升，35.9毫摩尔)处理。一种细的重的沉淀在15分钟内形成。该混合物通过套管加入上面描述制备的亚胺的甲苯溶液。亚胺溶液中的分子筛用二氯甲烷(2×10毫升)洗涤。每一次洗液都加入到反应液中去。除掉冷却浴，反应升温并保持在0℃2小时。将该混合物倒入200毫升的二氯甲烷中，用0.5M的酒石酸和饱和碳酸氢钠水溶液(各为50毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩成微红色油。从大约150毫升的含30%己烷的乙酸乙酯中结晶，得到6.87克的白色针状结晶的标题化合物。用含20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液，在170克硅胶上将母液进行色谱分析，得到外加的1.9克氮杂环丁酮(总计8.77克，80%)。用含40%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进一步洗脱得到少数量的异构体，然后用含30%己烷的乙酸乙酯溶液，在硅胶上通过色谱分离将其提纯。
较多的异构体，标题化合物熔点142-143℃;〔α〕22D+46.4°(C＝1.0，CHCL3);红外光谱(CHCL3)3020，1760，1600，1410厘米-1;1H核磁共振(CDCL3)δ7.45-6.75(m，14，ArH)，6.45(d，1，J＝16Hz，ArCH＝CH)，5.81(dd，1，J＝16，8.9Hz，ArCH＝CH)，4.88(dd，1，J＝8.9，7.4Hz，OCH2CH)，4.61(t，1，J＝8.9H，一个OCH2CH)，4.55(d，1，J＝5Hz，C3H)，4.53(d，1，J＝14.7Hz，一个ArCH2)，4.23-4.12(m，3，一个ArCH2，一个OCH2CH，C4H)，3.82(S，3，OCH3)。
对C28H26N2O4的分析计算值C，73.99;H，5.77。实测值C，74.06，H，5.74。
实施例2用在实施例1中描述的方法，由苄胺和肉桂醛制备出的亚胺和4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰氯反应，制备出1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-苯乙烯基氮杂环烷酮-2;熔点186.5-187.5℃;〔α〕22D＝+56.9°(C＝1.7，CHCL3);红外光谱(CHCL3)3010，1760，1500，1460，1410厘米-1;1H核磁共振(CDCL3)δ7.45-7.10(m，15，ArH)，6.48(d，1，J＝16Hz，CH＝CH-Ar)，5.87(dd，1，J＝9.16Hz，CH＝CH-Ar)，4.88(dd，1，J＝7.4，8.9Hz，OCH2CH)，4.61(t，1，J＝8.9，一个OCH2CH)，4.55(d，1，J＝16Hz，一个ArCH2)，4.54(d，1，J＝4.7Hz，C-3H)，在4.55处有与双峰重叠)，4.21(d，1，J＝4.7，9.0Hz，C-4H)，4.17(dd，J＝7.4，8.9Hz，一个OCH2CH)，4.14(d，1，J＝16Hz，一个ArCH2)。
对C27H24N2O3的分析计算值C，76.39;H，5.70。实测值C，76.53;H，5.69。
实施例3使用实施例1中描述的方法，用苄胺和3-(2-呋喃基)-丙烯醛制备的亚胺与4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰氯缩合得到1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-〔2-(2-呋喃基)乙烯基〕氮杂环丁酮-2熔点181-182℃;〔α〕20D＝+13.6°(C＝1.6，CHCL3)，红外光谱(CHCL3)3020，1760，1660，1500，1460，1410厘米-1;1H核磁共振(CDCL3)δ7.45-7.07(m，11，ArH)，6.39(dd，1，J＝1.8，3.3Hz，OCH＝CH)，6.27(d，1，J＝16Hz，N-CH-CH＝CH)，6.25(d，1，J＝3.3Hz，O-C＝CH)，5.75(dd，1，J＝16，8.9Hz，N-CH-CH＝CH)，4.91(dd，1，J＝8.8，7.4Hz，OCH2CH)，4.65(t，1，J＝8.9Hz，一个OCH2CH)，4.61(d，1，J＝15Hz，一个ArCH2)，4.55(d，1，J＝4.8Hz，C-3H)，4.20(dd，1，J＝7.4，8.8Hz，一个OCH2-CH)，4.11(dd，1，J＝4.8，8.9Hz，C-4H)，4.02(d，1，J＝15Hz，一个ArCH2)。
对C25H22N2O4的分析计算值C，72.44，H，5.35。实测值C，72.44;H，5.41。
实施例41-苄基-3β-((S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-〔2-(3-甲氧基苯基)-乙基〕氮杂环丁酮-2。
实施例1中制备的3-甲氧基苯乙烯基取代的氮杂环丁酮(0.552克，1.22毫摩尔)，在室温下在含有0.052克5%钯碳的二氯甲烷(20毫升)中氢化(气球压力)3小时。通过硅藻土过滤，在减压下除去溶剂得到0.555克(10%)相应的白色固体4β-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕氮杂环丁酮(化合物8在己烷-乙酸乙酯中重结晶，得到长针状结晶熔点134-135℃;〔α〕23D+38.6°(C＝2.2，CHCL3);红外光谱(CHCL3)3010，1755，1605，1590，1410厘米-1;1H核磁共振δ7.44-6.42(m，14，ArH)，4.97-4.84(br t，1，OCH2CH)，4.68(t，1，J＝9Hz，一个OCH2)，4.64-4.59(br d，1，C3H)，4.32(S，2，ArCH2)，4.27(dd，1，J＝6.4，9.0Hz，一个OCH2)，3.77(S，3，OCH3)，3.57(dt，1，J＝6.6，4.9Hz，C4H)，2.36(bt t，1，J＝8Hz，ArCH2CH2)，1.56-1.44(br q，1，ArCH2CH2)。
对C20H24N4O6的分析计算值C，73.66，H，6.18。实测值C，73.48;H，6.11。
实施例55-〔3β-(叔丁氧基羰基氨基)氮杂环丁-2-酮-4β-基〕-3-氧戊酸甲酯。
在-78℃将锂丝(0.548克，79毫摩尔)加入到55毫升的氨中，将此混合物快速地升温使该金属溶液起反应，然后在氩正压下再冷却到-78℃。此暗蓝色溶液先用叔丁醇(12毫升)处理。然后在5分钟内通过套管加入溶于四氢呋喃叔丁醇(24毫升的3∶1混合物)的1-苄基-3β-(4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕氮杂环丁酮-2(2.36克，5.17毫摩尔)的溶液。另外搅拌恰好30分钟后，加入干燥苯(2毫升)。在大约1分钟后蓝色消除，加入乙酸铵(6.08克，79毫摩尔)，撤去低温浴，大部分的氨通过汞扩散器被蒸馏掉。溶剂及任何剩余的氨都在40℃减压下被除去。将留下的白色固体悬浮于50毫升的四氢呋喃∶水(1∶1)的溶液中，用3N盐酸酸化到PH值为8，用二叔丁基二碳酸酐(1.8毫升，7.8毫摩尔)处理。将此两相混合物快速搅拌12小时，然后在二氯甲烷(200毫升)和水(50毫升)之间分配。水相用二氯甲烷(50毫升)再萃取，而合并的有机相用50毫升的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物在110克硅胶上用含40%己烷的乙酸乙酯溶液进行色谱分离，得到1.23克不完全纯的蜡状固体二氢芳族3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-〔2-(5-甲氧基环己-1，4-二烯)乙基〕氮杂环丁酮-2。
将此二烯产物溶解于含有25毫升50%甲醇的二氯甲烷溶液中，用一滴吡啶和大约1毫克的苏丹(sudan)Ⅲ染料(Aldrich化学公司)处理，在-78℃下臭氧分解直到红色消失。加入二甲硫(3毫升)，撤去冷却浴，然后将反应混合物在室温下搅拌5小时。将此浅橙色溶液倒入100毫升的盐水中并用二氯甲烷(1×200毫升，1×50毫升)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将剩余物在65克硅胶上用含7%异丙醇的二氯甲烷溶液进行色谱分离得到近白色固体的5-〔3β-(叔丁氧基羰基氨基)氮杂环丁-2-酮-4β-基〕-3-氧代戊酸甲酯(0.97克，60%从8)。在甲苯中重结晶得到无色针状结晶熔点122-123℃;〔α〕20D+48.6°(C＝1.4，CHCL3);红外光谱(CDCL3)3430，3420，3340(br)，3020，2990，1770，1720，1510，1370，1250，1160厘米-1;1H核磁共振(CDCL3)δ6.51(br s，1，β-内酰胺的NH)，5.50(br d，1，Boc NH)，5.05-4.98(m，1，C-3H)，3.83-3.71(m，1，C-4H)，3.75(s，3，OCH3)，3.48(s，2，COCH2CO)，2.74-2.56(m，2，CH2CH2CO)，1.93-1.74(m，2，CH2CH2CO)，1.45(s，9，叔丁基)。
对C14H22N2O6的分析计算值C，53.49，H，7.06。实测值C，53.56;H，7.11。
然后用下面实施例6的方法将上面描述制备的3-t-BOC-氨基氮杂环丁烷基β-酮酯转化成3-羟基-1-碳(1-脱硫)-3-头孢烯酯。
实施例67β-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-1-碳(1-脱硫)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯A 重氮转移向0℃的含有β-酮酯(1.13克，3.6毫摩尔)的10毫升乙腈溶液中加入对一甲苯磺酰叠氮化物(3.6毫升的溶有1.5M二氯甲烷的溶液)和二异丙基乙胺(0.13毫升，0.75毫摩尔)。此反应物用薄片盖上，在室温下搅拌2小时，然后在二氯甲烷(100毫升)和含有10毫升0.5M酒石酸的盐水(50毫升)之间分配。水层用二氯甲烷(50毫升)再次萃取，将合并有机层干燥(Na2SO4)和浓缩。残余物在100克硅胶上，用含5%异丙醇的二氯甲烷色谱法分离，获得白色固体1.15克(94%)的重氮基酮酯。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到小针状结晶熔点136-137℃(分解);〔α〕20D+65.8°(C＝0.6，CHCL3);红外光谱(CHCL3)3440，3420，3360(br)，3020，2990，2150，1770，1720，1650，1510，1440，1370，1320，1160厘米-1;1H核磁共振δ6.49(br s，1，β-内酰胺的NH);5.46(d，1，J＝8.6，Boc NH);5.06(dd，1，J＝4.8Hz，8.1Hz;C3H);3.85(s，3，OCH3);3.85-3.78(m，1，C4H);3.06-2.82(m，2，CH2CH2CO);2.0-1.75(m，2，CH2CH2CO);1.45(s，9，叔丁基)。
对C14H20N4O6的分析计算值C，49.40;H，5.92。实测值C，49.47;H，5.93。
B 酯基转移将苄醇(20毫升，193毫摩尔)和异丙醇钛(0.78毫升，2.62毫摩尔)的溶液在真空中(1毫升汞柱)搅拌45分钟从而除去异丙醇。用薄片盖上这个烧瓶。通入氩气，加入重氮基β-酮甲酯(0.953克，2.80毫摩尔)。此溶液在36℃下加热42小时，用60毫升乙醚稀释，用饱和硫酸钠水溶液(3毫升)处理。将此混合物快速搅拌过夜，然后通过硅藻土垫过滤。在旋转式蒸发器上除去醚以后，用库格尔管式(Kugelrohr)炉(15毫米汞柱，50℃)蒸馏掉苄醇。残余物在100克硅胶上通过色谱分离得到白色固体的相应的重氮基β-酮苄酯(0.837克，72%)熔点152-153℃(分解);〔α〕20D+55.6°(C＝0.7，CHCL3);红外光谱(CHCL3)3450，3420，3350(br)，3020，2990，2150，1770，1715，1655，1510，1370，1305，1165，厘米-1;1H核磁共振δ7.45-7.3(m，5，ArH)，6.4(br s，1，β-内酰胺的NH)，5.40(d，1，J＝8.6，BocNH)，5.26(s，2，ArCH2)，5.06(br dd，1，J＝4.5Hz，8.5Hz;C3H)，3.79(dt，J＝4.5，8.5Hz，C4H)，3.05-2.82(m，2，CH2CH2CO);2.0-1.73(m，2，CH2CH2CO)，1.45(s，9，叔丁基)。
对C20H24N4O6的分析计算值C，57.68;H，5.81。实测值C，57.57;H，5.74。
C 铑(Ⅱ)环化作用将溶于6毫升氧化铝过滤的氯仿的重氮基β-酮苄酯(0.12克，0.29毫摩尔)的溶液加热到回流，并用乙酸铑(Ⅱ)二聚物(1.5毫克，0.0034毫摩尔)处理。在加热20分钟后，产生出标题化合物。1H核磁共振(CDCl3，300MHz)δ11.3(br s，1H，OH)，7.50～7.30(m，5H，ArH)，5.37-5.27(AB，2H，ArCH2)，5.20～5.08(m，2H，C7H和BocNH)，3.83-3.72(m，1H，C6H)，2.58-2.45(m，2H，C2亚甲基质子)，2.12～2.00(m，1H，一个C1亚甲基质子)，1.74-1.58(m，1H，一个C1亚甲基质子)，1.47(s，9H，叔丁基)。
实施例71-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-羟甲基氮杂环丁酮-2。
在80毫升含50%甲醇的二氯甲烷中含有2滴吡啶和几毫克苏丹Ⅲ染料(Aldrich化学公司)，和1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-苯乙烯基-氮杂环丁酮-2(3.0克，7.06毫摩尔)溶液，在-78℃用由氧气稀释的臭氧处理。当红颜色的颜料耗尽的时候，除去臭氧的进入并加入8毫升二甲硫。将该溶液在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩。将此油再溶于35毫升的乙醇中，冷却到0℃，用硼氢化钠(0.40克，10.6毫摩尔)处理，在大约15分钟后重质沉淀(heavy PreciPitate)形成。加入水(35毫升)且在室温下继续再搅拌30分钟，在减压下除去大部分乙醇，将剩下的浆在二氯甲烷和水(各为200毫升)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩成白色固体。在乙酸乙酯-二氯甲烷中重结晶(第一次获得1.887克)和乙酸乙酯-己烷中重结晶(第二次获得0.501克)得到白色针状结晶的2.388克(96%)的1-苄基-3β-(4(S-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-羟甲基-氮杂环丁酮-2熔点159.5-160.0℃;〔α〕23D+109.1°(C＝2.2CHCL3);红外光谱3450(br)，3010，1760，1500，1480，1460，1410厘米-1;1H核磁共振(CDCL3)δ7.50-7.00(m，10，ArH)，5.09(dd，1，J＝6.5，9.1Hz，ArCHCH2)，4.74(t，1，J＝9.0Hz，一个ArCHCH2)，4.49(d，1，J＝4.7Hz，C-3H)，4.32-4.26(m，3，ArCH2N的AB型和一个ArCHCH2)，3.71(dt，1，J＝5.0，7.2Hz，C-4H);3.56-3.34(m，2，CH2OH)，2.32(dd，1，J＝5.1，6.5Hz，OH)。
实施例8
3β-苄氧基羰基氨基-4β-羟甲基-氮杂环丁酮-2。
将4β-羟甲基氮杂环丁酮(0.497克，1.41毫摩尔)用热溶于8毫升7∶1的四氢呋喃∶叔丁醇中，然后将此溶液在2分钟内加入到-78℃的溶于23毫升无水氨的锂(0.087克;12.6毫摩尔)溶液中。另外再搅拌2分钟后过量的锂用2毫升含50%叔丁醇的苯骤冷。加入粉末状的氯化铵(0.68克，12.7毫摩尔)并使氨蒸发掉。然后在减压下将溶剂和任何剩余的氨除去。残留物溶于水(15毫升)中，并用1N硫酸氢钠水溶液快速酸化到PH值为3，然后用3N氢氧化钠水溶液碱化到PH值为8。加入氯甲酸苄酯(0.42毫升，3.0毫摩尔)，在室温下搅拌该反应物，用氢氧化钠水溶液维持PH大约为8.3小时后，过量的氯甲酸苄酯用含水氨破坏，混合物用二氯甲烷(1×150毫升，1×50毫升)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)和浓缩，在35克硅胶上用含12%异丙醇的二氯甲烷色谱分离得到0.219克(62%)的3β-苄氧基羰基氨基-4β-羟甲基-氮杂环丁酮-2的白色固体。从己烷-乙酸乙酯中重结晶得到分析样品熔点128.5-129.5℃;〔α〕23D＝+7.1°(C＝1.0，CHCL3);红外光谱(CHCL3)3400(Vbr)，3010，2950，1765，1720，1520，1320，1230，1050厘米-1;1H核磁共振(CDCL3)δ7.33(s，5，ArH)，6.94(s，1，β-内酰胺的NH)，6.32(d，1，J＝10Hz，在C-3处NH)，5.14(dd，1，J＝4.9，10.0Hz C-3H)，5.07(s;2，ArCH2)，3.85-3.55(m，4，C-4H，CH2OH)。
实施例91-苄基-3β(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基-4β-〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮杂环丁酮-2用上面实施例3描述方法得到的产品(0.5克)溶于10毫升的二氯甲烷中，且在室温在50磅/平方英寸(Psi)氢压下氢化1小时，此氢化是在有0.05克5%钯的碳上进行。将反应混合物过滤，清滤液蒸发得到白色固体的标题化合物。
实施例103β-叔丁氧基羰基氨基-4β-〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮杂环丁酮-2。
将带有一个氮入口，氨入口，搅拌器，温度计和干燥管的500毫升5颈烧瓶，在氮气氛丁在丙酮-干冰浴中冷却到大约-70℃的温度。接通氨入口，氮流停止，在此烧瓶中收集大约200毫升的氨。将锂丝(1.66克，240毫摩尔)切成小碎片，在氩气中用苯和乙醚洗涤加入到氨中。
在4.5分钟内向蓝色的锂-氨溶液中逐滴加入含有3.85毫升72毫摩尔叔丁醇的80毫升四氢呋喃，并溶有10克(24毫摩尔)的1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷基-2-酮-3-基)-4β-〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮杂环丁酮-2的溶液。该反应混合物的温度上升到-46℃。将其搅拌大约3分钟。用18.9毫升的1，2-二氯乙烷和3.14毫升的乙酸终止该反应。将混合物升温到室温蒸发掉氨，且将四氢呋喃蒸发掉。再将四氢呋喃加入且蒸除全部氨。将含水四氢呋喃加入到残留的产物中，随后加入11.58毫升(48毫摩尔)的二叔丁基二碳酸酐，在室温下将混合物搅拌过夜。
用二氯甲烷萃取该两相反应混合物，将萃取液干燥且蒸发至干。残余物和乙醚搅拌，过滤出白色固体产量为1.7克3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮杂环丁酮-2为白色固体。从母液中用醚研制得到另外900毫克产物。
实施例111-叔丁氧基羰基甲基-3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮杂环丁酮-2。
向冷的(-30℃)溶于15毫升二甲基甲酰胺的1.2克(4.3毫摩尔)的3β-叔丁氧基羰基氨基-4β〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮杂环丁酮-2的溶液，在搅拌的同时逐滴加入1.94毫升-氢氧化四烃铵(Triton B)。该混合物在-30℃时搅拌15分钟，升温到0℃15分钟，再冷却到-30℃。向该混合物中逐滴加入溶于3毫升二甲基甲酰胺的溴乙酸叔丁酯溶液，此混合物在-30℃时搅拌15分钟，在0℃时搅拌1小时，在室温下2小时。将冷水加入到混合物中，过滤沉淀物。用水洗涤该沉淀物以便除去二甲基甲酰胺，在真空中干燥，得到1.2克(71%产率)白色固体的标题化合物。
实施例12
1-叔丁氧基羰基甲基-3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-(2-羧乙基)氮杂环丁酮-2。
一个装配有磁搅拌器，氮入口管，臭氧入口管，亚硫酸氢钠洗涤器和温度计的100毫升圆底烧瓶中装入溶于30毫升二氯甲烷∶甲醇为1∶1(体积比)的1.0克1-叔丁氧基羰基甲基-3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮杂环丁酮-2的溶液，冷却到-78℃。将少量苏丹Ⅲ红色染料晶体加入，使在空气中的臭氧流鼓泡通过该溶液直到红色消失(大约40分钟)。除去低温浴且加入1.56毫升的二甲硫。将反应混合物升温到室温，并搅拌大约5小时。将该反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷洗涤该混合物。水层用盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并且蒸发得到400毫克泡沫状标题化合物。
实施例131-叔丁氧基羰基甲基-3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-(2-苯硫代羰基乙基)氮杂环丁酮-2。
向维持在氮气氛下的冷的(0℃)，在含有1毫升二甲基甲酰胺的6毫升二氯甲烷的350毫克1-叔丁氧基羰基甲基-3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-(2-羧乙基)氮杂环丁酮-2中加入26毫克的二甲氨基吡啶，0.308毫升的苯硫酚，和212毫克的二环己基碳二亚胺(DCC)。此混合物在冷的情况下搅拌10分钟，在室温下搅拌1小时。再另外加入45毫克的DCC，继续搅拌2小时。在静置过夜后，将混合物倒入40毫升的二氯甲烷中，该混合物分别用碳酸氢钠水溶液(50%饱和的)，用0.1N盐酸，和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。该溶液在硫酸钠上干燥并蒸发至干，得到部分结晶的油状标题化合物。
实施例147β-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-1-碳(1-脱硫)-3-头孢烯-4-羧酸叔丁酯。
向在100毫升无水四氢呋喃，并维持在-78℃的氩气流下的4.4克(9.47毫摩尔)氮杂环丁酮苯硫酯(根据实施例14描述的方法制备)溶液中加入29.5毫升(3.12毫摩尔)的六甲基二硅氮烷锂。在大约15分钟后，将该混合物倒入750毫升的氯化铵水溶液(50%饱和的)中，用1N盐酸将PH值调到3。此酸化的混合物用50毫升的二氯甲烷分三次萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并蒸发浓缩。此浓缩物在硅胶上开始用己烷-乙酸乙酯大约体积比为3∶1，接着用体积比为1∶1的相同溶剂作为产物的洗脱液进行色谱分离。洗脱液蒸发至干得到标题化合物。
权利要求
1.一种制备化学式(×)顺式一对映体的方法
其中R6是氢；常用的氨基保护基；或化学式为R1CO的基团，其中R1是C1～C6烷基；一个苯基团
其中a和a′分别表示氢，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基或卤素，一组为下式表示的基团
其中Z是氧或硫，m=0或1，并且a和a′的定义同上规定；或R1是R01O，其中R01表示C1～C4烷基，C5～C7环烷基、苄基、硝基苄基、甲氧基苄基或卤代苄基；其中R2表示常用的羧基保护基；或其酸加成盐，其包括A)铑(Ⅱ)催化式(10b)化合物闭环。
其中R6不是氢，或B)式(b)的化合物和有位阻的碱反应。
其中R6不是氢且R7是由C1～C4烷基，C1～C4烷氧基或卤素任意取代的C1～C6烷基，苄基或苯基。
2.根据权利要求
1的方法，其中式(×)化合物可选择(A)的方法制备，其中R6是R1CO。
3.根据权利要求
1的方法，其中式(×)化合物可选择(B)的方法制备，其中R7是-S-Ph和有位阻碱是六甲基二硅氮烷锂。
4.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法
其中，Ar是苯基，C1～C4烷基苯基，卤代苯基，C1～C4烷氧苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基，或苯并呋喃基;R是苯基，C1～C4烷基苯基、C1～C4烷氧苯基、或卤代苯基;Y是-CH＝CH-，或-CH2-CH2-;且R′是苯基、C1-C4烷基苯基，C1-C4烷氧苯基、卤代苯基、呋喃基或萘基，该方法包括式(5a)化合物
与式(6a)的化合物反应
其中X′是氯、溴、三氟乙酸基、或-OP(＝O)X2，其中X是卤素，以便产生化学式(Ⅰ)的化合物，化学式(Ⅰ)中Y是-CH＝CH-，随后任选地氢化以产生式(Ⅰ)(其中Y是-CH2-CH2-)的化合物。
专利摘要
用亚胺和4(S)-芳基-3-2酰卤基唑烷酮-2经过环加成得到1-苄基(或取代的苄基)-3β-(4(S)-芳基唑烷-2-酮-3-基)-4β-(2-芳基乙烯基)氮杂环丁酮-2，亚胺是由苄胺和3-芳基丙烯醛(例如肉桂醛)形成。氮杂环丁酮对于1-碳(1-脱硫)-3-头孢烯-4-羧酸和酯的不对称合成以得到单环β-内酰胺抗菌素是有用的手性中间体。
文档编号C07D401/04GK86104783SQ86104783
公开日1987年2月4日 申请日期1986年7月16日
发明者戴维·艾伯特·埃文斯, 埃里克·布赖恩·肖格伦 申请人:哈佛大学校长及研究员协会导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan