用于制备具有活性成分的受控释放的聚合物植入物或假体的处理方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种处理方法，以用于制备具有活性成分的受控释放的聚合物植入物或假体(由聚合物制成的植入物或假体)，例如角膜接触透镜、眼内植入物或组织工程学植入物。
[0002]根据本发明的方法包括所述植入物或假体的称为“预处理”的第一步骤，并可以包括所谓使这些植入物或假体“浸渍”以活性成分的第二步骤。
[0003]有利地，实施所谓“预处理”步骤以为了使起初在生理溶液中调适或未调适的植入物或假体清洁和灭菌，但也可以将它与以使植入物或假体浸渍药物活性物质为目的的第二步骤相结合或相偶联。在第二种情况下，预处理步骤对根据本发明的处理步骤是基本的，所述预处理步骤以制备能够释放活性成分的受控量的聚合物植入物或假体为目的。实际上，预处理步骤尤其允许拥有具有可重复的起始状态的材料，其许可所述用活性成分浸渍植入物或假体这一步骤的最佳控制。
【背景技术】
[0004]旨在被浸渍活性物质的任何聚合物植入物或假体涉及、尤其是关系到眼内植入物(白内障手术中所使用的那些的类型的)和柔性或刚性的角膜接触透镜。除了其他应用，非常有利地将实施本发明以为了浸渍在生理液体或任何其他合适的含水溶液中保存的亲水性眼内植入物和接触透镜，以及为了浸渍疏水性眼内植入物，但该实施不限于这种类型的植入物和透镜。
[0005]概言之，本发明通过使聚合物植入物或假体在腔室、例如高压釜中与在处于超临界或亚临界相的CO2类型的压力下的流体接触以消除水、溶剂或包含在所述聚合物中的和不希望的其他化合物。在该步骤中，增压、聚合物与超临界流体的延长的接触和降压的阶段对于本发明基本上是完全受控的和确定的。然后，可以使经如此预处理的聚合物以分批模式或连续模式在供应以CO2的腔室中浸渍活性成分。应当采取相同的压力和/或温度上升和下降的控制预防措施。
[0006]活性成分是药物活性物质，优选地选自包含下列物质的组:抗生素、类固醇或非类固醇抗炎药物、抗组胺药物、抗青光眼药物、抗疱瘆药物、抗病毒药物、抗菌剂、抗体、具有治疗活性的抗VEGF (血管内皮生长因子)。
[0007]已知地，具有活性成分的释放的植入物系统是这样的植入物，即，一旦将其置于患者身上，就能定期地和不变地和以预先确定的剂量直接在“靶”区域释放活性成分(抗炎药物、抗感染药物等)以治疗所述区域。
[0008]该系统允许更容易的和受控的患者治疗(患者不再需要遵守有时强制性的照管协定)。
[0009]然而，这些系统的制备遇到多种困难:
[0010].在亚临界或超临界相下用活性成分浸渍聚合物植入物或假体的技术是已知的，但它具有引起起泡现象的显著缺点，即由于在单独的或与存在于植入物中的水相组合的压力(例如CO2)下的流体的作用下聚合物的膨胀，然后由于降压阶段过程中的其解吸所引起的气泡或气孔的形成，更特别地，超临界流体和特别是超临界CO2对引起其膨胀的聚合物材料具有塑化效应。按照超临界流体与聚合物材料的接触条件，植入物的光学和机械特性被改变，尤其引起眼内植入物的乳浊化或组织工程学植入物(“支架”)的多孔性的改变。对于水合的聚合物，该现象被放大。
[0011]已知例如专利US 2006/0008506，它描述了用于通过使用压缩流体使眼治疗物件(例如透镜)浸渍以药物物质的方法。由本发明的发明人实施该方法已证明，由所述专利力求的、停留和包含在眼物件中的水具有在不确定的和可变的潜伏时间后从所述物件挣脱出来的倾向，但决不可以确保所有的水在每次方法实施时和对于每个眼物件都可以挣脱出来。因此不存在所提取的水的量，或反过来，停留在植入物内部的水的控制，也不存在被浸渍的成分剂量的控制。在每次方法实施时，结果都不同。不存在实验模型的任何可重复性。
[0012]特别是涉及在浸渍前在水性溶液(例如生理液体)中保存和调适的亲水性聚合物植入物或假体，起泡现象被所述在聚合物基质内部的溶液的存在放大了。实际上，一定量的调适溶液可以进入所述聚合物中并且因此看到浸渍步骤的良好实现被已扩散在聚合物基质内部的水系统地阻碍。按照由聚合物所保持的水的量，浸渍的量和被浸渍的活性成分的量从一种植入物到另一种变化，这不允许由每个植入物所包含和然后将在患者体内析出的活性成分的剂量的真正控制。此外，当涉及眼用植入物或假体时，透明度应当是完全的以便不妨碍视觉，并且完全地排除归因于起泡现象的不透明性。
[0013]目前还不存在这样的技术，它允许在浸渍前获得聚合物的起始的、稳定的和可重复的状态，并且没有质量的下降。
[0014].也存在通过低压液体途径的聚合物支持物的浸渍处理。在这些情况下存在常常是有机的溶剂的作为浸渍载体的使用，其可以在聚合物中以残留痕迹的状态停留。然而，这些溶剂对患者具有毒性效应并且应当在方法结束时撤出。因此应当给所述方法增加一方面消耗能量和另一方面常常包括使被浸渍的或组成植入物或假体的热不稳定物质降解的干燥步骤的额外处理步骤。此外，残留的痕量溶剂可以持久停留在样品中并引起患者身上的炎症反应，例如在眼内植入物的情况下的“以前碎片的毒性综合征”。
【发明内容】
[0015]本发明的方法旨在补救这些不足并避免上述缺点。此外，它有利地允许同时拥有无菌的植入材料。
[0016]最后，根据本发明的方法允许避免在将疏水性丙烯类型的眼内植入物安置在患者身上后频繁观察到的“目眩”现象。这些聚合物植入物在其制备之后包含具有空泡化和使患者的视觉严重模糊的倾向的残留水。通过根据本发明的方法、特别是通过称为“预处理”的步骤对植入物的处理允许完全提取残留水，这因此消除了引起目眩的空泡化现象。
[0017]因此，根据本发明的方法:
[0018]-有效地清洁了聚合物植入物和假体，其中完全提取了包含在聚合物基质中的水、溶剂以及残留的单体或低聚物；
[0019]-使植入物和假体同时灭菌而不增加额外的步骤；
[0020]-避免了植入物和假体在其在超临界介质中的处理中的起泡；
[0021]-避免了疏水性丙烯眼内植入物的外科植入后出现的“目眩”现象；
[0022]-避免了由残留溶剂的析出导致的植入物或假体的毒性，尤其是在眼内植入的背景下的“前端碎片的毒性综合征”；
[0023]-确保可重复的起始状态，这因此允许在植入物和假体的浸渍后安全地导致活性成分的受控浸渍率；
[0024]-允许浸渍前植入材料的标准化；
[0025]-是一种生态的或“绿色”方法，易于使用并且花费相对适中。
[0026]根据本发明的方法首先在于持续确定的时间，使聚合物植入物或假体与超临界或亚临界CO2类型的、处于超临界或亚临界液相并处于压力下的流体在允许掌控温度和压力条件的腔室内接触。压力的上升和在较少的程度上的温度的上升应当是缓慢的。降压优选地在等温条件下进行，该降压应当以受控的和缓慢的动力学进行操作。这是所谓“预处理的”的步骤。
[0027]为了更好地实施本发明，重要的是控制增压和降压的条件，尤其是压力上升和下降的动力学。在较小的程度上，温度以及加热和冷却的条件可以具有相似的效果。实际上，如果压力上升过快，将存在聚合物特性的改变，即使降压的动力学是缓慢的。同样地，如果压力上升是缓慢的，而降压的动力学是快速的，特性也被改变。
[0028]上述文献US 2006/0008506描述了例如在90巴和40°C的温度下在持续30分钟的时期内的增压，接着是腔室的缓慢降压(持续1.5分钟)这样的条件。没有描述和未曾研宄压力上升的条件。然而，本发明的发明人已证明，不同时控制增压和降压条件，则起泡现象因为聚合物中CO2/溶质混合物在压力流体作用下的吸附和/或水合植入物中水的存在是不可避免的。
[0029]此外，该文献(在现有技术中没有任何其他记录)没有描述也没有暗示独立地和在任何浸渍阶段以外的聚合物植入物或假体的处理。因此，文献US 2006/0008506描述了在药物(氟比洛芬)存在下用超临界0)2的植入物处理。然而，包括氟比洛芬的药物的存在通过对存在的相的极性、材料扩散性特性、界面张力等以及对系统的热动力学(相的数目和存在的相的性质被改变)起作用而对存在于腔室中的流体相的化学性质不可避免地发挥作用。药物的存在因此改变了聚合物植入物或假体的残留水和溶剂的消除条件。从一种植入物到另一种，残留水或溶剂