的洗涤步骤通过使恒定流量的0)2流穿过浸渍腔室来进行，该流量为数克/小时至I千克/小时，并持续I至5倍的通过时间。
[0070]G.然后，使浸渍腔室和饱和器在等温条件下分别通过降压线路5和8缓慢地降压。降压率根据聚合物基质的性质选择，并且对于浸渍腔室优选地在0.01至IMPa/min之间。
[0071]在上面所描述的方法中，可以将在阶段E使用的共溶剂可选地在所述腔室的压力上升之前、即在阶段C的开端引入高压腔室中。
[0072]最后，根据另一实施方案，可以将通过压力流体进行的预处理步骤在操作条件(压力、温度、流量、持续时间)与以分批模式或以连续模式进行的浸渍步骤相偶联，所述操作条件对于这两个步骤可以是相同的或不同的。这两个步骤的偶联需要饱和器的使用，并且实验装配与在图2中图解说明的相似。在这种情况下，将聚合物基质装载在浸渍腔室中，而将活性成分装载在饱和器中。
[0073]预处理步骤在浸渍腔室中如上面所描述的那样进行，以分批模式或以连续模式，绕开饱和器和避免降压步骤。在预处理持续时间结束时，可以开始浸渍步骤并且也是以分批模式或以连续模式进行。
[0074]以分批模式，向事先装载有活性成分并与浸渍腔室隔离的饱和器供应CO2直至达到希望的压力和温度条件。该步骤可与预处理步骤平行地进行。
[0075]然后，使饱和器和浸渍腔室相连而持续30分钟至5小时的预定时间段。在使用共溶剂的情况下，需要降压步骤之前的洗涤步骤，如前文所述的。
[0076]用于制备具有活性成分的受控释放的聚合物植入物或假体的在超临界介质中的预处理方法是新颖的，该方法在于它包括具有受控动力学的第一增压阶段，该第一增压阶段与在超临界或亚临界介质中的处理阶段和也遵循受控动力学的降压阶段相偶联。在任何浸渍步骤之前，因此在任何药物存在之外实施的该新颖的预处理允许清洁聚合物植入物或假体，该清洁通过提取不希望的物质(残留的水、溶剂和单体...)并通过使其灭菌进行。可以避免对于某些植入物类别经常观察到的空泡化现象。该预处理确保了可重复的植入物或假体起始状态，因此允许导致受控的活性成分浸渍率。
【主权项】
1.用于制备具有活性成分的受控释放的聚合物植入物或假体的处理方法，其特征在于称为“预处理”的第一步骤，该第一步骤包括: -遵循受控动力学的增压和加热阶段， -以分批模式或连续模式进行的聚合物材料与超临界流体的接触阶段，以及 -在等温调条件下的具有受控动力学的降压阶段。
2.根据权利要求1的处理方法，其特征在于，使所述聚合物植入物或假体与处于超临界或亚临界液体相并处在压力下的流体在受控的温度条件下接触持续确定的一段时间。
3.根据权利要求2的处理方法，其特征在于，所述处在压力下的流体为C02。
4.根据权利要求1至3中任一项的处理方法，其特征在于，所述称为“预处理”的第一步骤以分批模式进行，并且包括下列连续的阶段: ?将聚合物植入物或假体引入高压腔室或高压釜中， ?然后向腔室按照小的增压率以受控的方式供应CO2，并以受控的加热速度进行加热，直至达到CO2的超临界或亚临界液体条件，其中具有在5至20MPa之间的压力以及在20°C至50°C之间的温度， ?使高压腔室或高压釜隔热持续从数分钟至一小时的一段时间， ?然后使高压腔室或高压釜在等温条件下缓慢地降压。
5.根据权利要求4的处理方法，其特征在于，使该高压腔室的增压-降压循环重复I至5次。
6.根据权利要求1至3中任一项的处理方法，其特征在于，所述称为“预处理”的第一步骤以连续模式进行，并且包括下列连续的阶段: ?将聚合物植入物或假体引入高压腔室或高压釜中， ?然后向该腔室按照小的增压率以受控的方式供应CO2，并以受控的加热速度进行加热，直至达到CO2的超临界或亚临界液体条件，其中具有在5至20MPa之间的压力和在20°C至50°C之间的温度， ?使CO2的流穿过该高压腔室或高压釜持续从数分钟至I小时的一段时间，该CO 2的流量在从数克/小时至I千克/小时的流量范围内， ?然后使该高压腔室或高压釜在等温条件下缓慢地降压。
7.根据权利要求1至6中任一项的处理方法，其特征在于，所述称为“预处理”的第一步骤被称为“浸渍”的第二步骤接续，该第二步骤以分批模式进行并且包括下列连续的阶段: a)将经预处理的植入物或假体引入高压釜类型的高压腔室中， b)将从数毫克至数克的活性成分置于所述腔室或高压釜中， d)然后向该腔室按照小的增压率以受控的方式供应CO2，并以受控的加热速度进行加热，直至达到CO2的超临界或亚临界液体条件，其中具有在5至20MPa之间的压力和在20°C至50°C之间的温度， e)使该高压腔室或高压釜隔热持续从30分钟至5小时的一段时间， g)然后使该高压腔室或高压釜在等温条件下缓慢地降压。
8.根据权利要求7的处理方法，其特征在于: -阶段d)之前存在阶段c)，在该阶段c)中将相对于0)2的1-15摩尔％的共溶剂引入高压釜中，以及 -阶段g)之前存在阶段f)，在该阶段f)中这样执行洗涤步骤，即，使从数克/小时至I千克/小时的恒定流量的0)2的流从浸渍腔室内通过并持续I至5倍的通过时间。
9.根据权利要求1至6中任一项的处理方法，其特征在于，所述称为“预处理”的第一步骤被称为“浸渍”的第二步骤接续，该第二步骤以连续模式进行并且包括下列阶段: A.将经预处理的聚合物植入物或假体引入称为“浸渍腔室”的高压釜类型的高压腔室中， B.将从数毫克至数克的活性成分置入饱和器中， C.然后向该浸渍腔室和该饱和器按照小的增压率以受控的方式供应CO2，并以受控的加热速度进行加热，直至达到CO2的超临界或亚临界液体条件，其中具有在5至20MPa之间的压力和在20°C至50°C之间的温度， D.使CO2/活性成分的流穿过该浸渍腔室，在该浸渍腔室中该流与聚合物基质接触并持续从30分钟至5小时变动的一段时间，该CO2的流量从数克/小时至I千克/小时变动， G.然后使该浸渍腔室和该饱和器在等温条件下缓慢地降压。
10.根据权利要求9的处理方法，其特征在于，跟随阶段D的是: ?阶段E，其中将恒定流量的共溶剂以1-15摩尔％的共溶剂/CO2摩尔比供应到饱和器并持续从30分钟至5小时的一段时间，使CO2/共溶剂/活性成分的流穿过浸渍腔室，在该浸渍腔室中该流与聚合物基质接触， ?然后是阶段F，其中这样执行洗涤步骤，即，使从数克/小时至I千克/小时的恒定流量的CO2的流从浸渍腔室中通过并且持续I至5倍的通过时间。
11.根据权利要求8或10的处理方法，其特征在于，该共溶剂为乙醇。
12.根据权利要求7至11中任一项的处理方法，其特征在于，所述活性成分选自:抗生素、类固醇或非类固醇抗炎药物、抗组胺药物、抗青光眼药物、抗疱瘆药物、抗病毒药物、抗菌剂、抗体、具有治疗活性的抗VEGF (血管内皮生长因子)。
13.根据权利要求4至10中任一项的处理方法，其特征在于，所述增压率在0.01-lMPa/min 之间。
14.根据权利要求4至10中任一项的处理方法，其特征在于，所述降压率在0.01-lMPa/min 之间。
15.根据权利要求1至14中任一项的用于制备具有活性成分的受控释放的聚合物植入物或假体的处理方法，其特征在于，所述聚合物植入物或假体为眼内植入物或者柔性或刚性的角膜接触透镜。
【专利摘要】用于制备具有活性成分的受控释放的聚合物植入物或假体的处理方法，其特征在于称为“预处理”的第一步骤，该第一步骤包括：-遵循受控动力学的增压和加热阶段；-以分批模式或以连续模式使聚合物材料与超临界流体接触的阶段；以及，-在等温条件下的具有受控动力学的降压阶段。
【IPC分类】C08K9-00, C08G63-90, A61L27-36, C08J7-02
【公开号】CN104822730
【申请号】CN201380045355
【发明人】让-玛丽·安德烈, 伊丽莎白·巴登思, 奥利维尔·弗扎诺, 亚斯明·马斯穆迪
【申请人】让-玛丽·安德烈, 伊丽莎白·巴登思, 奥利维尔·弗扎诺, 亚斯明·马斯穆迪
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2013年8月29日
【公告号】EP2892940A1, WO2014037651A1