转化成活性形式（即药物）的化合物。前药设计一般论述于 Hardma等人（编著），《古德曼和吉尔曼治疗学的药理学基础》（GoodmanandGilmar^s ThePharmacologicalBasisofTherapeutics)，第 9 版，第 11-16 页（1996)中。本文所 公开的化合物的前药包括但不限于由可供使用的羟基或羧基形成的酯（也被称为酯前药 或前药酯）、由可供使用的氨基、酰氨基或羧基形成的酰胺、由可供使用的硫醇或羧基形成 的硫酯、由可供使用的羟基或羧基形成的碳酸酯、由可供使用的羟基、氨基或酰氨基形成的 氨基甲酸酯、由可供使用的酰氨基或氨基形成的碳酰胺、由可供使用的羟基形成的磺酸酯 和硫酸酯、由可供使用的氨基形成的磺酰胺、以及由可供使用的氨基形成的膦酰胺。合适的 酯前药包括但不限于脂族酯、芳基酯、苯甲基酯、以及其衍生物。
[0040] 本发明的化合物包括式I的那些化合物或其盐、酯或前药：
其中： R1选自由以下各项组成的组：C1至C12烷基、-LLc3-Cy^烷基、-1^-(：2-(：6杂环烷基、苯 甲基、-L3-芳基、以及-L4-杂芳基； R2选自由-L5-C( = 0)R3、-L6-R4以及NHR5组成的组； R3选自由OR6、NR7R8以及NHNHR9组成的组； R5选自由以下各项组成的组：OR10J1SC12烷基、-L7-C3-Cf^烷基、-L8-C2-C6杂环烷基、 苯甲基、-L9-芳基、以及-Lw-杂芳基； R8选自由以下各项组成的组：〇Rn、N=R12R13、-Ln-R14、NHS02R15、以及NHR16; R6、R7、R9、R1。、R11、R12、R13以及R17独立地选自由H和C茂C12烷基组成的组； R4、R14、R15以及R16独立地选自由-L12-(：3-(：6环烷基、-L13-(：2-(：6杂环烷基、苯甲 基、-L14-芳基、以及-L15-杂芳基组成的组；以及 L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L1。、L11、L12、L13、L14以及L15独立地选自由无、C茂C12亚 烷基、以及(^至C12亚烯基组成的组。
[0041] 本发明的化合物包括式II的那些化合物或其盐、酯、或前药：
[0042] 本发明的化合物包括式III的那些化合物或其盐、酯、或前药：
[0047] 在式I至VII中，R1选自C1SC12烷基、-LLc3-Q^烷基、-L2-(：2-(：6杂环烷基、苯 甲基、-L3-芳基、以及-L4-杂芳基，并且任选地被一个、两个、三个或更多个相同或不同的 取代基取代。合适的取代基包括但不限于F、Cl、Br、I、CF3、CH3、0CF3、OCH3以及-CN。另 外的R1基团包括但不限于任选取代的苯基、卤代苯基（例如氟代苯基、氯代苯基、溴代苯 基、碘代苯基）、二卤代苯基（例如二氟代苯基、二氯代苯基、二溴代苯基、二碘代苯基）、 三卤代苯基（例如三氟代苯基、三氯代苯基、三溴代苯基、三碘代苯基）、（三氟甲基）苯 基、氟代（三氟甲基）苯基、氯代（三氟甲基）苯基、溴代（三氟甲基）苯基、碘代（三氟 甲基）苯基、甲苯基、二甲苯基、氟甲苯基、氯甲苯基、溴甲苯基、碘甲苯基、氟二甲苯基、氯 二甲苯基、溴二甲苯基、碘二甲苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、（三氟甲氧基）苯基、氰 基苯基、二甲氧基苯甲基、甲基异噁唑基、3H-1，3,4-噁二唑-2-酮-5-基、甲基、乙基、丙 基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。另外的R1基团包括
[0048] R4、R14、R15以及R16独立地选自-L12-(：3_(：6环烷基、-L13-(：2_(：6杂环烷基、苯甲 基、-L14-芳基、以及-L15-杂芳基，并且任选地被一个、两个、三个或更多个相同或不同的取 代基取代。合适的取代基包括但不限于F、Cl、Br、I、CF3、CH3、0CF3、OCH3、以及-CN。另外 的R4、R14、R15、以及R16基团包括但不限于任选取代的苯基、卤代苯基（例如氟代苯基、氯代 苯基、溴代苯基、碘代苯基）、二卤代苯基（例如二氟代苯基、二氯代苯基、二溴代苯基、二碘 代苯基）、三卤代苯基（例如三氟代苯基、三氯代苯基、三溴代苯基、三碘代苯基）、（三氟 甲基）苯基、氟代（三氟甲基）苯基、氯代（三氟甲基）苯基、溴代（三氟甲基）苯基、碘 代（三氟甲基）苯基、甲苯基、二甲苯基、氟甲苯基、氯甲苯基、溴甲苯基、碘甲苯基、氟二甲 苯基、氯二甲苯基、溴二甲苯基、碘二甲苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、（三氟甲氧基）苯 基、氰基苯基、二甲氧基苯甲基、甲基异噁唑基、以及3H-1，3,4-噁二唑-2-酮-5-基。另外
[0049] R5选自OR1Q、C1SC12烷基、-L7-(：3-(：6环烷基、-L8-(：2_(：6杂环烷基、苯甲基、-L9_ 芳 基、以及-Lw-杂芳基，并且任选地被一个、两个、三个或更多个相同或不同的取代基取代。 合适的取代基包括但不限于F、Cl、Br、I、CF3、CH3、0CF3、OCH3、以及-CN。另外的R5基团包 括但不限于任选取代的苯基、卤代苯基（例如氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯基）、 二卤代苯基（例如二氟代苯基、二氯代苯基、二溴代苯基、二碘代苯基）、三卤代苯基（例如 三氟代苯基、三氯代苯基、三溴代苯基、三碘代苯基）、（三氟甲基）苯基、氟代（三氟甲基） 苯基、氯代（三氟甲基）苯基、溴代（三氟甲基）苯基、碘代（三氟甲基）苯基、甲苯基、二 甲苯基、氟甲苯基、氯甲苯基、溴甲苯基、碘甲苯基、氟二甲苯基、氯二甲苯基、溴二甲苯基、 碘二甲苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、（三氟甲氧基）苯基、氰基苯基、二甲氧基苯甲基、 甲基异噁唑基、3H-1，3,4-噁二唑-2-酮-5-基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛 基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。另外的R5基团包括OH。
[0050] R6、R7、R9、R1。、R11、R12、R13以及R17独立地选自H和C:至C12烷基，包括C:烷基、C2 烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、Cs烷基、C9烷基、Ci。烷基、Cii烷基、以及C12 烷基。
[0051] R8 选 自ORn、N=R12R13、-L11-R14'NHSO2R15' 以 及NHR16。 示例性R8基团包括但不限于0H、OCH3、N= (CH3)2、
[0052] L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L1。、L11、L12、L13、L14、以及L15独立地选自无（化学键）、 (^至C12亚烷基，包括C 烷基、C2亚烷基、C3亚烷基、C4亚烷基、C5亚烷基、C6亚烷基、C7亚 烷基、C8亚烷基、C9亚烷基、Ci。亚烷基、Cn亚烷基以及C12亚烷基；以及C茂C12亚烯基，包 括(^亚烯基、C2亚烯基、C3亚烯基、C4亚烯基、C5亚烯基、C6亚烯基、C7亚烯基、C8亚烯基、 C9亚烯基、Ci。亚烯基、Cn亚烯基以及C12亚烯基。
[0053] 本发明的示例性化合物具有选自以下各项的化学式：C256、C259、C265、C267、 C276、C277、C288、C309、C311、C280、C300、C313、C314、C320、C323、C326、C328、C334、C342、 C240、C241、C246、C248、C251、C255、C260、C261、C262、C263、C264、C266、C268、C278、C281、 C282、C287、C289、C295、C296、C297、C301、C304、C305、C307、C310、C322、C336、C339、C340、 C341、C362、C279、C285、C286、C299、C306、C330、C344、C345、C346、C347、C348、C356、C357、 C358、C359、C360、C361、C363、C364、C284、以及其盐、酯或前药。这些化合物描绘于本文的 下表1中。 表1.所合成的PAI-I抑制剂化合物
* 使用pH7. 8。
[0054] 在本文中的实施例11中所述的测定中在缓冲液（40mM的HEPESUOOmM的NaCl、 0. 05%吐温-20 (Tween-20)、10%的DMSO,pH7. 4)中没有表现出PAI-I抑制活性的比较化 合物描绘于表2中。 表2.所合成的比较化合物
其中： W是C或N; X1、X2、X3、X4、以及X5独立地选自由以下各项组成的组：-H、-OH、-OR、-F、-Cl、-Br、-I、-N02、-NO、-N(R)2、-N(R)3+、-C(O)R、-C(O)OR、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)SR、-CN、-S(O) 2R、-S03R、-S 03H、-SO2N(R)2、-S= 0、(^至C12烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、以及取代的杂芳基； R选自由以下各项组成的组4至C6烷基、C3至C6环烷基、CH2-C3-C6环烷基、苯基、甲 苯基、以及苯甲基； Ra选自由以下各项组成的组：C1至C12烷基、C3至C6环烷基、（CH2) "-(：3-(：6环烷基、C2至 05杂环烷基、（〇12)|11-(：2-(： 6杂环烷基、（：2至(：6杂环烷基、（〇12)|11-(： 2-(：6杂环烷基、苯甲基、芳 基、（CH2)ni-芳基、杂芳基、（CH2)ni-杂芳基、以及其取代的衍生物；以及m是 1、2、3、4、5 或 6。
[0056] 在一些实施方案中，本发明的化合物包括如上文所定义的式VIII的那些化合物， 前提条件是X2、X3、X4以及X5中的最多两个是0H。
[0057] 在一些实施方案中，本发明的化合物包括如上文所定义的式VIII的那些化合物，
[0058] 在一些实施方案中，本发明的化合物包括如上文所定义的式VIII的那些化合物， 前提条件是XpX2、X3、X4以及X5中的最多三个是H。
[0059] 本发明的化合物包括式IX的那些化合物或其盐、酯、或前药：
其中Ra选自由以下各项组成的组：苯甲基、芳基、（CH2)ni-芳基、杂芳基、（CH2)ni-杂芳基、 以及其取代的衍生物；以及 m是 1、2、3、4、5 或 6。
[0060] 在一些实施方案中，本发明的化合物包括如上文所定义的式VIII或式IX的那些 化合物，其中Ra选自由以下各项组成的组：
其中：W是C或N;以及 R1和R2独立地选自由以下各项组成的组：-H、-F、-Cl、-Br、-1、-CF3、(^至C12烷基、以 及苯基。
[0061] 本发明的示例性化合物具有选自以下各项的化学式：C152、C155、C173、C189、 C191、C197、C224、C292、C293、C294、C153、C162、C163、C165、C188、C195、C157、C158、C182、 C183、以及其盐、酯或前药。这些化合物描绘于本文的下表3中。 表3.所合成的PAI-I抑制剂化合物
* 使用pH7.4。
[0062] 在本文中的实施例12中所述的测定中在缓冲液（40mM的HEPESUOOmM的NaCl、 0. 05%吐温-20、10%的DMSO,pH7. 8)中没有表现出PAI-I抑制活性的比较化合物描绘于 表4中。 表4.所合成的比较化合物
[0063] 本发明的化合物包括式X的那些化合物或其盐、酯、或前药： 其中
Ra是C^C12烷基， Rb选自由以下各项组成的组：C^C12烷基、芳基、杂芳基、（CH丄-R以及
Ra和Rb连同它们所键合的N原子一起形成任选取代的3元至8元杂环；m是 1、2、3、4、5 或 6 ; n是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; Y选自由順2和OH组成的组；以及
[0064]在一些实施方案中，本发明的化合物包括如上文所定义的式X的那些化合物，其 中Ra选自由以下各项组成的组：丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、以及癸基。在一些实施 方案中，本发明的化合物包括如上文所定义的式X的那些化合物，其中Rb选自由以下各项 组成的组：丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯 基、三氟甲基苯基、以及二氯代羟基苯基。
[0065]本发明的化合物包括式XI的那些化合物或其盐、酯、或前药：
m是 1、2、3、4、5 或 6 ;n是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; Y选自由順2和OH组成的组；以及
m是 1、2、3、4、5 或 6 ;n是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; Y选自由順2和OH组成的组；以及
[0067] 本发明的示例性化合物具有选自以下各项的化学式：C170、C171、C172、C175、 C177、C179、C180、C186、C193、C205、C160、C187、C190、C198、C232、C233、C249、C270、C271、C272、C273、C274、C275、C303、C210、以及其盐、酯或前药。这些化合物描绘于本文的下表5 中。 表5.所合成的PAI-I抑制剂化合物
* 使用pH7.4。
[0068] 在本文中的实施例12中所述的测定中在缓冲液（40mM的HEPESUOOmM的NaCl、 0. 05%吐温-20、10%的DMSO,pH7. 8)中没有表现出PAI-I抑制活性的比较化合物描绘于 表6中。 表6.所合成的比较化合物
[0069] 在本文中的实施例11中所述的测定中在缓冲液（40mM的HEPESUOOmM的NaCl、 0. 05%吐温-20、10%的DMSO,pH7. 4)中没有表现出PAI-I抑制活性的比较化合物描绘于 下文中。
[0070] 本发明的示例性化合物具有选自以下各项的化学式：C168、C176、C184、C185、 C196、C156、C161、C200、C204、C236、以及其盐、酯或前药。这些化合物描绘于本文的下表7 中。 表7.所合成的PAI-I抑制剂化合物
[0071] 在本文中的实施例11中所述的测定中在缓冲液（40mM的HEPESUOOmM的NaCl、 0. 05%吐温-20、10%的DMSO,pH7. 4)中没有表现出PAI-I抑制活性的比较化合物描绘于 表8中。 表8.所合成的比较化合物
其中 n是O或I; Ra和Rb独立地选自由以下各项组成的组：C1至C12烷基、C3至C6环烷基、（CH2)ni-C3-C6 环烷基、C2SC6杂环烷基、（CH丄-C2-C6杂环烷基、C2至C6杂环烷基、（CH丄-C2-C6杂环烷基、 苯甲基、芳基、（CH2)ni-芳基、杂芳基、（CH2)ni-杂芳基、以及其取代的衍生物；以及 m是 1、2、3、4、5 或 6。
[0073] 在一些实施方案中，本发明的化合物包括如上文所定义的式XIII的那些化合物， 其中Ra和Rb独立地选自由丁基、戊基、环丙基、苯基、二氟代苯基、以及羟苯基组成的组。
[0074] 本发明的示例性化合物具有选自以下各项的化学式：C201、C208、C213、C216、 C220、C221、C222、C223、以及其盐、酯或前药。这些化合物描绘于本文的下表9中。 表9.所合成的PAI-I抑制剂化合物
[0075] 在本文中的实施例12中所述的测定中在缓冲液（40mM的HEPESUOOmM的NaCl、 0. 05%吐温-20、10%的DMSO,pH7. 8)中没有表现出PAI-I抑制活性的比较化合物描绘于 表10中。 表10.所合成的比较化合物
[0077] 本发明的示例性化合物具有选自以下各项的化学式：C199、C203、C206、C207、&& 其盐、酯或前药。这些化合物描绘于本文的下表11中。 表11.所合成的PAI-I抑制剂化合物
V选自由以下各项组成的组：（CH2)n、C3至C8环烷基、（CH2)n-C3-Cs环烷基-(CH2)p、芳基、
其取代的衍生物； 11和口独立地是0、1、2、3、4、5或6; 父丄乂士义乂以及父屬立地选自由以下各项组成的组：-^^-卩厂^^厂-工、 -N02、-NO、-N(R)2、-N(R)3+、-C(O)R、-C(O)OR、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)SR、-CN、-S(O) 2R、-S03R、 -S03H、-SO2N(R)2、-S= 0、(^至C12烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、以及取代的杂芳基； R选自由以下各项组成的组4至C6烷基、C3至C6环烷基、CH2-C3-C6环烷基、苯基、甲 苯基、以及苯甲基； Y1选自由0、NH、NRa、S、以及CH2组成的组； Y2选自由0、NH、NRb、S、以及CH2组成的组； Ra和Rb独立地选自由以下各项组成的组：C1至C12烷基、C3至C6环烷基、（CH2)ni-C3-C6 环烷基工2至(：6杂环烷基、（(^。^(^-(^杂环烷基、苯甲基、芳基、（CH2)ni-芳基、杂芳基、（CH2) 杂芳基、以及其取代的衍生物； m是1、2、3、4、5或6 ;以及 ZpZ2、Z3以及Z4独立地选自由C、P-OH、S以及S= 0组成的组。
[0079] 本发明的化合物包括式XVI的那些化合物或其盐、酯、或前药：
其中V、n、p、X2、X3、X4、X5、X6、Y2、Ra、Rb、Z2、Z3、以及Z4如上文对于式XV所定 义。
[0080] 本发明的化合物包括式XVII的那些化合物或其盐、酯、或前药： 其中：
父丄乂士义乂以及父屬立地选自由以下各项组成的组：-^^-卩厂^^厂-工、 -N02、-NO、-N(R)2、-N(R)3+、-C(0)R、-C(0)OR、-CH0、-C(0)NH2、-C(0)SR、-CN、-S(0) 2R、-S03R、 -S03H、-SO2N(R)2、-S= 0、(^至C12烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、以及取代的杂芳基； R选自由以下各项组成的组4至C6烷基、C3至C6环烷基、CH2-C3-C6环烷基、苯基、甲 苯基、以及苯甲基； Rb选自由以下各项组成的组：H、C1至C12烷基、C3至C6环烷基、（CH2)"-(：3-(：6环烷基、C2 至C6杂环烷基、（CH2)"-(：2-(：6杂环烷基、苯甲基、芳基、（CH2)ni-芳基、杂芳基、（CH2)ni-杂芳基、 以及其取代的衍生物； m是 1、2、3、4、5、或 6 ;以及 Z4选自由C、P-OH、S以及S=O组成的组。
[0081] 本发明的化合物包括式XVIII的那些化合物或其盐、酯、或前药：
其中XpX2、X3、X4、X5、X6、Rb以及Z4如上文对于式XVII所定义。
[0082] 在一些实施方案中，本发明的化合物包括如上文所定义的式XVII或式XVIII的那 些化合物，其中XjPX2独立地选自-OH和-0R。
[0083] 本发明的化合物包括式XIX的那些化合物或其盐、酯、或前药：
其中： X3、X4以及X6独立地选自由以下各项组成的组：-H、-0H、-0R、-F、-Cl、-Br、-I、-N02、-N0、-N(R)2、-N(R)3+、-C(0)R、-C(0)OR、-CH0、-C(0)NH2、-C(0)SR、-CN、-S(0) 2R、-S03R、-S03H、-SO2 N(R)2、-S= 0、芳基、取代的芳基、杂芳基、以及取代的杂芳基； R选自由以下各项组成的组4至C6烷基、C3至C6环烷基、CH2-C3-C6环烷基、苯基、甲 苯基、以及苯甲基； Y1选自由以下各项组成的组：CHRaRb、0Ra、NHRa、NRaRb、以及SRa; Ra和Rb独立地选自由以下各项组成的组：C1至C12烷基、C3至C6环烷基、（CH2)ni-C3-C6 环烷基工2至(：6杂环烷基、（(^。^(^-(^杂环烷基、苯甲基、芳基、（CH2)ni-芳基、杂芳基、（CH2) 杂芳基、-U、（CH2)ni-I以及其取代的衍生物，或Ra和Rb连同它们所键合的N原子一起形 成3元至8元杂环； U选自由以下各项组成的组：_NlTRd、-NITC(0)R6、-NITC(0)OR6、-NRT(0)NRfR6、-NITC(0)SRe、-NRcP(O) (OH)Re、-NRcP(O) (OH)ORe、-NRcP(O) (OH)NRfRe、-NRcP(O) (OH)SRe、-NRcS(O) Re、-NRcS(0)ORe、-NRcS(0)NRfRe、-NRcS(0)SRe、-NRcS(0) 2Re、-NRcS(0) 20Re、-NRcS(0) 2NRfRe、-N RcS(0) 2SRe、-ORf、-OC(0)Re、-OC(0)ORe、-OC(0)NRfRe、-OC(0)SRe、-OP(0) (OH)Re、-OP(0) (OH) ORe、-OP(0) (OH)NRdRe、-OP(0) (OH)SRe、-OS(0)Re、-OS(0)ORe、-OS(0)NRdRe、-OS(0)SRe、-OS(0 )2Re、-OS(0) 20Re、-OS(0) 2NRdRe、-OS(0) 2SR、-C(0) 0RC、-C(0)NRcRd、-C(0)SRC、以及-C(0)Rc; RlPRd独立地选自由以下各项组成的组：H、C1至C12烷基、C1至C12卤代烷基、C3至C6 环烷基、（CH丄-C3-Cf^烷基、C2SC6杂环烷基、（CH2)ni-C2-Cf^环烷基、苯甲基、芳基、（CH2) 芳基、杂芳基、（CH丄-杂芳基、以及其取代的衍生物，或RlPRd连同它们所键合的N原子 一起形成3元至8元杂环； R%Rf以及Rg独立地选自由以下各项组成的组：H、C1至C12烷基、C1至C12卤代烷基、C3 至05环烷基、（〇12)|11-(：3-(： 6环烷基、(：2至(：6杂环烷基、（〇12)|11-(： 2-(：6杂环烷基、苯甲基、芳基、 (CH2)ni-芳基、杂芳基、（CH2)ni-杂芳基、以及其取代的衍生物； m是 1、2、3、4、5、或 6 ;以及 ZjPZ4独立地选自由C、P-OH、S以及S=O组成的组。
[0084]本发明的示例性化合物具有选自以下各项的化学式4225、0227、0228、0229、以及 其盐、酯或前药。这些化合物描绘于本文的下表12中。 表12.所合成的PAI-I抑制剂化合物
[0085] 在本文中的实施例11中所述的测定中在缓冲液（40mM的HEPESUOOmM的NaCl、 0. 05%吐温-20、10%的DMSO,pH7. 4)中没有表现出PAI-I抑制活性的比较化合物描绘于 表13中。 表13.所合成的比较化合物
[0086] 用于本发明的方法中的化合物包括式XX至XXIX的那些化合物或其