一种合成吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-酮，具体来说是 一种制备吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-酮类化合物的方法。 (二）
【背景技术】
[0002] 吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-酮类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环 化合物，对吡唑并嘧啶酮类化合物的研究起源于二十世纪六十年代，最初发现，6-硝 基呋喃取代的吡唑并嘧啶酮类化合物具有抗病毒和抗菌的作用，有文献报道了该类 化合物具有抗癌（Anti-CancerDrugDes. 1999, 14, 451-459)、抗血吸虫病（上]^(1. Chem. 1981，24, 610-613)、消炎（J.Org.Chem. 2001，72, 1043-1046.)、抗肥胖（Med.Chem. Comm2013, 4, 456-462)、除草（有机化学，2004, 24, 1563-1568)、磷酸二酯酶抑制剂 (J.Med.Chem. 1997, 40, 4372-4377)等活性，之后又发现，该类化合物具有拮抗腺嘌呤核苷 受体的活性，上世纪末，涌现出了一大批含有吡唑并嘧啶酮环化合物的TOE-5抑制剂，如 DMPPO、WIN-65579、UK-122764、WIN-58237、sildenafil、vardenafil等，其中最为出名的是 辉瑞公司的西地那非。5位苯环上取代具有一定电负性，但弱于环磷酸酯基的胺磺酰基，可 以增强化合物与TOE-5的结合活性，胺磺酰基具有较为适合的电负性，可占据cGMP环磷酸 酯与TOE-5结合的位点，并且更容易与酶结合，从而使得此类化合物在治疗男性功能勃起 障碍方面具有良好的效果。
[0003]目前，合成吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-酮类化合物的方有很多，主要有一下方法：
[0004] 1以5-酰胺基/乙氧酰基-4-吡唑甲酰胺为原料，直接高温环合；或者在高温高 压下，与胺反应，合成吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮。
[0005] 2以邻氨基吡唑甲酰胺为原料，在高温下与酰胺、胺、脒或脲环合；或者在常温下 与原甲酸三乙酯长时间（36h)反应，合成吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮。
[0006] 3以邻酰胺基吡唑甲腈为原料，在氢氧化钠-过氧化钠体系中，经过复杂的处理， 可以得到产率中等的吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮。
[0007] 4以邻氨基吡唑腈为原料，与各种羰基化合物如羧酸、羧酸酯、酸酐、酰胺、酮等在 不同条件下反应，合成目标产物，反应条件除与酮在60°C反应外，几乎都采用回流的条件反 应，催化剂采用酸性催化剂如盐酸、三氯氧磷、ZnCl2等。
[0008] 5以邻甲硫基亚硫酰胺吡唑甲酸酯为原料，在乙醇回流条件下，与剧毒的高纯度肼 反应，合成吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮。
[0009] 6以5-氨基吡唑为原料，与亚胺反应得到脒类化合物后，在高温回流条件下，合成 吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮。
[0010] 7以嘧啶酮为原料，如邻甲硫基嘧啶腈与肼反应，虽然副产物较多，但依然能够得 到吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮；邻甲硫基嘧啶甲酰胺与肼反应，高温回流得到吡唑并[3, 4-d]嘧 啶酮。
[0011] 虽然合成方法较多，但是都存在着一种或几种缺点，如反应温度高、副产物多、底 物普适性差以及后处理比较繁琐等。 (三）
【发明内容】
[0012] 本发明提供了一种新的制备吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-酮的方法。即采用肼、亚甲 基丙二腈、醛反应合成目标化合物。反应通式为：
[0013]
[0014] 其中：
[0015]R1为氢、烷基、芳基（烷基和芳基可以被一个或多个卤素、氰基、硝基、磺酰基、烷 基、烷氧基等取代），该取代基的数量和位置不限；R2为氢、烷基等；R3为氢、烷基、烷氧基、卤 素、氰基、硝基、磺酰基等，该取代基的数量和位置不限；R4可以为烷烃。其中所述烷基可以 是C1-C10的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等；芳基可以是C6-C24芳基，优 选为苯基、奈基等；烷氧基可以是C1-C10的烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基等；横醜基可以 是C6-C24磺酰基，优选为甲黄酰基。
[0016] 本发明的制备吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-酮的方法包括如下步骤：
[0017] ( -）将肼、亚甲基丙二腈加入到反应介质中，之后加入醛和催化剂。
[0018] (二）在加热装置中，反应物在室温至回流条件下搅拌反应，用薄层色谱检测反应 进度。
[0019] (三）反应结束后，冷却至室温，并加蒸馏水，然后用溶剂多次萃取并合并有机相。 有机相干燥后，旋蒸得固体。
[0020] (四）对步骤三得到的粗产品进行重结晶，即得纯的目标化合物。
[0021] 方法进一步优选为：
[0022] ( -）将肼和亚甲基丙二腈加入到1~500倍的反应介质中，反应介质较优但不仅 限于苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、卤代烷烃、水、 甲醇、乙醇等。之后加入1~99倍的醛和0. 1~50倍的催化剂，催化剂可以采用酸或碱， 其中较优的是：氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、哌啶、碳酸钾、碳酸钠、醇钠、醇钾。以上加料顺序 不固定。
[0023] (二）在常规加热装置中，反应物在室温至回流条件下搅拌反应数秒至数天，以薄 层色谱检测反应进度。薄层色谱所采用的展开剂为：乙酸乙酯、石油醚、甲醇、二氯甲烷、氯 仿、丙酮、四氢呋喃、正己烷，或者为其中两种或三种混合液。
[0024] (三）反应结束后，冷却至室温，并加蒸馏水，然后用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或 乙醚萃取多次并合并有机相。有机相用无水硫酸钠、水硫酸镁（钙）、无水氯化钙或分子筛 干燥后，旋蒸得固体。
[0025] (四）对步骤三得到的粗产品进行重结晶，即得纯的目标化合物。重结晶的溶剂 可以是，但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲 烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、水、盐酸、硫酸水溶 液、氢氧化钠水溶液。
[0026] 进一步优选：步骤一的条件优选为：将肼（1. 2mmol)、亚甲基丙二腈（lmmol)加入 到20ml甲苯溶液中，之后加入1. 2当量的醛和0. 2当量的氢氧化钠。
[0027] 步骤二的条件优选为：加热条件为60°C，薄层色谱采用乙酸乙酯、石油醚为展开 剂。
[0028] 步骤三的条件优选为：反应结束后，冷却至室温，并加蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃 取三次并合并有机相，用无水硫酸钠干燥后旋蒸得粗品。
[0029] 步骤四的条件优选为：对步骤3重结晶溶剂采用乙醇和乙酸乙酯，即得纯的目标 化合物。
[0030] 本发明的优点在于：原料便宜易得、工艺简单、反应条件温和、后处理方便、产率 高、脱氢过程无需添加氧化剂、便于工业化生产。 (四）【具体实施方式】：
[0031] 实施例1
[0032]
[0033] 在50ml单口烧瓶中加入20ml甲苯，之后加入肼（1.lmmol)、乙氧基亚甲基丙二腈 (lmmol)，升温至60°C，然后加入氢氧化钠（0. 2mmol)、苯甲醛（1.2mmol)。薄层色谱检测， 反应结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品。 粗品用乙醇重结晶得白色固体。产率为82%。
[0034] 4匪1?(4001取，015〇-(16)(5，口口111):12.65(8，11〇,8.37(8，111)，8.2〇-8. 15 (m, 4H), 7. 64-7. 57 (m, 5H), 7. 44-7. 40 (m, 1H)；13CNMR(100MHz,DMS〇-d6)(8 ,p pm) : 158. 7, 156. 5, 152. 7, 138. 9, 136. 5, 132. 5, 132. 5, 129. 8, 129. 2, 128. 7, 127. 5, 122. 1, 1 06. 5
[0035] 实施例2
[0036]
[0037]在50ml单口烧瓶中加入20ml甲苯，之后加入肼（1.lmmol)、乙氧基亚甲基丙二腈 (lmmol)，升温至60°C，然后加入氢氧化钠（0. 2mmol)、苯甲醛（1.2mmol)。薄层色谱检测， 反应结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品。 粗品用乙醇重结晶得白色固体。产率为85%。
[0038] 4MMR(400MHz，DMS0-d6) (S，ppm) : 12. 53(s，1H)，8. 34(s，1H)，8. 17-8. 11 (m，4H ),7. 62-7. 58(m, 2H), 7. 43-7. 40(m, 3H), 2. 71 (q,J= 8Hz, 2H),L23 (t,J= 8Hz, 3H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6) ( 8 ,ppm) : 158. 7, 156. 5, 152. 8, 148. 8, 138. 9, 136. 5, 130. 0, 129. 8, 1 28. 8, 127. 4, 122. 0, 106. 3, 28. 6, 15. 7
[0039] 实施例3
[0040]
[0041] 在50ml单口烧瓶中加入20ml甲苯，之后加入肼（1.lmmol)