一种吡唑并[5,1-a]异吲哚-3-甲酰胺类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种吡唑并[5,l-a]异吲哚-3-甲酰胺 类化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 稠合吡唑结构单元在天然产物中广泛存在，许多稠合吡唑衍生物还显示出良好的 生物活性，多年来一直受到化学家及药物学家的关注。其中，吡唑并[5, 1-a]异吲哚具有调 节植物生长、降压、抗菌及抗抑郁等活性，在相关的药物开发方面具有广阔的应用前景。目 前，该类化合物的合成方法主要包括磷叶立德的分子内Wittig反应、吡唑硼酸酯的Suzuki 偶联以及，甲酰基吡唑啉的分子内Friedel-Crafts酰基化等。这些文献方法大都需要经 过多步骤合成及繁琐的分离纯化过程，所用原料难以制得，反应条件苛刻，从而使其在实际 生产中的应用受到限制。另一方面，吡唑-4-甲酰胺是药物化学研究中的优势结构单元，许 多临床药物及先导化合物中均含有这一结构骨架。现有合成吡唑-4-甲酰胺的方法主要是 通过吡唑-4-甲酸与胺在苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鑰六氟磷酸盐（B0P 试剂)的活化作用下发生氨解、或以固载的吡唑-4-羧酸衍生物为原料经多步固相合成法制 得。这些合成方法尚存在反应步骤多、试剂昂贵、原子经济差等问题。有鉴于此，开发含有 吡唑-4-甲酰胺结构单元的吡唑并[5, 1-a]异吲哚-3-甲酰胺类化合物的简捷、高效合成 新方法，在有机合成化学及药物化学等研究领域具有重要的意义。
【发明内容】
[0003] 本发明解决的技术问题是提供了一种吡唑并[5, 1-a]异吲哚-3-甲酰胺类化合物 的合成方法，该合成方法从商品化试剂或简单易制备的原料出发，通过一锅多步串联反应， 直接得到吡唑并[5, 1-a]异吲哚-3-甲酰胺类化合物，即在一锅反应中同时构筑出吡唑环 和异吲哚环，并且在吡唑环的4-位引入甲酰胺结构单元，操作方便，原子经济性好，底物适 用范围广，适合于工业化生产。
[0004] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种吡唑并[5,l-a]异吲 哚-3-甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：将1- (2-溴苯基）-2, 3- 丁二烯-1-酮或其 衍生物和酰肼溶于溶剂中，室温反应1小时后加入异腈、催化剂过渡金属盐、氧化剂和碱， 然后在空气气氛中于80-140°C反应制得吡唑并[5, 1-a]异吲哚-3-甲酰胺类化合物，该合 成方法中的反应方程式为：
其中R1为氢、氟、氯、三氟甲基、甲基或烷氧基，R2为氢、烷基、苯基或取代苯基，R3为烧 基、苯基或取代苯基，R4为烷基、苯基或取代苯基，上述取代苯基苯环上的取代基分别为氟、 氯、溴、甲基、三氟甲基或甲氧基中的一种或多种，取代基的位置为苯环上的邻位、间位或对 位，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环或甲苯，催化剂过渡金属盐为醋酸钯、氯化 钯、二(三苯基膦）二氯化钯、三(二亚苄基丙酮）二钯或四（三苯基膦）钯，氧化剂为氧气、醋 酸银、碳酸银或醋酸铜，碱为碳酸钾、三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸 铯或氢氧化钾。
[0005] 进一步限定，所述的1-(2-溴苯基）-2, 3- 丁二烯-1-酮或其衍生物、酰肼和异腈 的投料物质的量之比为1:1-1. 5:2-4。
[0006] 本发明与现有技术相比具有以下优点：（1)合成过程为一锅多步串联反应，避免 了现有方法因中间体的纯化处理等引起的资源浪费和环境污染；（2)合成过程中使用的原 料价廉易得或易于制备；（3)反应操作简便；（4)底物的适用范围广。因此，本发明为吡唑 并[5,l_a]异吲哚-3-甲酰胺类化合物的合成提供了一种经济实用且高效的新方法。
【具体实施方式】
[0007] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0008] 实施例1
在 25mL反应瓶中加入 1_(2_ 溴苯基）-2,3_ 丁二稀-1-酮（la, 0.2mmol, 44.4mg)、 乙酰肼（2a, 0.22mmol, 16. 3mg)及N，N-二甲基甲酰胺（1mL)，室温搅拌1小时后，再加入 醋酸钯（0.01mmol, 2.2mg)、醋酸铜（0.2mmol, 36.2mg)、叔丁基异腈（3a, 0.44mmol, 36. 5mg)和碳酸钾（0.4mmol, 55. 2mg)。所得混合物在空气气氛中于120°C搅拌反应8 小时后，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（6mLX3)，之后有机相 用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸 乙酯=20/1)得白色固体产物4a(55mg，82%)。该化合物的表征数据如下NMR(400 MHz,CDC13) 5: 1.50 (s，9H)，1.60 (s，9H)，2.50 (s，3H)，5.69 (s，1H)，7.36 (t, / = 7. 6Hz, 1H), 7. 44-7. 48 (m, 1H), 7. 76 (d, / = 7. 2Hz, 1H), 8. 04 (d,J= 7. 2Hz, 1H).13CNMR(100MHz,CDC13)S: 14.7，29.0，29.1，51.8，55.6，111.3， 118.3, 122.5, 123.7, 129.3, 131.3, 136.9, 152.8, 157.3, 162.7.HRMScalcdfor C20H27N40: 339.2179 [M+H]+,found: 339.2189。
[0009]实施例2 在 25mL反应瓶中加入la(0? 2mmol, 44. 4mg)、2a(0? 4mmol, 29. 6mg)及N,N_ 二 甲基甲酰胺（1mL)，室温搅拌1小时后，再加入醋酸钯（0.01mmol, 2.2mg)、醋酸铜（0.2 mmol, 36. 2mg)、叔丁基异臆（3a, 0? 44mmol, 36. 5mg)和碳酸钟（0? 4mmol, 55. 2mg)。 所得混合物在空气气氛中于120°C搅拌反应8小时后，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反 应，用乙酸乙酯萃取（6mLX3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干 燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固体产物4a( 51mg，75%)。
[0010] 实施例3 在 25mL反应瓶中加入la(0. 2mmol, 44. 4mg)、2a(0. 22mmol, 16. 3mg)及N,N_ 二 甲基甲酰胺（1mL)，室温搅拌1小时后，再加入醋酸钯（0.01mmol, 2.2mg)、醋酸铜（0.2 mmol, 36. 2mg)、叔丁基异臆（3a, 0? 8mmol, 66. 5mg)和碳酸钟（0? 4mmol, 55. 2mg)。 所得混合物在空气气氛中于120°C搅拌反应8小时后，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反 应，用乙酸乙酯萃取（6mLX3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干 燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固体产物4a( 54mg，80%)。
[0011] 实施例4 在 25mL反应瓶中加入la(0. 2mmol, 44. 4mg)、2a(0. 22mmol, 16. 3mg)及N,N_ 二 甲基甲酰胺（1mL)，室温搅拌1小时后，再加入醋酸钯（0.01mmol, 2.2mg)、醋酸铜（0.2 mmol, 36. 2mg)、叔丁基异腈（3a, 0. 44mmol, 36. 5mg)和 1，8-二氮杂二环十一碳-7_稀 (0.4mmol, 60. 8mg)。所得混合物在空气气氛中于120°C搅拌反应8小时后，加入10mL 饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（6mLX3)，之后有机相用水和饱和食盐水依 次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固 体产物 4a(42mg, 62%)。
[0012] 实施例5 在 25mL反应瓶中加入la(0. 2mmol, 44. 4mg)、2a(0. 22mmol, 16. 3mg)及N,N_ 二 甲基甲酰胺（1mL)，室温搅拌1小时后，再加入醋酸钯（0.01mmol, 2.2mg)、醋酸铜（0.2 mmol, 36. 2mg)、叔丁基异臆（3a, 0? 44mmol, 36. 5mg)和碳酸艳（0? 4mmol, 130. 3 mg)。所得混合物在空气气氛中于120°C搅拌反应8小时后，加入10mL饱和氯化铵溶液淬 灭反应，用乙酸乙酯萃取（6mLX3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸 钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固体产物4a(51mg， 75%) 〇
[0013] 实施例6 在 25mL的反应瓶中加入la(0? 2mmol, 44. 4mg)、2a(0? 22mmol, 16. 3mg)及N，N-二甲基甲酰胺（1mL)，室温搅拌1小时后，再加入氯化钯（0.01mmol, 1.8mg)、四氟 硼酸三叔丁基膦（0.02mmol, 5. 8mg)、叔丁基异腈（3a, 0.44mmol, 36. 5mg)和碳酸钾 (0.4mmol, 55. 2mg)。所得混合物在空气气氛中于120°C搅拌反应8小时后，加入10mL 饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（6mLX3)，之后有机相用水和饱和食盐水依 次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固 体产物 4a(28mg, 42%)。
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