周炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘或移植物抗宿主病。另 外，当与当前可用的疗法、医疗程序和治疗剂组合使用时，这些化合物可以用于预防或逆转 这些疾病。
[0099] 本发明的化合物可以与治疗疾病的其它组合物和程序组合使用。另外，本发明的 化合物可以与药学上可接受的赋形剂和任选的缓释基质，诸如生物可降解聚合物，组合以 形成治疗组合物。
[0100] 治疗方法
[0101] 在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗患有特征为整联蛋白结合的病况或指 征的个体的方法，其中所述方法包括向个体施用根据式（I)或（II)的整联蛋白拮抗剂二 聚体分子。在一个实施方案中，提供用于治疗患有特征为表达a40 7的细胞至包含表达 MdCAM的细胞的组织的不适当运输的病况或指征的个体的方法，其包括以足以（部分或全 部）抑制表达a40 7的细胞至包含表达MdCAM的细胞的组织的运输的量向个体施用根据 式（I)和式（II)的至少一者的a40 7-拮抗剂二聚体分子。
[0102] 在一些实施方案中，本发明提供了方法，由此包含根据式（I)的整联蛋白拮抗剂 二聚体分子的药物组合物以第一治疗施用于患者。在另一实施方案中，方法还包括向个体 施用第二治疗。在另一实施方案中，在将药物组合物施用于个体之前和/或同时或之后，将 第二治疗施用于个体。在其它实施方案中，第二治疗包含抗炎剂。在另一实施方案中，第二 药物组合物包含选自非留体抗炎药、留类和免疫调节剂的药剂。在另一实施方案中，方法包 括向个体施用第三治疗。
[0103] 在一个实施方案中，提供用于治疗患有特征为a40 7整联蛋白结合的病况或指 征的个体的方法，其中方法包括向个体施用有效量的根据式（I)和式（II)的至少一者的 a40 7整联蛋白拮抗剂二聚体分子。在一些情况下，根据式（I)和式（II)的至少一者对 a40 7具有高度特异性的a40 7整联蛋白拮抗剂二聚体分子以部分治疗性治疗施用于 个体用于特征为a40 7整联蛋白结合的病况或指征。本发明的一些实施方案还提供用悬 浮在缓释基质中的a40 7整联蛋白拮抗剂二聚体分子治疗个体的方法。本文使用的缓释 基质为由通常为聚合物的材料制成的基质，所述材料可通过酶或酸-碱水解或通过溶解降 解。一旦插入身体，基质通过酶和体液起作用。缓释基质期望选自生物相容性材料诸如脂 质体、聚交酯（聚乳酸）、聚乙交酯（乙醇酸的聚合物）、聚交酯共-乙交酯（乳酸和乙醇酸 的共聚物）聚酐、聚原酸酯、多肽、透明质酸、胶原、硫酸软骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、 核酸、聚氨基酸、氨基酸诸如苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、多核苷酸、聚乙烯丙烯、聚乙烯吡 咯烷酮和硅酮。优选的生物可降解基质为聚交酯、聚乙交酯或聚交酯共-乙交酯（乳酸和 乙醇酸的共聚物）中任一者的基质。
[0104] 在一些方面，本发明提供了用于口服递送的药物组合物。本发明的各种实施方案 和二聚体组合物可以根据本文描述的方法、技术和/或递送媒介物的任一者进行制备用于 口服施用。此外，本领域技术人员将了解可以修饰本发明的二聚体组合物或可以将本发明 的二聚体组合物整合入本文未公开，然而在本领域中熟知的并且相容的系统或递送媒介物 用于口服递送小的二聚体肽分子。
[0105] 与本发明的二聚体肽使用相容的口服剂量形式或单位剂量可以包括二聚体肽活 性药物组分和非药物组分或赋形剂以及其它不可重复使用的材料的混合物，所述不可重复 使用的材料可以被认为是成分或包装。口服组合物可以包括液体、固体和半固体剂量形式 中的至少一种。在一些实施方案中，提供包含有效量的根据式（I)的二聚体肽的口服剂量 形式，其中剂量形式包含丸剂、片剂、胶囊、凝胶、糊剂、饮剂和糖浆中的至少一种。在一些情 况下，提供口服剂量形式，其经设计并配置所述口服剂量形式以实现肽二聚体在个体小肠 中的延迟释放。
[0106] 在一个实施方案中，根据式（I)的口服药物组合物包含肠溶衣，所述肠溶衣被设 计以延迟肽二聚体在小肠中的释放。在至少一些实施方案中，提供药物组合物，所述药物组 合物包含根据式（I)的肽二聚体化合物和在延迟释放药物制剂中的蛋白酶抑制剂，诸如抑 肽酶。在一些情况下，优选的是本发明的药物组合物包含在pH为约5. 0或更高的胃液中可 溶的肠溶衣。在至少一个实施方案中，提供药物组合物，所述药物组合物包含含有具有可解 离羧基的聚合物的肠溶衣，所述聚合物为诸如纤维素的衍生物，包括羟丙基甲基纤维素邻 苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素和乙酸纤维素偏苯三酸酯以及纤维素的类似衍生物和 其它碳水合物聚合物。
[0107] 在一个实施方案中，在肠溶衣中提供根据式（I)的药物组合物，所述肠溶衣被设 计成在个体的下胃肠系统内以可控的方式保护和释放药物组合物，并且避免全身副作用。 除了肠溶衣之外，本发明的二聚体肽可以被包封、涂覆、接合或以其它方式缔合在任何相容 的口服药物递送系统或组分内。例如，在一些实施方案中，本发明的二聚体肽在液体载体系 统中提供，所述液体载体系统包含聚合物水凝胶、纳米粒子、微球、胶束和其它脂质系统。
[0108] 为了克服肽在小肠中降解，本发明的一些实施包含水凝胶聚合物载体系统，其中 根据本发明含有肽二聚体，由此水凝胶聚合物保护肽二聚体免于在小肠内发生蛋白质水 解。可以进一步配制本发明的肽二聚体用于与载体系统相容使用，所述载体系统被设计成 增加二聚体肽的溶解动力学和增强肠道吸收。这些方法包括使用脂质体、胶束和纳米粒子 以增加肽的GI道渗透。
[0109]各种生物响应性系统也可以与本发明的一种或多种肽二聚体组合以提供用于口 服递送的药剂。在一些实施方案中，本发明的肽二聚体与生物响应性系统组合使用，诸如 水凝胶和含有氢键基团的粘膜粘附聚合物（如，PEG、聚（甲基丙烯酸）[PMAA]、纤维素、 Eudragit?、壳聚糖和藻酸盐）以提供用于口服施用的治疗剂。其它实施方案包括优化或 延长本文公开的肽二聚体的药物滞留时间的方法，其中肽二聚体表面的表面通过氢键、含 有连接的粘蛋白的聚合物或/和疏水性相互作用修饰以包含粘膜粘附性能。根据本发明的 期望特征，这些修饰的二聚体分子可以在个体内显示出增加药物滞留时间。而且，靶向的粘 膜粘附系统可以特异性地结合于肠细胞和M-细胞表面的受体，从而进一步增加含有二聚 体肽的粒子的吸收。
[0110] 其它实施方案包括用于口服递送根据式（I)的二聚体肽的方法，其中二聚体肽与 渗透促进剂组合使用，所述渗透促进剂通过增加细胞旁或跨细胞渗透来促进二聚体肽穿过 肠粘膜的运输。例如，在一个实施方案中，渗透促进剂与根据式（I)的二聚体肽组合，其中 渗透促进剂包含长链脂肪酸、胆汁盐、两亲性表面活性剂和螯合剂中的至少一种。在一个实 施方案中，包含N-[羟基苯甲酰基）氨基]辛酸钠的渗透促进剂用于与本发明的二聚体肽 形成弱的非共价缔合，其中渗透促进剂支持膜运输并且一旦达到血液循环会进一步解离。 在另一实施方案中，本发明的肽二聚体缀合于寡聚精氨酸，从而增加二聚体肽至各种细胞 类型的细胞渗透。此外，在至少一个实施方案中，在根据式（I)的二聚体肽与选自环糊精 (CD)和树状物的渗透促进剂之间提供非共价键，其中渗透促进剂减少肽聚集并增加肽二聚 体分子的稳定性和溶解性。
[0111] 本发明的其它实施方案提供用具有增加的半衰期的a40 7整联蛋白拮抗剂二聚 体分子治疗个体的方法。在一个方面，本发明提供具有足以每天（q.d.)或每天两次给药 (b.i.d.)的治疗有效量的至少若干小时至一天的体外或体内（如，当施用于人个体时）半 衰期的整联蛋白拮抗剂二聚体分子。在另一实施方案中，二聚体分子具有足以每周（q.w.) 给药的治疗有效量的三天或更久的半衰期。此外，在另一实施方案中，二聚体分子具有足以 每两周（b.i.w.)或每月给药的治疗有效量的八天或更久的半衰期。在另一实施方案中，二 聚体分子为衍生的或修饰的使得与未衍生的或未修饰的二聚体分子相比其具有较长的半 衰期。在另一实施方案中，二聚体分子含有一个或多个化学修饰以增加血清半衰期。
[0112] 当在本文描述的至少一种治疗或递送系统中使用时，本发明的治疗有效量的化合 物中的一者可以以纯的形式或以药学上可接受的盐的形式（在此种形式存在的情况下）使 用。本文使用的"治疗有效量"的本发明的化合物意在描述以适用于任何医学治疗的期望 效益/风险比治疗整联蛋白-相关的疾病（例如，以减少与IBD相关的炎症）的足量的肽 二聚体化合物。然而，应理解将由主治医师在可靠的医学判断范围内决定本发明化合物和 组合物的总的每日用法。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括 a)正在治疗的病症和病症的严重性；b)使用的特定化合物的活性；c)使用的特定组合物， 患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；d)施用时间、施用途径和使用的特定化合物的 排泄率；e)治疗的持续时间；f)与使用的特定化合物组合使用或偶然使用的药物以及在医 学领域熟知的类似的因素；例如，化合物的起始剂量水平低于需要实现所需的治疗效果并 逐渐增加剂量直至实现所需效果为本领域技术人员熟知的。
[0113] 可选地，本发明的化合物可以以含有所关注的化合物与一种或多种药学上可接受 的赋形剂组合的药物组合物施用。药学上可接受的载体或赋形剂是指非毒性固体、半固体 或液体填充物、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。组合物可以经胃肠外、脑池内、阴 道内、腹膜内、直肠内、局部地（如通过粉剂、软膏剂、滴剂、栓剂或经皮贴片）、直肠或经颊 施用。本文使用的术语"胃肠外"是指施用模式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、 皮内和关节内注射和输注。
[0114] 用于胃肠外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散 剂、悬浮剂或乳剂以及用于临用前重构入无菌可注射溶液或分散剂中的无菌粉末。合适的 水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇（诸如甘油、丙二 醇、聚乙二醇等）、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油（诸如橄榄油）和可注射的有机 酯诸如油酸乙酯。可以保持适当的流动性，例如，通过使用包衣材料（诸如卵磷脂）、在分散 液的情况下通过保持所要求的颗粒大小以及通过使用表面活性剂。
[0115] 这些组合物也可以含有佐剂诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。对微生物作用 的预防可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨 酸等来确保。也可取的是，包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。可以通过包含延迟吸收的试剂， 诸如单硬脂酸铝和明胶引起注射用药物形式的吸收延长。
[0116] 通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚（原酸酯）、聚（酸酐）和（聚）二醇类，诸如 PEG的可生物降解聚合物中形成所述药物的微胶囊化基质来制造可注射储库形式。根据药 物与聚合物的比率及所使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速率。还通过将所述药 物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。
[0117] 可以对可注射制剂进行灭菌，例如，通过经细菌截留过滤器过滤，或通过掺入呈无 菌固体组合物形式的灭菌剂来进行，可在使用前将所述无菌固体组合物溶解于或分散于无 菌水或其它无菌可注射介质中。
[0118] 局部施用包括施用于皮肤或粘膜，包括肺和眼睛的表面。用于局部肺施用的组合 物（包括用于吸入和鼻内的那些）可以包含在水性和非水性制剂中的溶液和悬浮剂并且可 被制备成干粉，所述干粉可以为加压的或非加压的。在非加压的粉剂组合物中，可以将呈细 碎形式的活性成分与包含例如，直径尺寸高达100微米的粒子的较大尺寸的药学上可接受 的惰性载体混合使用。合适的惰性载体包括糖，诸如乳糖。
[0119] 可选地，组合物可以被加压并且含有压缩气体，诸如氮气或液化气体推进剂。液化 的推进剂介质，事实上全组合物为优选使得活性成分不会在任何实质程度上溶解于其中。 加压的组合物还可以含有表面活性剂，诸如液体或固体非离子表面活性剂或可以为固体阴 离子表面活性剂。优选使用呈钠盐形式的固体阴离子表面活性剂。
[0120] 局部施用的其它形式为施用于眼睛。本发明的化合物在药学上可接受的眼科媒介 物中递送，使得化合物与眼表面保持接触充分的时间段以允许化合物渗入眼睛的角膜区域 和内部区域，如，例如前房、后房、玻璃体、房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫毛、晶状体、脉络 膜/视网膜和巩膜。药学上可接受的眼科媒介物可以，例如，为软膏剂、植物油或包封材料。 可选地，本发明的化合物可以直接注射入玻璃状体和房水。
[0121] 用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，所述栓剂可以通过将本发明的化合物 与合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述合适的 无刺激性赋形剂或载体在室温下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并 且释放活性化合物。
[0122] 本发明的化合物也可以以脂质体的形式施用。如本领域中已知的，脂质体通常来 源于磷脂或其它脂质物质。脂质体通过单层或多层水合的液晶体形成，所述水合的液晶体 分散在水介质中。可使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理上可接受的且可代谢的脂质。 呈脂质体形式的本组合物可含有除了本发明的化合物之外的稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优 选的脂质为天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱（卵磷脂）。形成脂质体的方法为本领域已 知的。
[0123] 以单剂量或分剂量待施用于人或其它哺乳动物宿主的本发明的组合物的总日剂 量可以为每天例如，〇. 0001至300mg/kg体重的量并且更通常能够为1至300mg/kg体重的 量。
[0124] 肠炎的非停入件检测
[0125] 本发明的肽可以使用口服稳定的式（I)化合物通过microPET成像作为非侵入性 诊断程序的一部分用于肠炎的检测、评估和诊断，所述式（I)化合物用至少一种螯合基团 和可检测标记进一步标记。在一个实施方案中，整联蛋白拮抗剂二聚体分子与双官能螯合 剂缀合以提供口服稳定的二聚体分子。在另一实施方案中，整联蛋白拮抗剂二聚体分子被 放射性标记以提供口服稳定的二聚体分子。然后，口服稳定的、螯合的或放射性标记的二聚 体分子经口服或直肠施用于个体。在一个实施方案中，口服稳定的二聚体分子包括在饮用 水中。在摄取二聚体分子之后，可以使用microPET成像以显现遍及个体的肠和消化道的炎 症。
[0126] 肽