被面素原子替代。优选的基团是CF3。
[0155] 术语"面素取代的低级烷氧基"表示如上所定义的低级烷氧基，其中至少一个氨原 子被面素原子替代。优选的基团是0CF3。
[0156] 术语"面素"表示氯、漠、氣或舰。
[0157] 术语"杂环烷基"表示不饱和碳环，其中一个或两个碳原子被N、0或S替代，例如赃 晚基、吗嘟基、赃嗦基、化咯烷基。
[0158] 术语"药用盐"或"药用酸加成盐"包括与无机和有机酸，如盐酸、硝酸、硫酸、憐酸、 巧樣酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、班巧酸、酒石酸、甲横酸、对苯甲横酸等的盐。
[0159] 本发明的新的式I化合物及其药用盐可W通过本领域已知的方法制备，例如，通过 下述方法制备，所述方法包括
[0160] a)将式1的化合物与式2的化合物反应
[0161]
[0162] NHR 己 r6 2
[0163] 形成式I的化合物
[0164]
[0165] 并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
[0166] b)将式3的化合物与式4的化合物反应
[0170]并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0171] 本发明式I的化合物的制备可WW顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的 合成显示在W下方案1中。进行所述反应和纯化产生的产物的技术对于本领域技术人员已 知。除非有相反说明，W下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的意义。
[0172] 更详细地，可W通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法 制造式I的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限 于方案1中显示的顺序，而是依赖于起始材料和其相应反应性，反应步骤的顺序可W随意改 变。起始材料是可商购的或可W通过与下文给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参 考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。 陶]方案1
[0174]
[0175] 由式9的苯胺开始制备相应的式8的阱。运些衍生物是经典吗I噪合成的起始点，所 述合成经由式7的中间体产生式6的吗I噪-2-甲酸醋。使用经典方法的酷胺合成产生式3的组 成元件。与例如可商购的棚酸的反应产生最终的式I的化合物。酷胺形成和偶联反应也可W 被式5的化合物到式1的簇酸的反应交换，式1的簇酸随后被转化为最终的式I的化合物。
[01化合物的分离和纯化
[0177]如果需要，本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可W通过任意合适的分离 或纯化方法进行，所述方法诸如，例如，过滤，萃取，结晶，柱层析，薄层层析，厚层层析，制备 型低或高压液相色谱或运些方法的组合。可W通过参考下文的制备和实施例获得适当的分 离和离析方法的具体说明。然而，当然可W使用其它相当的分离或离析方法。可W使用手性 HPLC分离式I的手性化合物的外消旋混合物。
[017引式I的化合物的盐
[0179] 式I的化合物是碱性的并且可W被转变为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量 的量的适当酸诸如盐酸，氨漠酸，硫酸，硝酸，憐酸等，和有机酸诸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙 酬酸，草酸，苹果酸，丙二酸，班巧酸，马来酸，富马酸，酒石酸，巧樣酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃 酸，甲横酸，乙横酸，对甲苯横酸，水杨酸等处理实现转变。典型地，将游离碱溶解在惰性有 机溶剂诸如二乙酸，乙酸乙醋，氯仿，乙醇或甲醇等中，并且将酸加入类似的溶剂中。将溫度 维持在0°C和50°C之间。产生的盐自发沉淀或可W用较小极性的溶剂带出溶液。
[0180] 式I的碱性化合物的酸加成盐可W通过用至少化学计量当量的适当碱诸如氨氧化 钢或氨氧化钟，碳酸钟，碳酸氨钢，氨水等处理转变为相应的游离碱。
[0181] 式I的化合物和其药用加成盐具有有益的药学性质。具体地，已经发现本发明的化 合物具有作为神经源性剂的活性。
[0182] 根据下文给出的测试研究所述化合物。
[0183] 神经发生测定
[0184] 神经干细胞增殖测定
[0185] 小分子的神经源性性质基于通过之前描述的双重smad抑制衍生的人胚胎干细胞 衍生的神经干细胞(NSC)的增殖而确定(化ambers,S.M.，等人，Hi曲ly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling， Na1:ure biotechnology，2009.27(3) :p.275-80.)
[0186] 4天的解育期之后，通过基于ATP水平的细胞增加(Promega:Cell刊erG]0饭)ii量 化合物响应。
[0187] 将NSC解冻并扩充3代。在第14天，将NSCW38μl培养基体积中2Γ000个细胞/cm2的 细胞密度接种入化lyornithin/Laminin包被的384孔板中。
[0188] 细胞接种后4小时，W化1的体积添加化合物溶液。将化合物的储液(水，5 %DMS0) 稀释W获得剂量响应（11个点，稀释因子是2)，范围从祉Μ至8nM。运行对照W不断确定细胞 的神经源性性质：
[0189] 阴性（中性)对照是细胞培养基(最终DMS0浓度:0.25 % )。
[0190] 阳性对照是：
[0191] 1.细胞培养基+100ng/ml FGF2(最终DMS0浓度:0.1%)
[0192] 2.细胞培养基+20ng/ml EGF(最终DMS0浓度:0.1%)
[0193] 3.细胞培养基+100ng/ml Wn口a(最终DMS0浓度:0.1%)
[0194] 在37°C，5 % C〇2解育4天之后，定量每孔的ATP量。ATP浓度与细胞数量成比例。通过 使用PromegaCellTkei'G'lo液试剂盒定量ATPeCellTiierGlo液试剂含有细胞溶解缓冲液， 热稳定巧光素酶化ItraGlo?重组巧光素酶），儀和巧光素。巧光素与ATP反应产生氧化巧光 素，AMP和光。发光信号与ATP含量成比例。
[01M]对于各个测定板，通过采用16个阴性对照孔的平均确定阴性（中性)对照值。对于 各个化合物，将神经源性化合物响应计算为(化合物/阴性对照)*1〇〇。
[0196] 对于各个测试化合物，确定来自剂量响应曲线的ECi日日值。ECi日日是达到对照（100 % ) 的150 %活性的化合物浓度。
[0197] 优选的化合物显示在<3.7μΜ的范围内的Ε&5〇(μΜ)，如W下表1所示。
[019引皇
[0199] 新化合物的实例和EC15Q数据的列表
[0200]
[0201]
[0219] 式I的化合物和式I的化合物的药用盐可W用作药物，例如药物制剂形式的药物。 所述药物制剂可W 口服施用，例如W片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragges)、硬和软明胶胶囊、 溶液、乳液或混悬剂的形式施用。然而，施用还可W经直肠(例如W栓剂的形式)或经肠胃外 (例如W注射液的形式)实现。
[0220] 式I的化合物可W用药学上惰性的、无机或有机载体处理W用于生产药物制剂。例 如，可W使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为此种载体用于片剂、包 衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体是例如，植物油、蜡、脂肪、半 固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形下，通常不需要载 体。用于生产溶液和糖浆的适当载体是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当 载体是例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0221] 此外，药物制剂可W含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色 剂、香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可W含有其它治疗上有价值 的物质。
[0222] 含有式I的化合物或其药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，其 制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐 和(如果需要)一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成 盖伦制剂施用形式。
[0223] 根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如治疗或预 防抑郁、精神病、帕金森病、焦虑、注意力缺陷多动症(AD皿)和糖尿病。
[0224] 剂量可W在宽范围内改变并且当然将适于各个特定案例中的个体需求。在口服给 药的情况下，成人的剂量可W在约O.Olmg至约lOOOmg/天的通式I的化合物或相应量的其药 用盐的范围内变化。每日剂量可W作为单剂或W分开的多剂施用，此外，当发现必要时，也 可W超过所述上限。
[0225] 片剂制剂(湿法制粒）
[0226]
[0。7] 制造过程
[022引1.混合项目1、2、3和4并用纯化的水制粒。
[0229] 2.在50°C干燥颗粒。
[0230] 3.将颗粒通过合适的研磨装置。
[0231] 4.添加项目5并混合Ξ分钟;在合适的压力机上压制。
[0232] 胶囊制剂
[0233]
[0234] 脚引制造过程
[0236] 1.在适当的混合器中混合1、2和3项达30分钟。
[0237] 2.添加4和5项并混合3分钟。
[023引3.装入适当的胶囊中。
[0239] 中间体1
[0240] 7-漠-5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0241]
[02创步骤A
[0243] 在室溫向可商购的7-漠-5-氣-1H-日引噪-2-甲酸乙醋[CAS No. 396076-60-1] (150mg，524皿ο 1)和碳酸飽（530mg，1.63mmo 1)在DMF(2.5ml)中的揽拌的溶液加入舰甲烧 (93〇111肖，41化1，6.55臟〇1)，并使得反应混合物在室溫揽拌16}1。将反应混合物倒入水(3〇1111) 中并用乙酸乙醋(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水（lx30ml)洗涂，干燥(MgS化)并蒸发 从而产生7-漠-5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酸乙醋，为浅褐色固体（157mg，99%)，MS(ISP)m/z = 300.4[(M+H) + ]，mp 58°C。
[0244] 步骤 B
[0245] 将7-漠 -5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酸乙醋（步骤A)(150mg，500皿ol)在Me0H(5ml， 5. Ommol)中的1M氨氧化钟溶液和水(2.5ml)中的溶液在60°C揽拌45min。将反应混合物冷却 至室溫并用2M盐酸溶液(3ml)酸化，将固体滤出，稀释在二氯甲烧/MeOH 9:1中，将溶液干燥 (MgS〇4)并蒸发从而产生7-漠 -5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酸，为灰白色固体（132mg，97%)，MS (ISN)m/z = 272.4[(M-H)-]，mp 245°C。
[02W 步骤C
[0247] 将7-漠-5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酸(步骤8)(125111邑，4594111〇1)在1'邸(21111)中的揽拌 的溶液冷却至〇°C，然后加入DMF(2化1)和草酷氯（117mg，80.4μ1，919μπιο1)并使得反应混合 物在室溫揽拌90min。将反应混合物蒸发至干燥，将剩余物悬浮在THF(3ml)中并冷却至0°C。 之后加入25 %氨氧化锭溶液(546mg，600μ1，4. Olmmol)并使得反应混合物在0°C揽拌lOmin， 并且随后在室溫揽拌30min。加入水(3ml)，使得混合物在室溫揽拌30min，将沉淀的固体滤 出，用水洗涂并在真空中干燥从而产生标题化合物，为灰白色固体（125mg，100%)，MS(ISN) m/z = 271.2[(M-H)-]，mp 232°C。
[024引 中间体2
[0249] 7-漠-5-氣-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0巧0]
[0巧1] 步骤A
[0252] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由可商购的7-漠-5-氣-1H-吗I噪-2-甲酸乙醋 [CAS No. 396076-60-1 ] (0.15g，0.52mmol)制备7-漠-5-氣-1H-吗I噪-2-甲酸，灰白色固体 (129mg ,95% )，MS( ISN)m/z = 256.4[ (M-H)-]，mp 282°C。
[0巧引步骤B
[0254] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氣-1H-吗I噪-2-甲酸（步骤A) α25mg，0.48mmol)制备标题化合物，灰白色固体α25mg，100%)，MSαSN)m/z = 257.2[(M- H)-]，mp 188°C。
[0巧5] 中间体3
[0256] 7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0 巧 7]
[0測]步骤A
[0巧9]向揽拌的盐酸溶液(25 %，50ml)加入可商购的4-氨基-3-漠节腊（lOg，50.8mmol)。 将反应混合物冷却至〇°C并用20min的时间逐滴加入亚硝酸钢（4.03旨，58.4111111〇1)在水 (33ml)中的溶液，同时保持溫度低于10°C。使得反应混合物在0°C揽拌比，之后在0°C缓慢地 逐滴加入氯化锡(II)二水合物巧1.5g，228mmo 1)在盐酸(25%，75.3ml)中的溶液，同时保持 反应混合物的溫度低于l〇°C。将反应在0°C揽拌化，用氨氧化钢溶液(32%，220ml)碱化，用 水(500ml)稀释并用二氯甲烧（3巧00ml)萃取。将合并的有机层用水（2巧00ml)洗涂，干燥 (MgS〇4)并蒸发。将粗产物（~lOg褐色固体)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋3: 2)和研磨(二乙酸/庚烧)进行进一步纯化从而产生(2-漠-4-氯基-苯基)-阱，为浅褐色固体 (5.05g，47%)，MS(ISN)m/z = 210.1[(M-H)-]，mp 115°C。
[0260] 步骤 B
[0261] 根据中间体5,步骤B的一般性方法，由（2-漠-4-氯基-苯基)-阱(步骤A)(5.04g， 23.8mmol)制备(Z)-2-[(2-漠-4-氯基-苯基)-亚阱基]-下酸甲醋(7.33邑，99%)，褐色固体， MS(ISN)m/z = 310.3[(M-H)-]，mp 103°C。
[026。 步骤C
[0263] 根据中间体5,步骤C的一般性方法，由（Z)-2-[(2-漠-4-氯基-苯基)-亚阱基]-下 酸甲醋（步骤8)(7.22邑，23.3臟〇1)制备7-漠-5-氯基-3-甲基-1护吗|噪-2-甲酸甲醋，灰白色 固体（3.44g，50%)，MSαSN)m/z = 293.4[(M-H)-]，mp 248。C。
[0264] 步骤 D
[0265] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋 (步骤C) (0.6g，2.05mmol)制备7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸，白色固体（560mg， 98%)，MS(ISN)m/z = 277.2[(M-H)-]，mp 288°C。
[026W 步骤E
[0267]根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酸（步 骤 D)(560mg，2.01mmol)制备标题化合物，灰白色固体(457mg，82%)，MS(ISN)m/z = 276.4 [(M-H)-]，mp 310°C。
[0%引 中间体4
[0269] 7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0270]
脚1] 步骤A
[0272] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋 (中间体3,步骤0(0.6g，2.05mmol)制备7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酸甲醋，白色 固体（0.6g，95%)，MSαSP)m/z = 309.4[(M+H) + ]，mpl70。C。 脚引步骤B
[0274] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤A) (595mg，1.94mmol)制备7-漠-5-氯基-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酸，白色固体(0.56g， 99% )，MS( ISN)m/z = 293.0[ (M-H)-]，mp 259°C。
[0趴]步骤C
[0276] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1，3-二甲基吗隙-2-甲酸（步 骤B) (564mg，1.92mmo 1)制备标题化合物，灰白色固体（482mg，86 % )，MS(ISN)m/z = 292.4 [(M-H)-]，mp 2SrC。
[0277] 中间体5
[0278] 7-漠-5-氯-3-甲基-iH-日引噪-2-甲酯胺
[0279]
[0280] 步骤 A
[0281] 根据中间体3,步骤A的一般性方法，由可商购的2-漠-4-氯-苯胺(3. Ig，15.Ommol) 制备（2-漠-4-氯-苯基)-阱，灰白色固体（1.98g，60%)，MS(ISP)m/z = 223.3[(M+Hn，mp 102°C。
[0巧。步骤B
[0283] 将(2-漠-4-氯-苯基)-阱(步骤A) (1.98g，8.94mmo 1)在乙醇(6.5ml)中的揽拌的溶 液冷却至〇°C并在0°C用15min逐滴加入可商购的2-酬下酸甲醋（1.08g，1.04ml，9.3mmol)在 乙醇(2ml)中的溶液。在将混合物在室溫揽拌化后，将其蒸发。将粗物质（3.Olg)通过在硅胶 上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)纯化从而产生（Z)-2-[ (2-漠-4-氯-苯基)-亚阱 基]-下酸甲醋（2.67邑，94%)，为浅黄色固体，15(15口)111八=321.3[(1+^ + ]，111口67°(3。
[0284] 步骤 C
[0285] 在室溫向（Z)-2-[(2-漠-4-氯-苯基）-亚阱基]-下酸甲醋（步骤B)(2.67g， 8.35mmo 1)在乙酸(30ml)中的揽拌的溶液加入氯化锋(6.26g，46. Ommo 1)并将混合物在回流 条件下揽拌比。之后将反应混合物倒入冰/水巧0ml)中并用乙酸乙醋（2巧0ml)萃取。将合并 的有机层用盐水(50ml)洗涂，干燥(MgS04)并蒸发。将粗产物(2.5g)通过在硅胶上的急骤色 谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)和与二乙酸巧ml)和庚烧（15ml)-起研磨进一步纯化，从而产 生7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋，为灰白色固体（2.02g，80%)，MS(ISN)m/z = 302.3[(M-H)-]，mp 163.5°C。
[0巧引步骤D
[0287]根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤〇(0.79邑，2.61111111〇1)制备7-漠-5-氯-3-甲基-1护吗|噪-2-甲酸，灰白色固体(0.75邑， 100%)，MS(ISN)m/z = 288.4[(M-H)-]，mp 277°C。
[0巧引步骤E
[0289] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸（步骤 D)(745mg，2.58mmol)制备标题化合物，白色固体（736mg，99%)，MSαSN)m/z = 287.4[(M- H)-]，mp 303°C。
[0290] 中间体6
[0巧1 ] 7-漠-5-氯-1，3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0292]
[0巧引步骤A
[0巧4] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋 (中间体5，步骤C) (0.8g，2.64mmol)制备7-漠-5-氯-1，3-二甲基吗隙-2-甲酸甲醋，白色固 体（0.83g，99%)，MSαSP)m/z = 318.3[(M+H) + ]，mpll3。C。
[0巧引步骤B
[0296] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤4)(0.82邑，2.59111111〇1)制备7-漠-5-氯-1，3-二甲基吗|噪-2-甲酸，灰白色固体(0.78邑， 99%)，MS(ISN)m/z = 302.4[(M-H)-]，mp 251°C。
[0巧7] 步骤C
[029引根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基日引噪-2-甲酸（步骤 B)(775mg，2.56mmol)制备标题化合物，白色固体（766mg，99%)，MSαSN)m/z = 301.4[(M- H)-]，mp 253°C。
[0299] 中间体7
[0300] 7-漠-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0301]
[030。 步骤A
[0303] 向可商购的4-氨基-3-漠-5-舰节腊(0.5g，1.55mmol)在THF(7.7ml)中的揽拌的溶 液加入Boc-酢(0.7Ig，755μ1，3.25mmol)和4-二甲基氨基化晚（18.9mg，155μπιο1)，并将溶液 在室溫揽拌化。将反应混合物蒸发并通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-50%) 纯化，从而产生浅黄色固体(〇.74g)，随后将其溶解在二氯甲烧(2.2ml)中并冷却至0°C。之 后加入Ξ氣乙酸（318mg，215μ1，2.79mmol)，并将溶液在0°C揽拌化。加入饱和碳酸钢溶液 (5ml)并将混合物用二氯甲烧（2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水（30ml)洗涂，干燥 (MgS〇4)并蒸发。将粗产物(0.69g)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)和 结晶（庚烧）进一步纯化，从而产生（2-漠-4-氯基-6-舰-苯基）-氨基甲酸叔下醋（0.42g， 64%)，为灰白色固体，MS(ISN)m/z = 421.3[(M-H)-]，mpll7.5。C。
[0304] 步骤 B
[030引将（2-漠-4-氯基-6-舰-苯基）-氨基甲酸叔下醋（步骤A) (413mg，0.98mmo 1)，3，3- 二乙氧基丙-1-烘（125111邑，14041，0.9811111101)，^乙胺（395111邑，54441，3.911111101)，舰化铜（1) (5.58mg，29.3皿01)和双(Ξ苯基麟)-氯化钮（II) (34.3mg，48.祉mo 1)的混合物在室溫揽拌 祉。之后加入2,3,4,6,7,8,9，10-八氨喀晚并[1，2-日]氮杂.寧（297111邑，29241，1.95111111〇1)和 DMF(1.58ml)，并将反应混合物在室溫揽拌17h，倒入水（10ml)中并用乙酸乙醋（2x20ml)萃 取。将合并的有机层用盐水洗涂，干燥(MgS化)并蒸发。将粗产物(0.51g)通过在硅胶上的急 骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)进一步纯化，从而产生7-漠-5-氯基-2-二乙氧基甲基-吗I 噪-1-甲酸叔