吲哚-甲酰胺衍生物的制作方法_3

下醋(〇.29旨，64%)，为浅黄色油状物，15化1)111八=422[(1) + ]。
[03(?]步骤 C
[0307]将7-漠-5-氯基-2-二乙氧基甲基-日引噪-1-甲酸叔下醋（0.29g，68扣mol)溶解在 THF(2ml)中并冷却至0°C。之后快速加入盐酸(37%，1.35g，1.14ml，13.7mmol)，并将混合物 在0°C揽拌15min并在室溫揽拌化。将混合物冷却（冰浴），加入饱和碳酸钢溶液（10ml)并将 混合物用乙酸乙醋（2x25ml)萃取。将合并的有机层用盐水（30ml)洗涂，干燥(MgS化)并蒸 发。将粗产物(〇.18g)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烧/乙酸乙醋0-20%)进一步纯化，从 而产生7-漠-2-甲酯基-1H-日引噪-5-甲腊(0.17g，100%)，为澄色固体，MS(ISN)m/z = 247.4 [(M-H)-]，mp 117.5°C。
[030引步骤D
[0309] 向7-漠-2-甲酯基-1H-日引噪-5-甲腊(0.17g，683皿〇1)在Me0H(6.03ml)中的揽拌的 溶液加入氯化钢（167mg，3.41mmol)和二氧化儘(297mg，3.41mmo 1)并将反应混合物在室溫 揽拌17h。将混合物蒸发，加入水(20ml)并将混合物用乙酸乙醋（2xl5ml)萃取。将合并的有 机层用盐水洗涂，干燥(MgS化)并蒸发。将粗产物（O.llg)通过在硅胶上的急骤色谱法（庚 烧/乙酸乙醋0-20%)进一步纯化，从而产生7-漠-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酸甲醋（0.105邑， 55%)，为澄色固体，MSαSN)m/z = 279.3[(M-H)-]，mp 248°C。
[0310] 步骤 E
[031U 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酸甲醋(步骤D) (997mg，2.61mmol)制备7-漠-5-氯基-1H-吗隙-2-甲酸，白色固体(0.9g，100%)，MS(ISN)m/ z = 265.0[(M-H)-]，mp 310°C。
[0312] 步骤 F
[0313] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-IH-吗I噪-2-甲酸（步骤E) (896mg，3.38mmol)制备标题化合物，白色固体（880mg，99%)，MS(ISN)m/z = 264.0[(M- H)-]，mp 283.5°C。
[0；314] 中间体8
[0315] 7-漠-5-氯基-1-甲基吗隙-2-甲酯胺
[0316]
[0317] 步骤 A
[0318] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酸乙醋（中间体 7，步骤0)(0.44邑，1.5111111〇1)制备7-漠-5-氯基-1-甲基吗|噪-2-甲酸乙醋，灰白色固体 (0.44g，96%)，MS(ISP)m/z = 309.0[(M+H) + ]，mpl38°C。
[0319] 步骤 B
[0320] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酸乙醋（步 骤A) (0.44g，1.43mmol)制备7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酸，白色固体(0.4g，100% )，MS (ISN)m/z = 277.3[(M-H)-]，mp 287°C。
[0扣1] 步骤c
[0322]根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酸(步骤B) (0.4g，1.43mmo 1)制备标题化合物，白色固体（370mg，93 % )，MS(ISN)m/z = 276.0 [ (Μ-ΗΓ]， mp 237.5°C。
[032；3] 中间体9
[0324] 7-漠-5-氣-3-甲基-iH-日引噪-2-甲酯胺
[0325]
[0；32引步骤A
[0327]根据中间体3,步骤A的一般性方法，由可商购的2-漠-4-氣-苯胺（1.7g，8.95mmol) 制备（2-漠-4-氣-苯基)-阱，白色固体（1.63g，89% )，MS(ISP)m/z = 205.1[(M+H) + ]，mp 76 °C。
[cm引步骤B
[0329]根据中间体5,步骤B的一般性方法，由（2-漠-4-氣-苯基）-阱（步骤A) (1.62g， 7.9111111〇1)制备(2)-2-[(2-漠-4-氣-苯基)-亚阱基]-下酸甲醋（2.03邑，85%)，为澄色固体， MS( ISP)m/z = 303.3[ (Μ+ΗΓ]，mp 44°C。
[0；330]步骤 C
[0331]根据中间体5,步骤C的一般性方法，由（Z)-2-[(2-漠-4-氣-苯基)-亚阱基]-下酸 甲醋(步骤8)(2.02邑，6.66111111〇1)制备7-漠-5-氣-3-甲基-1护吗|噪-2-甲酸甲醋，浅黄色固体 (1.62g，85%)，MS(ISN)m/z = 286.3[(M-H)-]，mpl27°C。
[0細]步骤D
[0333]根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤(：）（0.8邑，2.8111111〇1)制备7-漠-5-氣-3-甲基-1护吗|噪-2-甲酸，褐色固体（0.73邑， 96% )，MS( ISN)m/z = 272.1 [ (M-H)-]，mp 265°C。
[0：334]步骤 E
[0335] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酸（步骤D) (0.73旨，2.68111111〇1)制备标题化合物，灰色固体（613111旨，84%)，]\15(15?)111八=271.3[(]\?1 ) + ]，mp 273°C。
[0336] 中间体10
[0337] 7-漠-5-氣-1，3-二甲基日引噪-2-甲酯胺 [033引
[0：339]步骤 A
[0340] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-漠-5-氣-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酸甲醋 (中间体9，步骤C) (0.8g，2.8mmol)制备7-漠-5-氣-1，3-二甲基吗隙-2-甲酸甲醋，浅黄色固 体（0.75g，89%)，MSαSP)m/z = 302.3[(M+H) + ]，mp76。C。
[0341] 步骤 B
[0342] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-漠-5-氣-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酸甲醋 (步骤4)(0.74邑，2.47111111〇1)制备7-漠-5-氣-1，3-二甲基吗|噪-2-甲酸，白色固体（687111邑， 97%)，MS(ISP)m/z = 286.4[(M+H) + ]，mp 2化。C。
[03创步骤C
[0344]根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-漠-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酸（步骤 6)(687111邑，2.4111111〇1)制备标题化合物，白色固体（628111邑，92%)，]\15(15口)111八=287.3[(]\^1 ) + ]，mp 248°C。
[0345]实施例1
[0；346] 7-(4-氯-苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0；347]
[cm引在室溫向7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体4)(98mg，335皿01)和 可商购的4-氯苯基棚酸(68.2mg，436μπιο 1)在1，2-二甲氧基乙烧(2.3ml)中的揽拌的溶液加 入2M碳酸钢溶液（559μ1，1.12mmol)，并且之后将反应混合物用氣气在超声浴中吹扫达 5min。之后加入Ξ苯基麟（17.6mg，67.1皿01)和乙酸钮（II) (7.53mg，33.5皿01)，并将反应 混合物在回流条件下揽拌化。将反应混合物冷却至室溫，用MgS04过滤并通过在硅胶上的急 骤色谱法(二氯甲烧/MeOH 0-5 % )、自二氯甲烧/庚烧结晶来纯化，从而产生标题化合物，为 灰色固体（90mg，83%)，MSαSN)m/z = 324.5[(M+H) + ]，mp 237°C。
[0349] 实施例2
[0；3加]5-氣-7-(4-氣-苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0351]
[0352] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体1) (120mg，0.443mmo 1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(80.5mg，0.57 5mmo 1)制备标题化合物，褐色 固体（117mg，92%)，MSαSP)m/z = 287.5[(M+H) + ]，mpl56。C。
[0巧3]实施例3
[0354] 5-氣-7-(4-氣-苯基)-lH-吗隙-2-甲酯胺
[0355]
[0356]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氣-IH-日引噪-2-甲酯胺（中间体2)(120mg， 0.467mmol)和可商购的4-氣-苯基棚酸(84.9mg，0.607mmol)制备标题化合物，浅褐色固体 (117mg，92%)，MS(ISP)m/z = 273.5[(M+H) + ]，mp 162°C。
[0巧7] 实施例4 惦5引 5-氯基-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0359]
[0360] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色 固体（63mg，82%)，MSαSP)m/z = 308.5[(M+H) + ]，mp216。C。
[0361] 实施例5
[0362] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0363]
[0364] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1，3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿〇1)和可商购的3,4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物， 浅灰色固体(62mg，76%)，MSαSP)m/z = 326.5[(M+H) + ]，mp212°C。
[03化]实施例6
[0366] 5-氛基-1,3-二甲基-7-[4-(二氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[0367]
[036引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250皿01)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸（61.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅黄色固体（74mg，83%)，MSαSP)m/z = 358.5[(M+H) + ]，mpl95°C。
[0369] 实施例7
[0370] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0371]
[0372] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的3,4-二氣-苯基棚酸（51.3mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅褐色固体(66mg，85%)，MSαSP)m/z = 312.5[(M+H) + ]，mp 222°C。
[0373] 实施例8
[0374] 5-氯基-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0375]
[0376] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1Η-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿〇1)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，浅褐色固体(67mg，78%)，MSαSP)m/z = 344.5[(M+H) + ]，mp 243°C。
[0377] 实施例9
[037引 5-氯基-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0379]
[0380] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250μηιο 1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅 褐色固体（57mg，78%)，MSαSP)m/z = 292.4[(M+H) + ]，mp 268°C。
[0381] 实施例10
[0382] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0383]
[0384] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗隙-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250μηιο1)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅 褐色固体(66mg，85%)，MSαSP)m/z = 308.4[(M+H) + ]，mp291°C。
[0385] 实施例11
[0386] 5-氯-7-( 4-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0387]
[038引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿01)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白 色固体（62mg，82% )，MS(ISP)m/z = 301.5[(M+H) + ]，mp 173°C。
[0389] 实施例12
[0390] 5-氯-7-( 4-氯苯基)-3-甲基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0391]
[0392] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿〇1)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白 色固体（63mg，79%)，MSαSP)m/z = 317.5[(M+H) + ]，mp 252°C。
[0393] 实施例13
[0394] 5-氯-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0395]
[0396] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿〇1)和可商购的4-氣-苯基棚酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白 色固体（63mg，80%)，MSαSP)m/z = 317.5[(M+H) + ]，mpl78°C。
[0397] 实施例14
[039引 5-氯-7-(4-氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0399]
[0400]根据实施例1的一般性方法，由7-漠 -5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿01)和可商购的4-氯-苯基棚酸（50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白 色固体（66mg，79%)，MSαSP)m/z = 333.5[(M+H) + ]，mpl95°C。
[0401 ] 实施例15
[0402] 5-氯-7-(3,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[040；3]
[0404] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-IH-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿〇1)和可商购的3,4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物， 浅褐色固体(64mg，80%)，MSαSP)m/z = 321.4[(M+H) + ]，mp 206°C。
[040引实施例16
[0406] 5-氯-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0407]
[040引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9111旨，250皿01)和可商购的4-^氣甲基-苯基棚酸（61.7111旨，0.32511111101)制备标题化合 物，灰白色固体(62mg，70%)，MSαSP)m/z = 353.4[(M+H) + ]，mpl84°C。
[0409] 实施例17
[0410] 5-氯-7-( 3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0411]
[0412] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿01)和可商购的3，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 灰白色固体（56mg，67%)，MSαSP)m/z = 335.4[(M+H) + ]，mpl96°C。
[0413] 实施例18
[0414] 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(S氣甲基)苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0415]
[0416] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250皿〇1)和可商购的4-Ξ氣甲基-苯基棚酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合 物，白色固体（59mg，64%)，MSαSP)m/z = 367.4[(M+H) + ]，mp 206°C。
[0417] 实施例19
[0418] 5-氯基-3-甲基-7-[ 4-(立氣甲氧基)-苯基]-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0419]
[0420] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3)(69.5111旨，250皿〇1)和可商购的4-^氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.3251111]1〇1)制备标题化 合物，浅褐色固体（36mg，40%)，MSαSP)m/z = 360.4[(M+H) + ]，mp 207°C。
[0421] 实施例20
[0422] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0423]
[0424] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体 3) (69.5mg，250皿01)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，浅 黄色固体（54mg，72%)，MSαSP)m/z = 299.4[(M+H) + ]，mp 294°C。
[04巧]实施例21
[0426] 5-氯基-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺
[0427]
[042引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体 4)(73mg，250ymol)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.32511111101)制备标题化合 物，灰白色固体（75mg，80%)，MSαSP)m/z = 374.4[(M+H) + ]，mpl06°C。
[0429] 实施例22
[0430] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0431]
[0432] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯基-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺（中间体 4) (73mg，250μηιο 1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，ο. 325mmo 1)制备标题化合物，灰白 色固体（60mg，76%)，MSαSP)m/z = 315.4[(M+H) + ]，mp 226°C。
[0433] 实施例23
[0434] 5-氯-7-( 4-氯基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0435]
[0436] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250μηιο 1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.3 25mmo 1)制备标题化合物，灰白 色固体（60mg，78%)，MSαSP)m/z = 310.4[(M+H) + ]，mp 267°C。
[0437] 实施例24
[0438] 5-氯-3-甲基-7-[4-(;氣甲氧基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0439]
[0440]根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250ymol)和可商购的4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸(66.9111旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，灰白色固体（57mg，62%)，MSαSP)m/z = 369.4[(M+H) + ]，mpl49°C。
[0441 ] 实施例25
[0442] 5-氯-7-(2,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[04创
[0444] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿01)和可商购的2，4-二氣-苯基棚酸(51.3mg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 灰白色固体（70mg，87%)，MSαSP)m/z = 321.4[(M+H) + ]，mpl96°C。
[0445] 实施例26
[0446] 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0447]
[044引根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺（中间体5) (71.9mg，250皿01)和可商购的2，4-二氯-苯基棚酸(62. Omg，0.325mmo 1)制备标题化合物， 黄色固体(65mg，74%)，MSαSP)m/z = 353.3[(M+H) + ]，mpl95°C。
[0449] 实施例27
[0450] 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(;氣甲氧基)-苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0451]
[04对根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4111旨，25041]1〇1)和可商购的4-^氣甲氧基-苯基棚酸(66.91]1旨，0.3251]11]1〇1)制备标题化合 物，灰白色固体(60mg，63%)，MSαSP)m/z = 383.4[(M+H) + ]，mpl8ΓC。
[0做]实施例28
[0454] 5-氯-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[04 巧]
[0456] 根据实施例1的一般性方法，由7-漠-5-氯-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺（中间体6) (75.4mg，250μηιο 1)和可商购的4-氯基苯基棚酸(47.8mg，0.325mmo 1)制备标题化合物，灰白