一种制备手性α-氟-β-氨基酸衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种有机合成中间体的制备方法，尤其是涉及一种制备手性 α -氟-β -氨基酸衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] β -氨基酸，在结构上与α -氨基酸最为接近，并且β -氨基酸形成的β -肽不仅 能形成稳定的二级结构，而且对肽水解酶的稳定性更好（D. Seebach, J. L. Matthews, Chem. Commun. 1997,2015 - 2022)。因此，氟代的β-氨基酸以及相应的氟代β-肽的合成，在 医药以及生物活性分子的开发领域得到了广泛的应用（Enantioselective Synthesis of β -Amino Acids, 2nd ed. (Eds. :Ε· Juaristi, V. A. Soloshonok)，Wiley, New York, 2005) 〇
[0003] 因为涉及到手性sp3碳-氟键的构建，a -氟_β -氨基酸在合成上具有很大的难 度。目前已知的合成方法有对a-羟基-β-氨基酸酯脱氧氟化的制备方法，但这种方法路 线长（从a-氨基酸开始，十余步反应），并且氟化过程伴随着重排反应（T. Yoshinari，F. Gessier，C. Noti，A. Κ· Beck, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 2011，94, 1908 - 1942)。另外，对 手性烯醇负离子的氟化也被用来合成此类化合物，但这种方法选择性以及产率往往不高， 且制备方法昂贵（（a) P. J. Duggan, M. Johnston, T. L. March, J. Org. Chem. 2010, 75, 7365 -7372 ； (b) V. Peddie, A. D. Abell, Helv. Chim. Acta 2012, 95, 2460 - 2472) 〇
[0004] 最近，发展了 a-氟-β-二羰基化合物与亚胺在有机碱催化下的加成反应，能 够取得较好的产率和非对映选择性，但后续脱羧制备a-氟代β-氨基酸过程却发生了 相当程度的消旋，导致C-F键生成的立体选择性不高（Y. Pan，Y. Zhao, T. Ma，Y. Yang，Η. Liu, Z. Jiang, C. -H Tan, Chem. Eur. J. 2010, 16, 779 - 782)。氟溴乙酸乙酯对手性亚胺的 Reformatsky反应也被用来构建α -氟-β -氨基酸，但立体选择性很差（2.-1\]11^，￥.-6· Huanga，F. -L. Qing，Chin. Chem. Lett. 2011，22, 919 - 922)。
[0005] 考虑到α-氟-β-氨基酸的重要性以及目前方法的局限性，发展简洁高效的合成 方法具有重要的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种手性 α -氟-氨基酸衍生物的制备方法，该方法制备条件温和，方法高效，且制备得到的 α -氟-β -氨基酸衍生物的光学纯度高。
[0007] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0008] -种制备手性a -氟-氨基酸衍生物的方法，其特征在于，在有机溶剂中，手性 (Rs)-N-(叔丁基亚磺酰）亚胺、氟乙酸烷基酯以及碱在-90°C~30°C温度下，反应0. 5~5 个小时，得到手性a -氟-β-氨基酸；
[0009] 其中，（Rs)-N-(叔丁基亚磺酰）亚胺具有如下结构式：
[0010] .....
(1)
[0011] 其中：R为Ci 9的烷基、C2 s的烯基、c412的芳基或c412的取代芳基；
[0012] 所述的取代芳基为Ci 6的烷基取代的芳基、Ci s的烷氧基取代的芳基、卤代芳基、酯 基取代的芳基、硝基取代的芳基或腈基取代的芳基；
[0013] 所述的芳基为苯基、萘基或吡啶基。
[0014] 所述的氟乙酸烷基酯具有如下结构式：
[0015]
(2)
[0016] 其中R'为Q 6的烷基或Q 6的烷基取代的苯基。
[0017] 所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、双（三甲基硅基）氨基锂、双（三甲基）硅基氨 基纳、双（二甲基）??圭基氨 1基钟或-（异丙基）胺基裡。
[0018] (Rs)-N-(叔丁基亚磺酰）亚胺、氟乙酸烷基酯以及碱的摩尔比为1 :(1~ 2. 5) : (1 ~2. 5)。
[0019] 所述的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
[0020] 典型反应如下：
[0021]
[0022] 上述式（1)中（Rs)-N-(叔丁基亚横醜）亚胺可米用文献Liu, G. ;Cogan, D. A.; Owens, T. D. ;Tang, Τ· P. ;Ellman, J. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 1278 报道的方法制备·
[0023] 上述式（2)中所示的氟乙酸烷基酯可采用常规的合成方法进行制备，其中氟乙酸 甲酯和氟乙酸乙酯是大宗的化学品。
[0024] 与现有技术相比，本发明采用氟乙酸烷基酯（特别是大宗的化学品氟乙酸甲酯和 氟乙酸乙酯）作为起始原料，通过与手性亚胺发生加成反应，得到手性ct-氟-β-氨基酸。 这种方法简洁高效，普适性高。
[0025] 本发明制备的手性α -氟_β -氨基酸的方法，制备用到的原料经济易得，制备的 工艺条件温和、方法高效且制备得到的α-氟-β-氨基酸光学纯度高。本发明制备得到的 手性α -氟-β -氨基酸，为一种潜在的生物活性分子合成砌块，有望在不对称合成以及医 药研发领域得到应用。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0027] 以下实施例中，反应的产率指的是分离收率；dr指的是反应的非对映异构体比 例。
[0028] 实施例1
[0029] 在-80°C下，LiHMDS(l. OmL，1. 0M溶于THF中）逐滴加入含有氟乙酸甲酯（92毫 克，l.Ommol)、式（2a)所示的亚胺（209毫克，lmmol)、以及3ml无水THF的反应瓶中，反应 体系氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时。反应结束后，低温下加入4ml氯化铵 水溶液淬灭反应。将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取（10mlX3)。有机相用无水 硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚（1:2)快速柱层析，得到产品3a (265 毫克），产率为88% (265毫克），dr为47:1。
[0030]
[0031] 化合物3a的表征数据：
[0032]
[0033] 类白色至白色结晶固体，111.口.91.5-92.31：;1!1匪1?(4001抱，〇)(：1 3)37.28-6. 37 (m, 4H), 5. 33 (d, J = 47. 2Hz, 1H), 4. 90 (dd, J = 27. 6, 9. 3Hz, 1H), 4. 23 (d, J = 9. 1Hz, 1H), 3. 71(s, 3H), 1. 25(s, 9H). 13C NMR(101MHz, CDC13) δ 170. 02, 169. 94, 138. 54, 130. 44, 1 28. 76, 127. 08, 92. 41，60. 62, 60. 47, 56. 72, 22. 35.19F NMR(376MHz，CDC13) δ -204. 34(dd，J =47.1,26.9Hz) ； IR (f i lm) vnax = 3051, 1760, 1578, 1428, 1342, 1140cm 1 ；MS (ESI) m/ z:302. 1[M+H+], HRMScalcd for C14H21FN03S:302. 1221, found 302. 1213.
[0034] 实施例2
[0035] 在_70°C下，LiHMDS(l. 4mL, 1. 0M溶于THF中）逐滴加入含有氟乙酸叔丁酯（187 毫克，1.4mm〇l)、式（2a)所示的亚胺（209毫克，lmmol)以及3ml乙醚的反应瓶中，反应体系 氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时。反应结束后，低温下加入4ml氯化铵水溶 液淬灭反应。将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取（10mlX3)。有机相用无水硫 酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚（1:2)快速柱层析，得到产品3a'（281 毫克），产率为82% (281毫克），dr为37:1。
[0036]
[0037] 化合物3a的表征数据：
[0038]
[0039] 类白色至白色结晶固体，111.口.83.5-85.3 1：;1!1匪1?(4001抱，〇)(：13)37.26- 6. 35 (m, 4H), 5. 35 (d, J = 47. 2Hz, 1H), 4. 80 (dd, J = 27. 6, 9. 0Hz, 1H), 4. 21 (d, J = 9. 0Hz, 1H), 1. 35(s, 9H), 1. 29(s, 9H). 13C Μ?(101ΜΗζ，αχη3)δ170·1，169·9，138·6，130· 7, 128. 9, 127. 6, 92. 5, 60. 8, 60. 5, 56. 7, 55. 3, 22. 3, 21. 0, 20. 8. 19F 匪R(376MHz，CDC13) δ -204. 34 (dd, J = 47. 1, 26. 9Hz) ；IR(film) vnax = 3051, 1760, 1578, 1428, 1342, 1140cm 1 ； MS(ESI)m/z:344. 1[M+H+], HRMS calcd for C17H27FN03S:344. 1617, found 344. 1623.
[0040] 实施例3
[0041] 在_20°C下，NaHMDS(2. 5mL, L 0M溶于THF中）逐滴加入含有氟乙酸甲酯（184毫 克，2.0mmol)、式（2b)所示的亚胺（223毫克，lmmol)以及3ml二氯甲烷的反应瓶中，反应体 系用氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时，加入4ml氯化铵水溶液淬灭反应。然 后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取（10mlX3)。有机相用无水硫酸钠干燥后， 减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚（1:2)快速柱层析，得到产品3b，产率为80% (252 毫克），dr为15 :1。
[0042]
[0043] 化合物3b的表征数据
[0044]
[0045] 类白色至白色结晶固体，m. ρ· 94