一种中药口服速释制剂中活性成分的体外分类方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药制剂领域，特别涉及一种中药口服速释制剂中活性成分的体外分 类方法。
【背景技术】
[0002] 口服药物的生物利用度分类系统（BioavailabilityClassificationSystem， 简称BCS)是根据药物体外溶解性及肠渗透性的高低，对药物进行分类的一种科学框架或 方法，可以用于预测药物在体内的吸收情况。该方法将药物分成4类，第I类为高溶解性、 高渗透性的药物；第II类为低溶解性、高渗透性的药物；第III类为高溶解性、低渗透性的药 物；第IV类为低溶解性、低渗透性的药物；其中，药物溶解性的高低可以根据药物的剂量数 D。来确定，当D。> 1时，为低溶解性，当D。< 1时，为高溶解性；药物渗透性的高低可以采用 已确定的高渗透性药物，例如美托洛尔的Papp值18X106cm*s1为基准来确定，即当药物的 渗透性参数大于18X106cm?s1时，为高渗透性，当药物的渗透性参数小于18X106cm?s1 时，为低渗透性。
[0003] 对于化学药品而言，其分子结构清楚，构效关系明确，通过对其进行体外溶解性及 渗透性等有关药物胃肠吸收参数的研究及评价，基本可以预测药物在口服吸收时的生物利 用度。
[0004] 但是，对于中医理论指导下的中药口服速释制剂，通常都包含多种活性成分，且临 床实践早于制剂成型工艺研究，因此，在判断这些活性成分在不同剂型中的体内的吸收情 况时，除了要考虑药物溶解性及渗透性的影响，还要考虑活性成分在该剂型中的溶出度及 稳定性对渗透性的影响。
【发明内容】
[0005] 为了能够更准确的对中药口服速释制剂中活性成分在体内的吸收情况进行分类， 本发明实施例公开了一种中药口服速释制剂中活性成分的体外分类方法。技术方案如下：
[0006] 1、一种中药口服速释制剂中活性成分的体外分类方法，包括以下步骤：
[0007] 测定目标中药口服速释制剂中目标活性成分在第一介质中的溶解度cs，并根据已 确定的溶解度Cs确定目标活性成分的单次口服最大剂量的剂量数D。；
[0008] 测定所述目标活性成分在第二介质中第30分钟的累积溶出度AD3Q_;并根据 AD3ftnin确定出所述目标活性成分对应的溶出校正因子D;
[0009] 测定所述目标活性成分在第三介质中3小时的降解率DP3h;并根据DP3^定出所 述目标活性成分对应的降解校正因子S;
[0010] 根据已确定的剂量数D。、溶出校正因子D及降解校正因子S，确定所述目标活性成 分的修正剂量数Mod-D。，所述Mod-D。=DQXDXS;
[0011] 确定所述目标活性成分的渗透性参数CLogP;
[0012] 根据已确定的所述目标活性成分的修正剂量数Mod-D。及渗透性参数ClogP，采用 二维象限法对所述目标活性成分进行分类。
[0013] 其中，所述剂量数D。的确定方法为：通过公式D。= (M。/%)/Cs来计算剂量数D。，其 中，M。为目标活性成分单次最大口服剂量；V。为250mL。
[0014] 其中，所述溶出校正因子D的确定方法为：
[0015] 当所述八03。_>85%时，0=1;
[0016]当所述AD3ftninS85%时，D= 85%/AD30nun〇
[0017] 其中，所述降解校正因子S的确定方法为：
[0018] 当所述〇卩31)<5%时，3 = 1;
[0019] 当所述DP3hS5%时，S=DP3h/5%。
[0020] 其中，所述二维象限法为：以修正剂量数Mod-D。为横坐标，以渗透性参数ClogP为 纵坐标，将坐标平面分成四个区域，分别为I区、II区、III区及IV区，其中，I区对应二维象 限法的第一象限，II区对应二维象限法的第二象限，III区对应二维象限法的第三象限，IV区 对应二维象限法的第四象限；
[0021] 所述对所述目标活性成分通过二维象限法进行分类，具体为：
[0022] 当所述目标活性成分对应的修正剂量数Mod-D。及渗透性参数ClogP位于I区 时，所述目标活性成分为I类药物，即高溶解性、高渗透性药物；当目标活性成分对应的修 正剂量数Mod-D。及渗透性参数ClogP位于II区时，所述目标活性成分为II类药物，即低溶 解性、高渗透性药物；当目标活性成分对应的修正剂量数Mod-D。及渗透性参数ClogP位于 III区时，所述目标活性成分为III类药物，即高溶解性、低渗透性药物；当目标活性成分对应 的修正剂量数Mod-D。及渗透性参数ClogP位于IV区时，所述目标活性成分为IV类药物，即 低溶解性、低渗透性药物。
[0023] 其中，所述渗透性参数CLogP具体为：
[0024]目标活性成分的油水分配系数；
[0025] 或
[0026] 目标活性成分的表观渗透系数。
[0027] 其中，采用桨法测定所述目标活性成分在第二介质中第30分钟的累积溶出度 AD30minO
[0028] 其中，采用加速实验法测定所述目标活性成分在第三介质中3小时的降解率DP3h。
[0029] 在本发明的一种优选实施方式中，采用体外表皮单层细胞培养通透性实验确定目 标活性成分的表观渗透系数。
[0030] 在本发明的一种优选实施方式中，所述目标中药口服速释制剂为三叶片，所述三 叶片的活性成分包括：苟药苷、荷叶碱、芦丁、金丝桃苷及丹酸酸B。
[0031] 本发明提供了一种中药口服速释制剂中活性成分的体外分类方法，采用本发明提 供的方法对中药口服速释制剂中活性成分进行分类，可以预测目标中药口服速释制剂中各 活性成分的在体内的吸收情况，进而确定目标中药口服速释制剂的类别，且与绝对生物利 用度实验得到的结果相关性好，说明本发明提供的方法适应性好，有较好的应用前景。
【附图说明】
[0032] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现 有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本 发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以 根据这些附图获得其他的附图。
[0033] 图1为5种活性成分的溶出曲线；
[0034] 图2为5种活性成分在Caco-2细胞中的累计吸收曲线($±S);
[0035] 图3为对5种活性成分以用二维象限法进行分析的结果示意图；其中，表示荷叶 碱，▲表示芦丁，?表示芍药苷，*表示丹酚酸B，X表示金丝桃苷。
【具体实施方式】
[0036] 本发明采用生物药剂学筛选的研究思路，综合考量生物药剂学中溶解度、溶出度、 稳定性、透过性等影响口服药物吸收的主要特征对中药口服速释制剂的口服吸收及其发挥 药效的影响，建立一种中药口服速释制剂中活性成分的体外分类方法，以预测各活性成分 在体内的吸收情况，进而确定中药口服速释制剂的类别。对中药口服速释制剂的质量控制 有指导性的作用。该方法可以包括：
[0037] 测定目标中药口服速释制剂中目标活性成分在第一介质中的溶解度Cs，并根据已 确定的溶解度Cs确定目标活性成分的单次口服最大剂量的剂量数D。；
[0038] 测定所述目标活性成分在第二介质中第30分钟的累积溶出度AD3Q_;并根据 AD3ftnin确定出所述目标活性成分对应的溶出校正因子D;
[0039] 测定所述目标活性成分在第三介质中3小时的降解率DP3h;并根据DP%确定出所 述目标活性成分对应的降解校正因子S;
[0040] 根据已确定的剂量数D。、溶出校正因子D及降解校正因子S，确定所述目标活性成 分的修正剂量数Mod-D。，所述Mod-D。=DQXDXS;
[0041] 确定所述目标活性成分的渗透性参数CLogP;
[0042] 根据已确定的所述目标活性成分的修正剂量数Mod-D。及渗透性参数ClogP，在经 典二维象限法基础上进行加权修饰，对所述目标活性成分进行分类。
[0043] 需要说明的是，本文所述的术语"中药口服速释制剂"泛指服用后能快速崩解或快 速溶解的固体制剂，如速崩片、速溶片等。
[0044] 进一步需要说明的是：
[0045] (1)剂量数D。的确定方法可以参考口服药物的生物利用度分类系统中的剂量数D。 的计算方法，具体为：通过公式D。= (MiZVidVC s来计算剂量数D。，其中，M。为目标活性成分 单次最大口服剂量；V。一般为人胃的初始容量（250mL)。
[0046] (2)累积溶出度AD3Q_是标活性成分在第二介质中第30分钟的累积溶出度，可以 通过根据2010版药典二部附录XC溶出度测定法中的第二法桨法进行测定，其中，累积溶出 度AD的计算公式为=AD1=X^(XJX2+......+X1 ^vyvi计算，其中Xi时刻的相对百分 溶出度，V1为第二介质总体积，V2为每次取样后所补充的体积数。
[0047] (3)降解率DP3hS目标活性成分在第三介质中3小时的降解率，可以采用加速实 验法或长期实验法来测定得到；其中，降解率DP的计算公式为：DP=Ct/C。计算，其中CtS t时刻目标活性成分的剩余浓度，C。为目标活性成分初始浓度。
[0048] (4)渗透性参数ClogP是用来描述目标活性成分的渗透性特征的，在实际应用时， 可以采用目标活性成分的油水分配系数或表观渗透系数来作为渗透性参数ClogP。
[0049] 另外，对于一种目标中药口服速释制剂，可能会含有多种活性成分，对其中的一种 活性成分进行分类时，该活性成分可以理解为目标活性成分。例如，三叶片中的活性成分包 括：芍药苷、荷叶碱、芦丁、金丝桃苷、丹酚酸B。当对芍药苷进行分类时，芍药苷就是目标活 性成分。
[0050] 可以理解的是，油水分配系数可以通过实验来确定，具体的实验方法为本领域的 公知常知，本发明在此不作具体限定。油水分配系数也可以通过相关的软件预测，例如可以 通过PipelinePilot7.5软件来进行预测，当然，也可以采用其它的软件来进行预测，这 些都是本领域的公知技术，本发明在此不作具体限定。表观渗透系数可以通过体外通透性 实验（外翻肠囊法）、体外表皮单层细胞培养通透性实验（Caco-2细胞法）等实验方法确 定，具体的确定方法可以由本领域技术人员根据实验情况进行选择，本发明在此不用具体 限定。
[0051] (5)本发明中所采用的二维象限法参考口服药物的生物利用度分类系统中的二维 象限法，并根据修正剂量数Mod-D。进行改进，具体可以为：以修正剂量数Mod-D。为横坐