抗微生物组合物及其用途的制作方法

领域

本公开总体上涉及用于抑制微生物生长的抗微生物组合物和方法。

背景

抗微生物剂抗性是全球性的公共健康问题。自二十世纪四十年代以来，抗微生物药物大大减少了因感染性疾病所致的疾病和死亡。然而，这些药物一直如此广泛地使用并且长期以来，一些感染性生物体已经对最初有效于治疗由所述感染性生物体引起的感染的抗微生物药物产生抗性。一些微生物甚至已经对多种类型或类别的抗微生物药物产生抗性。因此，迫切需要开发新的抗微生物剂和组合物。

概述

在本公开的各个方面中提供一种抗微生物组合物，其包含至少一种式(i)化合物和至少一种选自以下各项的剂：精油、金属螯合物、矿物质、氨基酸、有机酸、维生素、抗氧化剂、多不饱和脂肪酸、益生元、益生菌、合生元、酶、离子载体、霉菌毒素结合剂、抗寄生虫剂、抗生素、草本植物提取物、色素或其组合。所述式(i)化合物具有以下结构：

其中：

r¹是烃基或取代的烃基；

r²是烃基或取代的烃基；

y是选自氢、铵、碱金属、碱土金属或过渡金属的阳离子；

z是硫或硒；

k是1或更大的整数；并且

n是1或更大的整数。

本公开的另一方面涵盖一种饲料组合物，其包含至少一种式(i)化合物和至少一种营养剂。所述式(i)化合物具有以下结构：

其中：

r¹是烃基或取代的烃基；

r²是烃基或取代的烃基；

y是选自氢、铵、碱金属、碱土金属或过渡金属的阳离子；

z是硫或硒；

k是1或更大的整数；并且

n是1或更大的整数。

本公开的另一方面提供一种抑制至少一种微生物的生长的方法。所述方法包括使所述微生物与有效量的至少一种式(i)化合物接触。所述式(i)化合物具有以下结构：

其中：

r¹是烃基或取代的烃基；

r²是烃基或取代的烃基；

y是选自氢、铵、碱金属、碱土金属或过渡金属的阳离子；

z是硫或硒；

k是1或更大的整数；并且

n是1或更大的整数。

以下更详细地呈现本公开的其他方面和重复。

附图简述

图1示出两种hmtba酯针对所指示细菌的抗微生物活性指数(i)。(i＝mm³/μg的hmtba酯。)

图2示出在嗉囊、前胃或回肠体外测定中在用所指示化合物处理后获得的梭菌计数。

详述

本公开提供了用于抑制微生物生长的组合物和方法。已经发现，含有硫或硒的脂肪酰化α-羟基酸或其盐具有抗微生物活性。因此，这些化合物或包含所述化合物的组合物可用作抗微生物剂。因此，本公开提供了包含一种或多种本文公开的化合物和至少一种另外的药剂的抗微生物组合物。本文还提供了包含一种或多种本文公开的化合物和至少一种营养剂的饲料组合物。此外，本公开提供了使用本文公开的化合物或组合物来抑制微生物生长的方法。

(i)包含式(i)化合物的抗微生物组合物

本公开的一个方面提供包含至少一种式(i)化合物的抗微生物组合物。所述抗微生物组合物还包含至少一种选自以下各项的剂：精油、金属螯合物、矿物质、氨基酸、有机酸、维生素、抗氧化剂、多不饱和脂肪酸(pufa)、益生元、益生菌、合生元、酶、离子载体、霉菌毒素结合剂、抗寄生虫剂、抗生素、草本植物提取物、色素或其组合。所述组合物还可包含一种或多种赋形剂。

(a)式(i)化合物

(i)结构

本文公开的组合物包含至少一种式(i)化合物：

其中：

r¹是烃基或取代的烃基；

r²是烃基或取代的烃基；

y是选自氢、铵、碱金属、碱土金属或过渡金属的阳离子；

z是硫或硒；

k是1或更大的整数；并且

n是1或更大的整数。

在一些实施方案中，y是氢并且式(i)化合物是式(ia)的羧酸：

其中r¹、r²、z、k和n是如上文所定义。

在其他实施方案中，y是除氢之外的阳离子并且式(i)化合物是式(ib)的羧酸酯：

其中r¹、r²、z、k和n是如上文所定义，并且m是选自铵、碱金属、碱土金属或过渡金属的阳离子。合适的金属包括钠、钾、锂、铯、镁、钙、锰、钴、铜、锌、铁以及银。式(ib)的羧酸酯与金属的比例可在约1:1至约3:1的范围内。在具体实施方案中，阳离子可以是钠或钾。

在各种实施方案中，r¹可以是未取代的或取代的烷基、烯基或芳基。在一些实施方案中，r¹可以是c1至c6烷基或c1至c6烯基，其中烷基和烯基可以是直链、支链或环状的。在某些实施方案中，r¹可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、环己基等。在具体实施方案中，r¹可以是甲基。

在某些实施方案中，r²可以是c4至c30烷基、取代的c4至c30烷基、c4至c30烯基或取代的c4至c30烯基。烷基和烯基可以是直链、支链或环状的，并且烯基可含有一至六个碳-碳双键。在一些实施方案中，r²可以是c4至c24烷基或c4至c24烯基，其中所述烷基或烯基可被任选取代。在具体实施方案中，r²可以是c4至c16烷基或c4至c16烯基，其中所述烷基或烯基可被任选取代。例如，r²可以是c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、c12、c13、c14、c15或c16烷基或烯基。

在一些实施方案中，z可以是硫。在其他实施方案中，z可以是硒。

在各种实施方案中，k可在1至数千的范围内。在一些实施方案中，k可在1至500、1至100、1至50、1至20、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2的范围内。在具体实施方案中，k可在1至10的范围内。

在一些实施方案中，n可以是1至20、1至10或1至6的整数。在某些实施方案中，n可以是1、2、3或4。在具体实施方案中，n可以是2。

在示例性实施方案中，y是氢或碱金属，r¹是甲基；r²是c4至c16烷基，z是硫，n是1至10，并且n是2。

(ii)立体化学

本文公开的式(i)化合物通常具有至少一个手性中心，如在以下示意图中用星号表示

其中r¹、r²、y、z、k和n是如上文所定义。本文公开的化合物可包含另外的手性中心。

每个手性中心可具有r或s构型。在包含一个手性碳的化合物中，构型可以是r或s。在包含两个或更多个手性碳的化合物中，每一个的构型将独立地是r或s。例如，在包含两个手性碳的化合物中，构型可以是rr、rs、sr或ss，在包含三个手性碳的化合物中，构型可以是rrr、rrs、rsr、rss、srr、srs、ssr或sss等。

(iii)量

存在于组合物中的式(i)化合物的量可变化并且将变化。通常，式(i)化合物的重量分数可在组合物的0.0001％至约10％或更高的范围内。在各种实施方案中，式(i)化合物的重量分数可在组合物的约0.0001％至约0.0003％、约0.0003％至约0.001％、约0.001％至约0.003％、约0.003％至约0.01％、约0.01％至约0.03％、0.03％至约0.1％、约0.1％至约0.3％、0.3％至约1％、约1％至约3％、约3％至约10％、或超过约10％。

(b)另外的剂

本文公开的抗微生物组合物还包含至少一种选自以下各项的剂：精油、金属螯合物、矿物质、氨基酸、有机酸、维生素、抗氧化剂、多不饱和脂肪酸(pufa)、益生元、益生菌、合生元、酶、离子载体、霉菌毒素结合剂、抗寄生虫剂、抗生素、草本植物提取物、色素或其组合。所述抗微生物组合物还可包含一种或多种赋形剂。

(i)精油

在一些实施方案中，所述抗微生物组合物可包含至少一种精油或其衍生物。精油或其衍生物可具有抗微生物活性。合适精油的非限制性实例包括(以其所衍生自的植物的学名和活性成分提供)：阿魏(ajwain)(印度藏茴香；百里酚)、洋茴香(茴芹；α-蒎烯、莰烯、β-蒎烯、芳樟醇、顺式-茴香脑、反式-茴香脑、黄樟素、茴香醛、乙酰茴香醚)、罗勒(basil)(罗勒(ocimumbasilicum)；芳樟醇、甲基胡椒酚、肉桂酸甲酯、亚麻酸)、菖蒲(calamus)(菖蒲(acoruscalamus)；α-细辛脑、β-细辛脑、丁香酚)、辣椒(capsicum)(辣椒(capsicumannuum)、小米辣；辣椒素、辣椒碱)；葛缕子(caraway)(葛缕子(carumcarvi)；香芹酮、柠檬烯、百里酚、香芹酚、丁香酚)、小豆蔻(cardamon)(小豆蔻(elettariacardomomum)；α-蒎烯、β-蒎烯、桧烯、月桂烯、α-水芹烯、柠檬烯、1,8-桉树脑、y-萜品烯、p-百里香素、萜品油烯、芳樟醇、乙酸芳樟酯、萜品烯-4-醇(terpinen-4-oil)、α-萜品醇、α-萜品醇乙酸酯、香茅醇、橙花醇、香叶醇、甲基丁香酚、反式-橙花叔醇)、甘菊(洋甘菊属；萜烯没药醇、法呢烯、母菊兰烯、类黄酮(包括芹黄素、槲皮素、万寿菊素和木犀草素)、香豆素)、山萝卜(细叶峨参(anthriscuscerefolium)；甲基胡椒酚)、菊花(野菊花；柠檬烯、β-法呢烯、1,8-桉树脑、樟脑、冰片、乙酸冰片酯)、肉桂(cinnamon)(肉桂(cinnamomumzeylanicum)；肉桂醛、肉桂酸乙酯、丁香酚、β-石竹烯、芳樟醇、甲基胡椒酚、香橼(甜橙(citrussinensis)果实；柠檬烯)、丁香(clove)(丁香(syzygiumaromaticum)；丁香酚、乙酸丁香酚酯、石竹烯)、芫荽(coriander)(芫荽(coriandrumsativum)；芳樟醇、乙酸橙花酯、γ-萜品烯、α-蒎烯)、莳萝(dill)(莳萝(anethumgraveolens)；d-香芹酮、莳萝芹菜脑、丁香酚、柠檬烯、萜品烯、肉豆蔻醚)、桉树(蓝桉；桉树脑、胡椒酮、水芹烯、柠檬醛、肉桂酸甲酯、乙酸香叶酯)、蒜(大蒜(alliumsativum)；蒜氨酸、阿藿烯、二烯丙基多硫化物、乙烯基二噻英、s-烯丙基半胱氨酸)、天竺葵(玫瑰天竺葵(rosepelargoniumxasperum)；丹宁酸类如没食子酸和黄酮)、姜(生姜；(6)-姜辣醇、(6)-姜烯酚、(6)-和(10)-去氢-姜二酮、(6)-和(10)姜二酮、(6)-姜酮酚、vallinoids、高良姜a和b、姜油酮)、葡萄柚(grapefruit)(葡萄柚(citrusparadisi)；α-蒎烯、桧烯、月桂烯、柠檬烯、香叶醇、芳樟醇、香茅醛、乙酸癸酯、乙酸橙花酯、萜品烯-4-醇)、忍冬(不同品种；芳樟醇、罗勒烯、法呢烯、大根香叶烯d、丁香酚、香草醛、(-)-茉莉酮酸甲酯、(+)-表-茉莉酮酸甲酯、茉莉酮、(-)-茉莉内酯)、杜松(欧刺柏；α-蒎烯、莰烯、β-蒎烯、桧烯、月桂烯、α-水芹烯、α-萜品烯、ψ-萜品烯、1,4-桉树脑、β-水芹烯、p-百里香素、萜品烯-4-醇、乙酸冰片酯、石竹烯、柠檬烯、樟脑、芳樟醇、乙酸芳樟酯、冰片、橙花醇)、薰衣草、柠檬(lemon)(柠檬(citrusxlimon)；消旋柠檬烯、α-蒎烯、l-α-萜品醇、β-月桂烯、β-蒎烯、β-芳樟醇、α-萜品油烯、萜品烯-4-醇、百里香素、e-柠檬醛)、香峰叶(柠檬香蜂草；丁香酚、丹宁酸、萜烯)、柠檬草(lemongrass)(柠檬草(cymbopogoncitratus)；柠檬醛、月桂烯、香茅、香茅醇、香叶醇)、酸橙(莱檬(citrusaurantifolia)、阔叶金鸡菊(c.latifoli.)；d-柠檬烯、β-蒎烯、γ-萜品烯、柠檬醛)、马郁兰(墨角兰(origanummajorana)；百里酚、桧烯、α萜品烯、γ萜品烯、百里香素、萜品油烯、芳樟醇、水合桧烯、乙酸芳樟酯、萜品醇、γ萜品醇)、薄荷(留兰香(menthaspicata)；薄荷醇、薄荷酮、乙酸薄荷酯、薄荷呋喃、1,8-桉树脑)、芥子油(黑芥、芥菜；异硫氰酸烯丙酯、芥酸、油酸、ω-3α-亚麻酸、ω-6亚油酸)、肉豆蔻(nutmeg)(肉豆蔻(myristicafragrans)；肉豆蔻醚、榄香素)、牛至(oregano)(牛至(origanumvulgare)；香芹酚、百里酚、柠檬烯、蒎烯、罗勒烯、石竹烯)、玫瑰草(鲁沙香茅(cymbopogonmartini)；月桂烯、芳樟醇、香叶醇、乙酸香叶酯、双戊烯、柠檬烯)、胡椒薄荷(peppermint)(胡椒薄荷(menthaxpiperita)；薄荷醇、薄荷酮、乙酸薄荷酯、薄荷呋喃、1,8-桉树脑)、玫瑰(突厥蔷薇(rosadamascena)；香茅醇、香叶醇、橙花醇、芳樟醇、苯乙醇、法呢醇、硬酯脑、α-蒎烯、β-蒎烯、α-萜品烯、柠檬烯、p-百里香素、莰烯、β-石竹烯、橙花醛、乙酸香茅酯、乙酸香叶酯、乙酸橙花酯、丁香酚、甲基丁香酚、玫瑰醚、α-大马酮、β-大马酮、苯甲醛、苄醇、乙酸玫瑰酯、甲酸苯乙酯)、迷迭香(rosemary)(迷迭香(rosmarinusofficinalis)；迷迭香酸、樟脑、咖啡酸、熊果酸、桦木酸、鼠尾草酸、鼠尾草酚)、藏红花(番红花；玉米黄质、番茄红素、α-和β-胡萝卜素、苦藏花素、藏花醛、α-藏红花素)、鼠尾草(sage)(鼠尾草(salviaofficinalis)；α-蒎烯、莰烯、β-蒎烯、月桂烯、柠檬烯、1,8-桉树脑、α-侧柏酮、β-侧柏酮、樟脑、芳樟醇、乙酸冰片酯、冰片)、香薄荷(冬季香薄荷(saturejamontana)、夏季香薄荷(s.hortensis)；香芹酚、萜品烯、对百里香素、芳樟醇、萜品醇、冰片)、香菇(shiitakemushroom)(香菇(lentinulaedodes)；香菇多糖)、龙蒿(tarragon)(龙蒿(artemisiadracunculus)；甲基胡椒酚、甲基丁香酚、反式-茴香脑、α-反式-罗勒烯、柠檬烯、α-蒎烯、别罗勒烯、甲基丁香酚、β-蒎烯、α-萜品油烯)、茶树油(互叶白千层(melaleucaalternifolia)；萜品烯-4-醇、萜品油烯、1,8-桉树脑)、百里香(thyme)(百里香(thymusvulgaris)；百里酚、p-百里香素、月桂烯、冰片、芳樟醇)、姜黄(tumeric)(姜黄(curcumalonga)；姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、姜黄酮、大西洋酮、姜烯)、以及岩兰草(vetiver)(岩兰草(chrysopogonzizanioides)；苯甲酸、岩兰草醇、糠醛a和b-香根草酮、岩兰烯岩兰草酸岩兰草酯)。在具体实施方案中，精油可以是肉桂油、薰衣草油、牛至油、迷迭香油、百里香油、其提取物或其组合。

(ii)金属螯合物

在其他实施方案中，所述抗微生物组合物可包含至少一种金属螯合物。金属螯合物包含至少一种金属离子和螯合配体。螯合剂可以是氨基酸或其衍生物、有机酸或其衍生物、或其单糖或衍生物、其蛋白质或衍生物(例如，水解产物)或多齿配体(如乙二胺)。在螯合物包含氨基酸的实施方案中，氨基酸可以是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸或它们的羟基类似物。合适的有机酸包括但不限于抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、没食子酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸等。金属离子可以是锌、铜、镁、锰、铁、铬、硒、钙或其组合。螯合物分子中配体与金属离子的比例通常可从1:1至3:1或更高变化。通常，金属螯合物可包含1:1、2:1和3:1物质的混合物。优选地，螯合物分子中配体与金属离子的比例通常可从1.5:1至2.5:1变化。

在配体是氨基酸的实施方案中并且当配体的数目等于金属离子上的电荷时，电荷通常是平衡的，因为氨基酸的羧基部分是呈去质子化形式。例如，在其中金属阳离子携带2+电荷并且氨基酸与金属的比例为2:1的螯合物质中，羟基或氨基中的每一个被理解为通过与金属的配位共价键结合，同时在每个羧酸根基团与金属离子之间存在离子键。当配体的数目超过金属离子上的电荷时，例如在二价金属离子的3:1螯合物中，超过所述电荷的氨基酸通常可保持处于质子化状态以平衡电荷。另一方面，当金属离子上的正电荷超过氨基酸的数目时，电荷可通过另一种阴离子的存在平衡，所述阴离子例如像氯化物、溴化物、碘化物、碳酸氢根、硫酸氢根，磷酸二氢根以及其组合。也可以存在二价阴离子。

(iii)矿物质

在其他实施方案中，所述抗微生物组合物可包含一种或多种矿物质或矿物质源。矿物质的非限制性实例包括但不限于钙、铁、铬、铜、碘、锌、镁、锰、钼、磷、钾和硒。任何前述矿物质的合适形式包括可溶性矿物盐、微溶性矿物盐、不溶性矿物盐、螯合矿物质、矿物质复合物、非反应性矿物质(如羰基矿物质)和还原的矿物质以及其组合。合适的矿物盐的非限制性实例包括碳酸盐、卤化物、磷酸盐、葡糖酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氧化物、乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、辛酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等。

(iv)氨基酸

在另外的实施方案中，所述抗微生物组合物可包含至少一种氨基酸。氨基酸可以是天然的、合成的、取代的(例如，α羟基、n-酰化)、蛋白原性的或非蛋白原性的(例如，肉毒碱、硒代甲硫氨酸、羟脯氨酸等)。合适的蛋白原性氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、其α羟基或n-酰基类似物或其生理学上可接受的盐。在某些实施方案中，氨基酸将选自必需氨基酸。必需氨基酸通常被描述为不能通过有机物从头合成且因此必须在饮食中提供的氨基酸。作为非限制性实例，用于人的必需氨基酸包括：l-组氨酸、l-异亮氨酸、l-亮氨酸、l-赖氨酸、l-甲硫氨酸、l-苯丙氨酸、l-缬氨酸和l-苏氨酸。在其他实施方案中，氨基酸衍生物可以是α-羟基酸。

(v)有机酸

在一些其他实施方案中，所述抗微生物组合物可包含一种或多种有机酸或其盐。在一个实施方案中，有机酸可含有约1至约25个碳原子。在另一个实施方案中，有机酸可具有约3至约22个碳原子。在另一个实施方案中，有机酸可含有约3至约12个碳原子。在另一个实施方案中，有机酸可含有约8至约12个碳原子。在又一个实施方案中，有机酸可含有约2至约6个碳原子。作为非限制性实例，合适的有机酸包括乙酸、己二酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、肉桂醛、柠檬酸、甲酸、富马酸、戊二酸、乙醇酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、丙酸、山梨酸、琥珀酸以及酒石酸。代表性的合适盐包括有机酸的铵盐、镁盐、钙盐、锂盐、钠盐、钾盐、硒盐、铁盐、铜盐和锌盐。

(vi)维生素

在其他实施方案中，所述抗微生物组合物可包含一种或多种维生素。合适的维生素包括维生素a、维生素b1、维生素b2、维生素b3、维生素b5、维生素b6、维生素b7、维生素b9、维生素b12、维生素c、维生素d、维生素e和维生素k。维生素的形式可包括维生素的盐、维生素的衍生物、具有相同或类似的维生素活性的化合物以及维生素的代谢物衍生物。

(vii)抗氧化剂

在其他实施方案中，所述抗微生物组合物可包含一种或多种合适的抗氧化剂。合适抗氧化剂的非限制性实例包括抗坏血酸及其盐、棕榈酸抗坏血酸酯、硬脂酸抗坏血酸酯、阿诺克索默(阿诺克索默)、n-乙酰半胱氨酸、异硫氰酸苄酯、邻、间或对氨基苯甲酸(邻是邻氨基苯甲酸，对是paba)、丁基羟基苯甲醚(bha)、丁羟甲苯(bht)、咖啡酸、角黄素、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、β-胡萝卜素、β-阿朴-胡萝卜素酸、鼠尾草酚、香芹酚、儿茶素、没食子酸十六烷基酯、绿原酸、柠檬酸及其盐、对香豆酸、姜黄素、3,4-二羟基苯甲酸、n,n'-二苯基-对苯二胺(dppd)、硫代二丙酸二月桂基酯、硫代二丙酸二硬脂基酯、2,6-二-叔丁基苯酚、没食子酸十二烷基酯、依地酸、鞣花酸、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、七叶亭、七叶灵、6-乙氧基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉、没食子酸乙酯、乙基麦芽酚、乙二胺四乙酸(edta)、丁香酚、阿魏酸、类黄酮、黄酮(例如，芹菜素、白杨素、木犀草素)、黄酮醇(例如，橡精(datiscetin)、杨梅黄酮、daemfero)、黄烷酮类、秦皮素、富马酸、没食子酸、龙胆提取物、葡糖酸、甘氨酸、愈创木脂、橙皮素、α-羟基苄基次膦酸、羟基肉桂酸、羟基戊二酸、氢醌、n-羟基琥珀酸、羟基酪醇、羟基脲、乳酸及其盐、卵磷脂、卵磷脂柠檬酸盐、r-α-硫辛酸、叶黄素、番茄红素、苹果酸、麦芽酚、5-甲氧基色胺、没食子酸甲酯、柠檬酸单甘油酯、柠檬酸单异丙酯、桑色素、β-萘黄酮、去甲二氢愈创木酸(ndga)、没食子酸辛酯、草酸、柠檬酸棕榈酯、吩噻嗪、磷脂酰胆碱、磷酸、磷酸酯、植酸、植基泛色烯醇(phytylubichromel)、没食子酸丙酯、多磷酸酯、槲皮素、反式-白藜芦醇、迷迭香酸、芝麻酚、水飞蓟素、芥子酸、琥珀酸、柠檬酸硬脂酰酯、丁香酸、酒石酸、百里酚、生育酚(即α-、β-、γ-和δ-生育酚)、生育三烯酚(即α-、β-、γ-和δ-生育三烯酚)、酪醇、香草酸、2,6-二-叔丁基-4-羟甲基苯酚(即ionox100)、2,4-(三-3',5'-双-叔丁基-4'-羟基苄基)-均三甲苯(即ionox330)、2,4,5-三羟基丁酰苯、泛醌、叔丁基氢醌(tbhq)、硫代二丙酸、三羟基丁酰苯、色胺、酪胺、尿酸、维生素k和衍生物、维生素q10、玉米黄质或其组合。

可包含在抗微生物组合物中的天然抗氧化剂包括但不限于苹果皮提取物、蓝莓提取物、胡萝卜汁粉、丁香提取物、咖啡果、咖啡豆提取物、蔓越莓提取物、桉树提取物、姜粉、葡萄籽提取物、绿茶、橄榄叶、欧芹提取物、薄荷、多香果提取物、果渣、石榴提取物、米糠提取物、玫瑰果、迷迭香提取物、鼠尾草提取物、酸樱桃提取物、番茄提取物、姜黄和小麦胚芽油。

(viii)pufa

在一些实施方案中，所述抗微生物组合物可包含一种或多种pufa。合适的pufa包括具有至少18个碳原子和至少两个碳-碳双键的长链脂肪酸，通常呈顺式构型。在一个示例性实施方案中，pufa是ω脂肪酸。pufa可以是ω-3脂肪酸，其中第一个双键在距碳链的甲基端(即，与羧酸基相反)的第三个碳-碳键中出现。ω-3脂肪酸的合适实例包括全顺式7,10,13-十六碳三烯酸；全顺式-9,12,15-十八碳三烯酸(α-亚麻酸，ala)；全顺式-6,9,12,15-十八碳四烯酸(亚麻油酸)；全顺式-8,11,14,17-二十碳四烯酸(二十碳四烯酸)；全顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(二十碳五烯酸，epa)；全顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸(鰶鱼酸，dpa)；全顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(二十二碳六烯酸，dha)；全顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸；以及全顺式-6,9,12,15,18,21-二十四碳烯酸(尼生酸)。在一个替代实施方案中，pufa可以是ω-6脂肪酸，其中第一个双键在距碳链的甲基端的第六个碳-碳键中出现。ω-6脂肪酸的实例包括全顺式-9,12-十八碳二烯酸(亚油酸)；全顺式-6,9,12-十八碳三烯酸(γ-亚麻酸，gla)；全顺式-11,14-二十碳二烯酸(二十碳二烯酸)；全顺式-8,11,14-二十碳三烯酸(二高-γ-亚麻酸，dgla)；全顺式-5,8,11,14-二十碳四烯酸(花生四烯酸，aa)；全顺式-13,16-二十二碳二烯酸(二十二碳二烯酸)；全顺式-7,10,13,16-二十二碳四烯酸(肾上腺酸)；以及全顺式-4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸(二十二碳五烯酸)。在又一个替代实施方案中，pufa可以是ω-9脂肪酸，其中第一个双键在距碳链的甲基端的第九个碳-碳键中出现；或缀合的脂肪酸，其中至少一对双键仅由一个单键分开。ω-9脂肪酸的合适实例包括顺式-9-十八碳烯酸(油酸)；顺式-11-二十碳烯酸(二十碳烯酸)；全顺式-5,8,11-二十碳三烯酸(米德酸)；顺式-13-二十二碳烯酸(芥酸)，以及顺式-15-二十四碳烯酸(神经酸)。缀合的脂肪酸的实例包括9z,11e-十八碳-9,11-二烯酸(瘤胃酸)；10e,12z-十八碳-9,11-二烯酸；8e,10e,12z-十八碳三烯酸(α-金盏花酸)；8e,10e,12e-十八碳三烯酸(β-金盏花酸)；8e,10z,12e-十八碳三烯酸(兰花酸(jacaricacid))；9e,11e,13z-十八碳-9,11,13-三烯酸(α-桐酸)；9e,11e,13e-十八碳-9,11,13-三烯酸(β-桐酸)；9z,11z,13e-十八碳-9,11,13-三烯酸(梓树酸)，以及9e,11z,13e-十八碳-9,11,13-三烯酸(石榴酸)。

(ix)益生元、益生菌、合生元

在其他实施方案中，所述抗微生物组合物可包含一种或多种益生元、一种或多种益生菌或两者的组合(即，合生元)。益生菌和益生元可包括有助于建立免疫保护瘤胃或肠道菌群以及小型寡糖的酵母和细菌。作为非限制性实例，酵母源性的益生菌和益生元包括酵母细胞壁源性组分，如β-葡聚糖、阿拉伯糖基异麦芽糖、琼脂寡糖、低聚乳果糖、环糊精、乳糖、果寡糖(fructooligosaccharide)、昆布七糖、乳果糖、β-低聚半乳糖、甘露寡糖、棉子糖、水苏糖、果寡糖(oligofructose)、葡糖基蔗糖、蔗糖热寡糖、异麦芽糖、焦糖、菊糖和木寡糖。在具体实施方案中，酵母源性的试剂可以是β-葡聚糖和/或甘露寡糖。酵母细胞壁源性组分的来源包括二孢酵母、布拉氏酵母、酿酒酵母、荚膜酵母、德氏酵母、发酵酵母、路德酵母、小椭圆酵母、巴斯德酵母、罗斯酵母、白色假丝酵母、阴沟假丝酵母、热带假丝酵母、产朊假丝酵母、白地霉、美洲汉逊酵母、异常汉逊酵母、温奇汉逊酵母以及米曲霉。

益生菌和益生元还可包括细菌细胞壁源性试剂，如肽聚糖和其他源自革兰氏阳性细菌的具有高肽聚糖含量的组分。示例性革兰氏阳性细菌包括嗜酸乳杆菌、嗜热双歧杆菌、长双歧杆菌、屎链球菌、短小芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、屎肠球菌、两歧双歧杆菌、产丙酸丙酸杆菌、费氏丙酸杆菌以及假长双歧杆菌。

(x)酶

在其他实施方案中，所述抗微生物组合物可包含一种或多种酶。合适的酶的非限制性实例包括植酸酶、蛋白酶、糖酶、木聚糖酶、β-葡聚糖酶、α-半乳糖苷酶、纤维素酶、α-淀粉酶、β-淀粉酶、脂肪酶、甘露聚糖酶、纤维素酶、果胶酶、半纤维素酶果胶酶以及其变体。酶可以是野生型、修饰的或工程化的。酶可来源于细菌、真菌或动物来源。酶可重组产生。

(xi)离子载体

在替代实施方案中，所述抗微生物组合物可包含一种或多种离子载体。合适的离子载体包括但不限于班贝霉素、地考喹酯、地克珠利、拉沙里菌素、马杜霉素、莫能菌素、那拉霉素、尼卡巴嗪、制霉菌素、罗贝胍、盐霉素、赛杜霉素、其变体或衍生物。

(xii)霉菌毒素结合剂

在其他实施方案中，所述抗微生物组合物可包含一种或多种霉菌毒素结合剂。合适的霉菌毒素结合剂的实例包括但不限于炭、活性炭、硅酸盐(例如，页硅酸盐、网硅酸盐、铝硅酸盐、水合铝硅酸钠钙、膨润土、沸石、斜发沸石、蒙脱石以及其改性形式)、有机聚合物(例如，纤维素、葡甘露聚糖、肽聚糖以及其修饰形式)、合成聚合物(例如，消胆胺、聚乙烯吡咯烷酮等)、酵母细胞壁提取物以及细菌提取物。

(xiii)抗寄生虫剂

在其他实施方案中，所述抗微生物组合物可包含一种或多种抗寄生虫剂。合适的抗寄生虫剂的实例包括但不限于阿维菌素(abamectn)、阿福拉纳(afloxolaner)、阿苯达唑、顺式氯氰菊酯(alphamethrin)、双甲眯、甲基吡噁磷、西维因、毒虫畏、毒死蜱、氯舒隆、氯氰碘柳胺、香豆磷、氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、噻螨胺、氯氰菊酯、灭蝇胺、ceclorcos、溴氰菊酯、二嗪农、敌敌畏、地昔尼尔、除虫脲、多拉菌素、敌匹硫磷、依普菌素、乙硫磷、非班太尔、芬苯达唑、杀螟硫磷、倍硫磷、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶蜱脲、氟苯达唑、氟氯苯菊酯、吡虫啉、伊维菌素、左旋咪唑、氯芬奴隆、马拉硫磷、甲苯达唑、美曲磷酯、烯虫酯、米尔贝肟、莫奈太尔、甲噻嘧啶、莫昔克丁、奈韦拉平、氯硝柳胺、硝碘酚腈、奥芬达唑、奥苯达唑、氯羟柳胺、苄氯菊酯、亚胺硫磷、辛硫磷、哌嗪、吡喹酮、残杀威、噻嘧啶、雷复尼特、氧阿苯达唑、鱼藤酮、塞拉菌素、多杀菌素、三氯磷酸酯、噻苯达唑、噻虫嗪、托布津、三氯苯达唑以及杀铃脲。

(xiv)经批准的抗生素

在其他实施方案中，所述抗微生物组合物可包含一种或多种被批准用于家畜和家禽中的抗生素(即，对于人健康不被认为是关键或重要的抗生素)。经批准的抗生素的非限制性实例包括杆菌肽、卡巴多司、头孢噻呋、恩诺沙星、氟苯尼考、来洛霉素、林可霉素、土霉素、洛克沙砷、替米考星、泰乐菌素以及维吉尼霉素。

(xv)草本植物提取物

在其他实施方案中，所述抗微生物组合物可包含一种或多种草本植物提取物或其衍生物。草本植物、草本植物提取物及其衍生物是指(但不限于)源自植物和植物部分如叶、花和根的提取物和物质。非限制性示例性草本植物或草本植物提取物包括仙鹤草、苜蓿、芦荟、苋属植物、当归属植物、茴香、小檗属植物、罗勒、杨梅、蜂花粉、桦、拳参、黑莓、黑升麻、黑胡桃、赐福蓟草、蓝升麻、蓝花马鞭草、贯叶泽兰、琉璃苣、布枯属灌木、鼠李、筋骨草、牛蒡、辣椒(capsicum)、辣椒(cayenne)、葛缕子、珀希鼠李、猫薄荷、芹菜、矢车菊(centaury)、甘菊、灌木丛、繁缕、菊苣、金鸡纳、丁香、款冬、紫草科植物、玉米须、匍匐冰草、痉挛树皮、弗吉尼亚草本威灵仙根、cyani、矢车菊(cornflower)、达米阿那、蒲公英、爪钩草、当归、紫锥花、土木香、麻黄、桉树、月见草、小米草、黄地百合、茴香、葫芦巴、玄参、亚麻仁、蒜、龙胆、姜、人参、北美黄莲、雷公根、胶草、山楂、啤酒花、欧夏至草、辣根、马尾草、何首乌、绣球花、海索草、冰岛藓、爱尔兰苔藓、荷荷巴、杜松、巨藻、欧洲杓兰、香茅草、欧亚甘草、半边莲、曼德拉草、金盏花、马郁兰、药蜀葵、檞寄生、毛蕊花、芥菜、没药树、荨麻、燕麦杆、俄勒冈葡萄、番木瓜、欧芹、西番莲、桃树、唇萼薄荷、胡椒薄荷、小长春花、车前草、块根马利筋、美国商陆、美洲花椒、洋车前子、苦木科植物、旋果蚊子草、红三叶草、红树莓、雷蒙德粘土、大黄、玫瑰果、迷迭香、芸香、红花、藏红花、鼠尾草、圣约翰草、菝葜、黄樟、塞润榈、美黄芩、美远志、尖叶番泻树、荠菜、滑榆、留兰香、匙叶甘松、孪果藤、乌桕、草莓、,重蚁木、百里香、熊果、缬草、紫罗兰、水田芥、白橡树皮、白松树皮、野樱桃、野莴苣、野山药、柳树、冬青树、金缕梅、马先蒿属植物、苦艾、蓍草、皱叶酸模、北美圣草、丝兰以及其组合。

(xvi)色素

在替代实施方案中，所述抗微生物组合物包含一种或多种色素或其衍生物。合适的非限制性色素包括珊瑚赤素(actinioerythrin)、茜素、虾青素(alloxanthin)、β-阿朴-2'-胡萝卜素醛、阿朴-2-番茄红素醛、阿朴-6'-番茄红素醛、虾红素、虾青素(astaxanthin)、玄参红酸醛(azafrinaldehyde)、菌红素(aacterioruberin)、aixin、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、β-胡萝卜素酮、角黄素、辣椒黄素、辣椒红素、柠檬黄素、柠黄质、藏红花酸、藏红花酸半醛、藏红花素、甲壳黄素、隐辣椒质、α-隐黄质、β-隐黄质、茜草黄质(cryptomonaxanthin)、梳黄质、癸异戊二烯黄素(decaprenoxanthin)、脱氢金盏花红素、硅甲藻黄素、1,4-二氨基-2,3-二氢蒽醌、1,4-二羟基蒽醌、2,2'-二酮基螺菌黄素、花菱草类胡萝卜素、花菱草类黄素酮、屈曲黄素、铃兰色素(foliachrome)、褐藻素、尬赞黄素、六氢番茄红素、霍普斯金叶黄素、羟基球形烯酮、异岩藻黄质、绿藻黄素、叶黄素、黄体黄质、番茄红素、十氢番茄红素、番茄黄色素、桑色素酊、玉米黄质、新色素、新叶黄素、壬异戊二稀黄素、oh-绿菌烯、奥氏酮(okenone)、颤藻黄素、paracentrone、扇贝醇酮、蛤黄质、多甲藻素、草分枝杆菌叶黄素、芬尼酮(phoeniconone)、芬尼黄酮(phoenicopterone)、绿蚬黄质(phoenicoxanthin)、酸浆果红素、六氢番茄红素(phytofluene)、皮洛苍耳素醇、醌类、玫红品、玫红品醛、玫红品醇、紫菌红醇、紫杉紫素、玉红黄素酮、腐菌黄素、半-α-胡萝卜素酮、半-β-胡萝卜素酮、辛塔叶黄素(sintaxanthin)、管藻黄质、管藻素、球形烯、福橘黄素、圆酵母红素、圆酵母红素甲酯、圆酵母红素醛、红酵母烯、1,2,4-三羟基蒽醌、臭橘黄素、金莲花色素、无隔藻黄素、紫黄素、瓦明醛(wamingone)、花黄素、玉米黄质、α-玉米胡萝卜素以及其组合。

(xvii)赋形剂

所述抗微生物组合物还可包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂包括填充剂、稀释剂、粘合剂、ph调节剂、抗结块剂、崩解剂、润滑剂、分散剂、防腐剂、调味剂、甜味剂、掩味剂、着色剂以及其组合。

合适的填充剂包括但不限于碳水化合物、无机化合物和聚乙烯吡咯烷酮。作为非限制性实例，填充剂可以是硫酸钙(二碱式和三碱式)、淀粉、碳酸钙、碳酸镁、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、滑石、改性的淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇。

适合包含的稀释剂包括糖如蔗糖、右旋糖、乳糖、微晶纤维素、果糖、木糖醇和山梨糖醇；多元醇；淀粉；预制的直接压缩稀释剂、以及上述任一种的混合物。

合适的粘合剂的非限制性实例包括淀粉、预胶凝淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯噁唑烷酮、聚乙烯醇、c12-c18脂肪酸醇、聚乙二醇、多元醇、糖、寡糖、多肽、寡肽以及其组合。多肽可以是在约100至约300,000道尔顿范围内的氨基酸的任何排列。

合适的ph调节剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、酒石酸等。

抗结块剂的实例包括硬脂酸镁、硫酸镁、氧化镁、碳酸氢钠、硅酸钠、二氧化硅、滑石以及其组合。

合适的崩解剂包括但不限于淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、其预凝胶化和改性淀粉)、甜味剂、粘土(如膨润土)、微晶纤维素、藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、树胶(如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶、黄芪胶)以及其组合。

润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、sterotex、聚氧乙烯单硬脂酸酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁和轻质矿物油。

合适的分散剂包括淀粉、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶(guargum)、高岭土、膨润土、纯化木纤维素、淀粉羟乙酸钠、同形硅酸盐和微晶纤维素作为高hlb乳化剂表面活性剂。

防腐剂的合适实例包括但不限于抗氧化剂如a-生育酚或抗坏血酸，以及抗微生物剂如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇或苯酚。

调味剂可选自合成调味油和调味香料和/或天然油；来自植物、叶、花、果实的提取物；以及其组合。举例来说，这些可包括肉桂油；冬青油；胡椒薄荷油；三叶草油；干草油；茴香油；桉树；香草；柑橘油，如柠檬油、橙油、葡萄和葡萄柚油；果实精油，包括苹果、桃、梨、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝和杏。

合适的甜味剂包括葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖及其混合物(当不用作载体时)；糖精和它的各种盐，如钠盐；二肽甜味剂，如阿斯巴甜；二氢查耳酮化合物、甘草甜素(glycyrrhizin)；甜菊(甜菊苷)；蔗糖的氯代衍生物，如三氯蔗糖；糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。

掩味剂包括纤维素羟丙基醚、低取代的羟丙基醚、纤维素羟丙基甲基醚、烷基纤维素、羟基或羧基取代的烷基纤维素、丙烯酸聚合物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、环糊精以及其混合物。

合适的着色剂包括食物、药物和化妆品着色剂(fd和c)、药物和化妆品着色剂(d和c)或外部药物和化妆品着色剂(ext.d和c)。取决于实施方案，这些着色剂或染料连同其相应的色淀以及某些天然和衍生的着色剂可适用于本发明的组合物。

(xiii)量

抗微生物组合物中其他组分的重量分数可以是组合物的总重量的约99％或更低、约98％或更低、约95％或更低、约90％或更低、约85％或更低、约80％或更第、约75％或更第、约70％或更低、约65％或更低、约60％或更低、约55％或更低、约50％或更低、约45％或更低、约40％或更低、约35％或更低、约30％或更低、约25％或更低、约20％或更低、约15％或更低、约10％或更低、约5％或更低、约2％或约1％或更低。

(c)物理形式

在各种实施方案中，本文公开的抗生素组合物可以是粉末、颗粒混合物、丸状混合物、固体形式如片剂或胶囊、液体溶液、水溶液、乳液、凝胶或糊剂。

(ii)包含式(i)化合物的饲料组合物

本公开的另一方面涵盖包含至少一种式(i)化合物和至少一种营养剂的饲料组合物。

(a)式(i)化合物

式(i)化合物在以上章节(i)(a)中详细描述。

(b)营养剂

营养剂可以是碳水化合物源、脂肪源、蛋白质源、氨基酸或其衍生物或其组合。

合适的碳水化合物源可选自本领域中已知的那些，并且包括但不限于藻酸盐、竹宇、大麦、低芥酸菜籽、木薯(cassava)、玉米、玉米糖浆、棉籽粕、果糖、葡萄糖、半乳糖、高粱、海带粉、乳糖、玉米、麦芽糖、甘露糖、马铃薯、燕麦、稻、黑麦、西米、山梨糖醇、大豆、木薯(tapioca)、小麦、小麦麸质、山药以及其组合。

脂肪源可以是惰性脂肪或非惰性脂肪。非惰性脂肪的非限制性实例包括植物来源的油(例如，低芥酸菜籽油、玉米油、棉籽油、棕榈油、花生油、红花油、大豆油和葵花油)、鱼油(例如，鲱鱼油、鳀鱼油、长鳍金枪鱼油、鱼肝油、鲱鱼油、湖红点鲑、鲭鱼油、鲑鱼油和沙丁鱼油)、动物脂肪(例如，家禽脂肪、牛脂、黄油、猪油和鲸脂)、黄色油脂(即来自餐馆的废弃油脂和来自炼油厂的低等级脂肪)以及其组合。非惰性脂肪源也可以是高脂肪产品，如鱼粉(例如，鲱鱼粉、鳀鱼鱼粉、鲱鱼粉、鳕鱼粉、鲑鱼粉、金枪鱼粉和白鲑鱼粉)、含油种子(例如，低芥酸菜籽、棉籽、亚麻籽、亚麻仁、黑芝麻、芝麻籽、大豆和葵花籽)或酒糟(例如干酒糟和可溶物(ddgs)和湿酒糟)。脂肪源可以是反刍惰性脂肪。反刍惰性脂肪的合适实例包括棕榈脂肪酸的钙盐(例如)、饱和游离脂肪酸或氢化牛脂(例如，)。

合适的蛋白质源可以是动物来源的蛋白质、植物来源的蛋白质、藻类来源的蛋白质或其组合。在一些实施方案中，动物来源的蛋白质的合适来源包括血粉、骨粉、鱼粉、鱼加工副产品、肉粉、肉骨粉、家禽副产品粉、羽毛粉以及其组合。在其他实施方案中，植物来源的蛋白质的合适来源包括谷物如玉米、燕麦、大豆等；谷物蛋白浓缩物如大豆浓缩蛋白；豆类，如豌豆、羽扇豆、苜蓿；酒糟；油籽粕、棉籽粕、亚麻籽粕、豆粕、葵花籽粕；以及其组合。

上文在章节(i)(b)(iv)中描述了合适的氨基酸或其衍生物。在一个实施方案中，氨基酸衍生物可以是α羟基酸。

饲料组合物中营养剂的重量分数可以是组合物的总重量的约99％或更低、约98％或更低、约95％或更低、约90％或更低、约85％或更低、约80％或更第、约75％或更第、约70％或更低、约65％或更低、约60％或更低、约55％或更低、约50％或更低、约45％或更低、约40％或更低、约35％或更低、约30％或更低、约25％或更低、约20％或更低、约15％或更低、约10％或更低、约5％或更低、约2％或约1％或更低。

所述饲料组合物还可包含至少一种选自以下各项的剂：精油、金属螯合物、矿物质、氨基酸、有机酸、维生素、抗氧化剂、多不饱和脂肪酸(pufa)、益生元、益生菌、合生元、酶、离子载体、霉菌毒素结合剂、抗寄生虫剂、抗生素、草本植物提取物、色素、赋形剂或其组合，其在以上章节(i)(b)(i)-(xvii)中详述。

饲料组合物可被配制为粉末、颗粒混合物、丸状混合物或液体。

(iii)用于抑制微生物生长的方法

本公开的另一方面提供用于抑制至少一种微生物的生长的方法。所述方法包括使所述微生物与有效量的至少一种式(i)化合物接触。式(i)化合物在以上章节(i)(a)中进行了详细描述。在一些实施方案中，所述方法包括使所述微生物与包含至少一种式(i)化合物的组合物接触。包含式(i)化合物的抗微生物组合物在以上章节(i)中详述，并且包含式(i)化合物的饲料组合物在以上章节(ii)中详述。本领域的技术人员熟悉用于测定式(i)化合物或包含式(i)化合物的组合物的有效量的手段。

合适的微生物通常包括细菌。在具体实施方案中，微生物可以是革兰氏阳性细菌，例如像，梭菌属(例如，产气荚膜梭菌)、芽孢杆菌属、乳杆菌属、李斯特菌属、棒状杆菌属、肠球菌属、葡萄球菌属、链球菌属等。在其他实施方案中，微生物可以是革兰氏阴性细菌，例如像，埃希氏菌属(例如，大肠杆菌)、沙门氏菌、弯曲菌属、假单胞菌属和脱硫弧菌目(例如，劳森氏菌)。在某些实施方案中，微生物可以是生物膜的一部分或包埋于生物膜中。

受试者的身份可变化并且将变化。合适的受试者包括但不限于人、猪(如家猪、野猪、山猪)、家禽(如鸡、火鸡、鸭和鹅)、反刍动物(如奶牛、肉牛、小牛、绵羊、山羊、野牛、鹿和麋鹿)、水生生物(如鱼类和甲壳类，包括但不限于鲑鱼、虾、鲤鱼、罗非鱼和贝类)、伴侣动物(如猫、狗、兔、马、大鼠、沙鼠等)、动物园动物、研究动物等。

在一些实施方案中，微生物可以在受试者的消化道(即，任何消化道器官)内，并且式(i)的化合物可口服施用。式(i)化合物可呈干燥形式或液体形式。所述化合物可作为组合物、抗微生物组合物、饲料组合物、饲料预混物、饲料补充剂、饲料共混物、饮食添加剂、饮食补充剂、水补充剂等的一部分施用。所述化合物可一天一次、两次或三次施用。

在其他实施方案中，微生物可在受试者的表面上，并且式(i)化合物可局部施加。例如，式(i)化合物或包含所述化合物的组合物可施加至受试者的皮肤表面或粘膜表面。

口服或局部施用的式(i)化合物的受试者可表现出有益作用。有益作用包括病原微生物的水平降低、有益微生物的水平提高、营养摄取增加、消化增加、饲料效率提高、肠屏障功能改善、肠炎减轻、先天免疫增加、免疫应答增加、体重增益增加、性能指数增加、料转化率改善或其组合。本领域的技术人员熟悉用于测量任何上述参数的手段。

在替代实施方案中，微生物可在无生命物体的表面之内或之上。合适的无生命物体的非限制性实例包括食品或饲料、食品或饲料产品(例如，宠物食品、宠物零食)、食品或饲料制备设备、食品或饲料包装材料、医疗保健设备、医疗装置(例如导管、心脏装置、矫形装置、管、植入物、外科手术设备等)以及用于家用产品、医疗保健产品或工业产品的包装。

(iv)用于制备式(i)化合物的方法

本文还提供用于制备式(i)化合物的方法。如以上在章节(i)中详述，其中y是氢的化合物具有式(ia)，并且其中y是除氢以外的阳离子的化合物具有式(ib)。本领域的技术人员应理解，可使用各种不同的方法来制备本文公开的化合物。以下描述了示例性方法。

(a)式(ia)化合物的制备

所述方法包括根据以下反应方案，使式(ii)化合物与酰基卤r²c(o)x接触以形成式(ia)化合物：

其中r¹、r²、z、k和n是如在以上章节(i)中所定义，并且x是卤化物离子。

酰基卤的身份可变化并且将变化。如在以上章节(i)中所详述，在具体实施方案中，r²可以是未取代的或取代的c4至c24烷基或c4至c24烯基。烷基或烯基可以是直链的、支链的或环状的，并且烯基可含有一至六个碳-碳双键。在一些实施方案中，r²可以是c4至c16烷基或c4至c16烯基。在其他实施方案中，r²可以是c5、c7、c9、c11、c13或c16烷基或烯基。此外，卤化物x可以是氯化物、溴化物、氟化物或碘化物。酰基卤可来源于天然脂肪酸(天然脂肪酸可以是直链的、支链的、饱和的或不饱和的)。合适的酰基卤的非限制性实例包括戊酰卤、己酰卤、乙基己酰卤、庚酰卤、辛酰卤、壬酰卤、癸酰卤、十一酰卤、十二酰(月桂酰)卤、十三酰卤、十四酰(肉豆蔻酰)卤、十五酰卤、十六酰(棕榈酰)卤、肉豆蔻油酰卤、棕榈油酰卤和杉皮酸酰卤。

与式(ii)化合物接触的酰基卤的量可变化并且将变化。一般而言，具有式(ii)的化合物与酰基卤r²c(o)x的摩尔/摩尔比可在约1:0.2至约1:2的范围内。在一些实施方案中，具有式(ii)的化合物与酰基卤的摩尔/摩尔比可在约1:0.2至约1:0.5、约1:0.5至约1:1、约1:1至约1:1.5或约1:1.5至约1:2的范围内。在具体实施方案中，具有式(ii)的化合物与酰基卤的摩尔/摩尔比可以是约1:0.5。在另一个具体实施方案中，具有式(ii)的化合物与酰基卤的摩尔/摩尔比可以是约1:1。

在式(ii)化合物与酰基卤之间的接触可在存在催化剂和质子受体的情况下进行。在具体实施方案中，催化剂是亲核催化剂。合适的亲核催化剂的非限制性实例包括4-二甲氨基吡啶(dmap)、吡啶或其衍生物、咪唑或其衍生物、脒、异硫脲以及胍。在具体实施方案中，亲核催化剂可以是dmap。通常，在方法中使用催化剂量的催化剂。

合适的质子受体包括但不限于有机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉以及其混合物；有机缓冲液(例如，4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸(hepes)、2(4吗啉基)乙磺酸(mes)、4-吗啉丙磺酸(mops)、1,4-哌嗪二乙磺酸(pipes)、其盐和/或混合物)；硼酸盐；二碱式和三碱式磷酸盐；碳酸氢盐；碱式盐；碳酸盐，或其混合物。一般而言，式(ii)化合物与质子受体的摩尔/摩尔比在约1:0.1至约1:10的范围内。在各种实施方案中，式(ii)化合物与质子受体的摩尔/摩尔比可在约1:0.5至约1:5、约1:1至约1:4或约1:1.8至约1:2.2的范围内。

反应可在存在溶剂的情况下进行。溶剂可以是非极性溶剂、质子极性溶剂、非质子极性溶剂或其组合。合适的非极性溶剂的非限制性实例包括苯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、氯苯、氯仿、氯甲烷、环己烷、二氯甲烷(dcm)、二氯乙烷、二叔丁基醚、二甲醚、二甘醇、二乙醚、二乙二醇二甲醚、二异丙醚、乙基叔丁醚、环氧乙烷、氟苯、庚烷、己烷、甲基叔丁基醚、甲苯以及其组合。合适的质子极性溶剂包括但不限于酰胺，如甲酰胺、乙酰胺等。合适的非质子极性溶剂的非限制性实例包括丙酮、乙腈、二乙氧基甲烷、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亚砜(dmso)、n,n-二甲基丙酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)-嘧啶酮(dmpu)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(dmi)、1,2-乙二醇二甲醚(dme)、甲缩醛、二(2-甲氧基)醚、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酰胺、六氯丙酮、六甲基磷酰胺、乙酸甲酯、n-甲基乙酰胺、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、n-甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲乙醚、吗啉、硝基苯、硝基甲烷、丙腈、乙酸丙酯、环丁砜、四甲基脲、四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、三氯甲烷以及其组合。在具体实施方案中，溶剂可以是二氯甲烷(dcm)。

溶剂与式(ii)化合物的体积/质量比(ml/g)可变化并且将变化。通常，溶剂与式(ii)化合物的体积/质量比可在约1:1至约100:1的范围内。在各种实施方案中，溶剂与式(ii)化合物的体积/质量比可在约1:1至约3:1、约3:1至约10:1、约10:1至约30:1或约30:1至约100:1的范围内。在优选的实施方案中，溶剂与式(i)化合物的体积/质量比可在约10:1至约30:1的范围内。

反应可在约-10℃至约50℃范围内的温度下进行。在某些实施方案中，反应的温度可在约0℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约30℃、约30℃至约40℃或大于约40℃的范围内。在具体实施方案中，反应可开始于约0℃且然后温度可增加至约室温。一般而言，反应将在大气压下进行。

反应的持续时间可变化并且将变化。一般而言，允许反应进行约1小时至约24小时或更长。在一些实施方案中，允许反应进行过夜(或约12至约18个小时)。然而，通常，允许反应进行足够的时间段，直到反应进行至所需的完成程度，如通过本领域的技术人员熟知的手段所确定。在允许反应完成的实施方案中，“完成的反应”通常是指与反应开始时各自存在的量相比，最终反应混合物含有显著减少量的包含式(ii)的化合物和显著增加量的包含式(ia)的化合物。

包含式(ia)的化合物可通过本领域中已知的手段从反应混合物中的反应物中分离出来。合适的手段包括萃取、洗涤、沉淀、过滤、蒸馏、蒸发、干燥、色谱法以及其组合。在一些实施方案中，可分离单独的单体、二聚体等。例如，其中k变化的化合物可经由柱色谱法来分离。

式(ia)化合物的产率可变化并且将变化。一般而言，所述化合物的产率可以是至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。

(b)式(ib)化合物的制备

所述方法包括根据以下反应方案，使式(ia)化合物与盐ma接触以形成式(ib)化合物：

其中r¹、r²、z、m、k和n是如在以上章节(i)中所定义，并且a是阴离子。

盐包含如在以上章节(i)中描述的阳离子m和阴离子a。合适的阴离子包括但不限于氢氧化物、氢化物、乙酸盐、酰胺、碳酸盐、碳酸氢盐、溴化物、溴酸盐、氯化物、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、铬酸盐、重铬酸盐、甲酸盐、亚硝酸盐、氮化物、亚硝酸盐、高氯酸盐、过氧化物、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、高锰酸盐、氧化物、草酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、硫化物、硫代硫酸盐以及硫氰酸盐。在一些实施方案中，盐是游离的(例如，处于溶液中)。在其他实施方案中，盐结合至树脂(例如，离子交换树脂)。在具体实施方案中，盐可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。

与式(ia)化合物接触的盐的量可变化并且将变化。一般而言，式(ia)化合物与盐的摩尔/摩尔比可在约1:0.5至约1:2的范围内。在具体实施方案中，式(ia)化合物与盐的摩尔/摩尔比可以是约1:1。

反应可在存在溶剂的情况下进行。合适的溶剂和比率在以上章节(iv)(a)(i)中详述。反应可在均相或非均相反应条件下进行。反应的温度可变化，但是通常在约15℃至约35℃的范围内。反应的持续时间可变化，但通常在约一小时至约一天的范围内。一般而言，允许反应进行直到反应完成或基本上完成，如通过本领域的技术人员熟知的手段所确定。

包含式(ib)的化合物可通过本领域中已知的手段从反应混合物中的反应物中分离出来。合适的手段包括萃取、洗涤、沉淀、过滤、蒸馏、蒸发、干燥、色谱法以及其组合。

式(ib)化合物的产率可变化并且将变化。一般而言，所述化合物的产率可以是至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。

定义

当介绍本文所描述的实施方案的要素时，冠词“一/种(a/an)”和“所述(the/said)”意图表示存在所述要素中的一个或多个。术语“包含”、“包括”和“具有”意图是包括性的，并且意味着除了所列要素之外，可存在另外的要素。

如本文单独或作为另一个基团的一部分所使用的术语“酰基”表示通过从有机羧酸的基团cooh除去羟基而形成的部分，例如，rc(o)–，其中r是r¹、r¹o-、r¹r²n-或r¹s-，r¹是烃基、杂取代的烃基或杂环基，并且r²是氢、烃基或取代的烃基。

如本文单独或作为另一个基团的一部分使用的术语“酰氧基”表示通过氧键联(o)键合的如上所述酰基，例如，rc(o)o–，其中r是如结合术语“酰基”所定义。

如本文使用的术语“烷基”描述含有1至30个碳原子的饱和烃基。它们可以是直链的、支链的或环状的，可如下所定义进行取代，并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、庚基、辛基、壬基等。

如本文所用的术语“烯基”描述含有至少一个碳-碳双键并含有1至30个碳原子的烃基。它们可以是直链的、支链的或环状的，可如下所定义进行取代，并且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。

如本文所用的术语“醇盐”或“烷氧基”是醇的缀合碱。醇可以是直链的、支链的、环状的，并且包括芳氧基化合物。

如本文所用的术语“炔基”描述含有至少一个碳-碳三键并含有1至30个碳原子的烃基。它们可以是直链的或支链的，可如下所定义进行取代，并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。

如本文单独或作为另一个基团的一部分使用的术语“芳族的”表示包含离域电子的任选取代的同素环或杂环缀合的平面环或环体系。这些芳族基团优选地是在环部分中含有5至14个原子的单环(例如，呋喃或苯)、双环或三环基团。术语“芳族的”涵盖下文定义的“芳基”。

如本文单独或作为另一个基团的一部分使用的术语“芳基”表示任选取代的同素环芳族基团，优选在环部分中含有6至10个碳的单环或双环基团，诸如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。

如本文单独或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟以及碘。

术语“杂原子”是指除了碳和氢以外的原子。

如本文单独或作为另一个基团的一部分使用的术语“杂芳族的”表示在至少一个环中具有至少一个杂原子并在每个环中优选具有5或6个原子的任选地取代的芳族基团。杂芳族基团在环中优选具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，并且通过碳键合至分子的剩余部分。示例性基团包括呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括以下基团中的一个或多个：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、缩醛、氨甲酰基、碳环基、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、磷酸基、硝基以及硫代。

如本文单独或作为另一个基团的一部分使用的术语“杂环基”或“杂环的”表示在至少一个环中具有至少一个杂原子并在每个环中优选具有5或6个原子的任选取代的完全饱和或不饱和的单环或双环的芳族基团或非芳族基团。杂环基在环中优选具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，并且通过碳或杂原子键合至分子的剩余部分。示例性杂环基包括如上所述的杂芳族基团。示例性取代基包括以下基团中的一个或多个：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、缩醛、氨甲酰基、碳环基、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、磷酸基、硝基以及硫代。

如本文所用的术语“烃”和“烃基”描述仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基以及芳基部分。这些部分还包括被其他脂族或环烃基团取代的烷基、烯基、炔基以及芳基部分，诸如烷芳基、烯芳基和炔芳基。它们可以是直链的、支链的或环状的。除非另外指明，否则这些部分优选地包含1至20个碳原子。

本文描述的“取代的烃基”部分是被除碳之外的至少一个原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子诸如氮、氧、硅、磷、硼或卤素原子取代的部分以及其中碳链包含额外的取代基的部分。这些取代基包括烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、缩醛、氨甲酰基、碳环基、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、磷酸基、硝基和硫代。

现已详细描述了本发明，将显而易知的是，在不脱离随附权利要求中限定的本发明的范围的情况下，修改和变化是可能的。

实施例

以下实施例说明本公开的各种实施方案。

实施例1：化合物的合成

包含不同长度酰基的2-羟基-4-(甲硫基)丁酸(hmtba)(hmtba酯，he)的一系列酯类似物基本上如下文针对c14类似物所描述来制备。

向2-羟基-4-(甲硫基)丁酸(2.5g)中添加肉豆蔻酰氯(3.7ml)。将反应加热至65℃持续16-18小时，且然后冷却至室温。通过柱色谱法，用100％庚烷(+1％acoh)洗脱3个柱体积(cv)、然后经由梯度至60％乙酸乙酯(+1％acoh)/40％庚烷(+1％acoh)历经18cv来纯化粗反应物质。将所需的级分合并且浓缩成油状残余物。向残余物中添加50ml庚烷，并通过旋转蒸发器除去庚烷。将此过程完成两次以共沸残余acoh。将最终残余物干燥以得到2.6g的白色固体。表1中呈现各自的通过hplc证实的名称、结构和组成。

使用标准程序，在甲醇存在下通过与碳酸氢钠接触来将每种酸转化为钠盐(he-na盐)。

实施例2：确定he-na盐的最小抑制浓度(mic)

在微量滴定板中进行初始实验以确定he-na盐在1.0％(w/v)至0.008％(w/v)的he-na盐范围内的mic值。

将产气荚膜梭菌(atcc10543)的液体培养物在厌氧条件下在含有10ml增强的梭菌培养基(rcm；difcolaboratories)的带螺旋盖的聚丙烯离心管中生长。将管放入配备有gaspak^tmez厌氧气体生成小袋(becton,dickinson&co.)的袋中，密封以保持氧水平处于最低并在37℃下孵育24小时。制备he-na盐在无菌去离子水中的的工作溶液(2.0％w/v)。使用0.2μm乙酸纤维素过滤器(corning)通过过滤对水进行灭菌，并且通过在121℃下高压灭菌15分钟来对细菌生长培养基进行灭菌。将无菌去离子水(100微升)添加至96孔微量滴定板的每个孔中。接下来，将100微升的每种he-na盐溶液添加至微量滴定板第一行中的一式两份孔中，并通过将100微升从孔中转移至同一柱中的随后孔中来制备系列两倍稀释液。对于每个柱中的最后一行，移除100微升并丢弃。

接下来，通过将含有0.3％琼脂(sigma-aldrich)的2xrcm培养基与产气荚膜梭菌的过夜培养物组合以达到大约1x10⁵cfu/ml的细菌浓度来制备细菌工作储备液。将细菌工作储备液的100微升等分试样添加至所有孔中，以使得最终群体等于大约1x10⁴cfu/孔，并且将培养基稀释两倍。将96孔板与gaspak^tmez厌氧气体生成小袋和湿纸巾(以减少蒸发)一起放入袋中并在37℃下孵育24小时。使用板读数器(biotek酶标仪)在630nm测定测试生物体的生长，并测定mic值。

表2显示在具有0.15％琼脂的rcm中针对产气荚膜梭菌测试的各种he-na盐的mic值。括号中的数字是实验重复次数。最小抑制浓度(mic)被定义为防止细菌生长的测试化合物的最低浓度。

c12和c14he-na盐的mic值在上述实验中被测定为低于最低测试浓度。

实施例3：纸盘扩散测定

使用纸盘扩散法针对具有肠健康意义的三种已知细菌菌株测定c12he和c14he中的每一种的抗微生物活性。如下所述制备每种细菌菌株的选择性培养基琼脂板。

在接种每种菌株(具有10⁸cfu/ml的约100μl培养物)之后，将固化的琼脂板用软琼脂(50℃)覆盖。使板在室温下固化。将大约8-mm纸盘用20μl的无菌缓冲液(对照)或不同浓度(即在无菌缓冲液中1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125、0.015、0.008％w/v)的每种产物浸渍并放置在固化的板上。将所有板在37℃下孵育24小时，并测量抑制区。每种生物体每个产品重复测试两次。

抗微生物活性指数(i)被用来比较产品的活性，其中i(mm³/μg)是抑制区的体积(mm³)/μg产品。i的值越高，产品更有效。使用以下公式计算i：

其中r是最小抑制浓度(mic)下的抑制区半径。

来自纸盘扩散测定的结果显示，c14he与c12he相比具有针对产气荚膜梭菌的更好抗微生物活性(图1)。

实施例4：体外营养培养基(tsa-巯基乙酸酯)测定

对于此测定，将tsa-巯基乙酸酯肉汤的无菌管用250μl的c12he或c14he(2％w/v)和产气荚膜梭菌培养物(具有10⁸cfu/ml的约100μl培养物)接种。使用杆菌肽建立阳性对照，杆菌肽是一种治疗性地以及预防性地针对(由产气荚膜梭菌引起的)坏死性肠炎使用的抗生素。将管在厌氧条件下孵育过夜并且测定产气荚膜梭菌计数(cfu/ml)。

结果显示通过c14he和c12he完全抑制产气荚膜梭菌生长，类似于杆菌肽的作用的一种作用。

实施例5：嗉囊、前胃和回肠体外测定

进行模拟禽类消化系统的嗉囊、前胃和回肠的条件的体外测定。根据annett等人,2002(avianpathology2002,31:599–602)所描述的程序获得嗉囊、前胃和回肠的饲料消化物的上清液。将大约3ml上清液与6ml的无菌tsa-巯基乙酸酯和100μl的产气荚膜梭菌培养物(10⁸cfu/ml)以及c12he或c14he的250μl2％w/v溶液混合。(杆菌肽用作阳性对照。)将混合物孵育24小时后，从每个管中收集样品，在无菌生理盐水中进行连续稀释，并且接种在具有巯基乙酸酯的tsa上以测量cfu。对于每个测定对每种产品进行三次重复实验。

结果呈现在图2中。在嗉囊测定中，c14he、c12he和杆菌肽显示对产气荚膜梭菌的生长的完全抑制。在前胃测定中c14he和c12he是针对产气荚膜梭菌有效的，而杆菌肽是无效的(计数与缓冲液的计数相似)。在回肠测定中，c14he和c12he未导致产气荚膜梭菌的完全减少(约4log10减少)，而杆菌肽导致几乎完全减少。在此测定中，嗉囊、前胃和回肠测定上清液的ph值分别是5.34、2.54和7.01。