预脱水制剂和再水化制剂中存在 的至少一种调亡抑制剂可W是相同的或可W是不同的。在某些其他实施方案中，所述预脱 水制剂、脱水制剂和/或再水化制剂包含至少两种调亡抑制剂。
[0095] 调亡抑制剂(包括本文所举例的那些)通常可通过多个商业制造商和供应商(包括 但不限于Calbiochem、SelleckCh em、Si gma-A Idr i ch、EMD Millipore、IXLabs和 medcheme邱ress)商购获得，或可采用已知的方法(包括本文公开的那些方法)合成。每种调 亡抑制剂的最佳浓度可通过滴定在预脱水制剂、脱水制剂和/或再水化制剂中的调亡抑制 剂的量来确定，运完全在本领域技术人员的技能范围内。
[0096] 示例性的调亡抑制剂包括： 1. 阳服-eIF2-a抑制剂
[0097] 在某些实施方案中，所述至少一种调亡抑制剂阻断PE服-eIF2-aa通路。示例性的 阳服-eIF2-aa 通路抑制剂是 salubrinal、Sal-003(3-苯基-N-[2，2，2-S 氯-1-[ (4-氯苯基） 硫代氨基甲酯氨基]乙基]丙-2-締酷胺）、GSK 2606414(7-甲基-5-(l-{[3-(S氣甲基）苯 基]乙酷基}-2，3-二氨-IH-吗隙-5-基)-7H-化咯并[2，3d]喀晚-4-胺）、GSK 2656157( 1-(5-(4-氨基-7-甲基-7H-化咯并[2，3-d]喀晚-5-基）-4-氣吗I噪嘟-1-基)-2-(6-甲基化晚-2-基）乙酬)和ISRIB(反式-N，N'-(环己烧-1,4-二基)双(2-(4-氯苯氧基）乙酷胺）。
[0098] Salubrinal是eIF2-a憐酸酶的特异性抑制剂。Salubrinal间接地抑制eIF2，运是 由于其a-亚基的减少的脱憐酸化导致通常由诸如氧化应激或内质网中未折叠蛋白质的积 累等事件所触发的应激响应通路的激活。
[0099] 在将细胞基本干燥储存多于24小时（例如，48或120小时）的时间段的某些实施方 案中，可W将salubrinal W约InM到约2.0咖的浓度范围，优选约1碰到900碰，更优选约10碰 至lj250nM，并且更优选约30nM添加至预脱水制剂和/或再水化制剂中。 2. ASKl抑制剂
[0100] 在其他实施方案中，所述至少一种调亡抑制剂是ASKl抑制剂，其阻断JNK和P38MAP 激酶的下游活化。多种合适的ASKl抑制剂是已知的（例如，参见美国专利号8,178,555、8， 378，108、8，440，665和8，598，360)或者是可商购的，例如，MLS-0315763 (国立卫生研究院 (化tional Institute of Health))。示例性的ASKl抑制剂包括但不限于苯并二氮杂草酬 (benzodiazepinone)抑制剂化im等人，（2009) J.Biol.化em. 284:1593-1603)、NDQI-I和 MLS-0315763。
[0101] 在将细胞基本干燥储存多于24小时（例如，48或120小时）的时间段的某些实施方 案中，可W将NDQI-IW约50nM到约3. OiiM的浓度范围，优选约250nM到2.0測，更优选约400nM 到2.OiiM,并且更优选约1.OiiM添加至预脱水制剂和/或再水化制剂中。
[0102] 在将细胞基本干燥储存多于24小时（例如，48或120小时）的时间段的某些其他实 施方案中，可W将MLS-0315763 W约InM到约50化M的浓度范围，优选约InM到25化M，更优选 约InM到IOOnM,并且更优选约IOnM添加至预脱水制剂和/或再水化制剂中。 3. NRF2-KEAP1 抑制剂
[0103] 在某些实施方案中，所述至少一种调亡抑制剂阻断NRF2-KEAP1通路。
[0104] 示例性的NRF2-KEAP1通路抑制剂包括但不限于鼠尾草酸、S祗类化合物、萝h硫素 (sulphora地ane)和叔下基氨酿。
[0105] 在将细胞基本干燥储存多于24小时（例如，48或120小时）的时间段的某些实施方 案中，可W将萝h硫素 W约50nM到约1.OiiM的浓度范围，优选约50nM至化OOnM，更优选约IOOnM 至lj400nM，并且更优选约220nM添加至预脱水制剂和/或再水化制剂中。 4. JNK抑制剂
[0106] 在某些实施方案中，所述至少一种调亡抑制剂是JNK抑制剂。考虑将任何JNK抑制 剂用于本发明的制剂、组合物和方法中。JNK抑制剂通常是本领域技术人员已知的（例如，参 见美国专利号6，949，544、7，129，242、7，326，418、8，143，271W及8，530，480)。
[0107] 示例性的JNK抑制剂包括但不限于SP600125(蔥并[l-9-cd]化挫-6(2H)-酬KJNK-IN-8(3-[[4-(二甲基氨基)-1-氧代-2-下締 -1-基]氨基]-N-[3-甲基-4-[[4-(3-化晚基)-2-喀晚基]氨基]苯基]-苯甲酯胺）和JNK-抑制剂IX(N-(3-氯基-4,5,6,7-四氨苯并[b]嚷 吩-2-基)-1-糞甲酯胺）。
[0108] 在进一步的实施方案中，JNK抑制剂与P38MAP激酶抑制剂组合使用W阻断ASKl的 下游活化。 5. P38MP激酶抑制剂
[0109] 在某些其他实施方案中，所述至少一种调亡抑制剂是P38MAP激酶抑制剂。P38MAP 激酶抑制剂通常是众所周知的（例如，参见美国专利号7,521，460、7,592,455、7,728,013W 及7,795,256)。
[0110] 示例性的P38MP激酶抑制剂包括但不限于SB203580(4-(4-(4-氣苯基)-2-(4-(甲 基亚横酷基）苯基)-lH-咪挫-5-基川比晚）、LY2228820(5-(2-叔下基-4-(4-氣苯基)-lH-咪 挫-5-基)-3-新戊基-3H-咪挫并[4,5-b]化晚-2-胺二甲横酸盐）、PD169316(4-(4-氣苯基)-2-(4-硝基苯基)-5-(4-化晚基)-lH-咪挫）、PH-797804(3-(4-(2,4-二氣节氧基)-3-漠-6-甲基-2-氧代化晚-l(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酯胺）、SB202190(4-(4-(4-氣苯基)-5-川比 晚-4-基)-lH-咪挫-2-基)苯酪）、BIRB 796(达马莫德；1-(3-叔下基-1-对甲苯基-IH-化挫-5-基）-3-(4-(2-吗嘟基乙氧基）糞-1-基）脈）、￥乂-702(1-(5-氨基甲酯基-6-(2,4-二氣苯 基川比晚-2-基）-1-(2,6-二氣苯基）脈）、TAK-715(N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基）-5-嚷挫 基]-2-化晚基]-苯甲酯胺。
[0111] 在某些其他实施方案中，所述预脱水制剂和/或再水化制剂包含JNK抑制剂和 P38MAP激酶抑制剂W阻断下游ASKl依赖性信号传导。 6. GSK3抑制剂
[0112] 在某些实施方案中，所述预脱水制剂和/或再水化制剂包含阻断GSK3的调亡抑制 剂。多种GSK3抑制剂适于在本文所述的制剂和方法中使用。GSK3抑制剂是本领域技术人员 公知的（例如，参见美国专利号 6,057，117、6，153,618、6,417，185、6,465,231、6,489,344、 6,608,632、6,800,632、6,949,547、7,045,519、7,037,918、7,425,557、8，143,271^及8， 664,244)，并且多种GSK3抑制剂是可商购的，例如，CHIR98014、N-6-[2-[ [4-(2,4-二氯苯 基）-5-( IH-咪挫-2-基）-2-喀晚基]氨基]乙基]-3-硝基-2,6-化晚二胺（Selleckchem.com; 目录号S2745) W及丙戊酸（Si卵a-Al化ich，St丄OUis ,MO;目录号P4543)。
[0113] 特别优选的GSK3抑制剂包括但不限于CHIR98014、丙戊酸盐、CT 99021和CT 20026。
[0114] 在将细胞基本干燥储存多于24小时（例如，48或120小时）的时间段的某些实施方 案中，可W将CHIR98014 W约0.25iiM到约3. OiiM的浓度范围，优选约O . 5iiM到2.75咖，更优选 约1. OiiM到2. OiiM，并且更优选约1.25iiM添加至预脱水制剂和/或再水化制剂中。 7. IRE-I抑制剂
[0115] 在某些实施方案中，所述预脱水制剂、脱水制剂和/或再水化制剂包含阻断IREl的 调亡抑制剂。IREl抑制剂是已知的（例如，参见美国专利号8，372，861)。
[0116] 示例性的IREl抑制剂包括但不限于IREl抑制剂I(N-[(2-^基糞-1-基)亚甲基]嚷 吩-2-横酷胺KIREl抑制剂11(3/-甲酯基-少-径基-5^-甲氧基联苯基-3-甲酯胺）W及IREl 抑制剂III(8-甲酯基-7-径基-4-甲基香豆素，7-径基-4-甲基-2-氧代-2H-色締-8-甲醒）。 8. 脫天蛋白酶-1抑制剂
[0117] 在某些实施方案中，所述至少一种调亡抑制剂是脫天蛋白酶-1抑制剂。
[0118] 用于在本文所述的制剂、组合物和方法中使用的示例性脫天蛋白酶-1抑制剂包括 但不限于脫天蛋白酶-1抑制剂II (Ac-YVAD-氯甲基甲酬）、N-(2-哇嘟基)鄉氨酷-天冬氨酷-(2,6-二氣苯氧基）甲基甲酬（其中天冬氨酷残基是a-甲基化或非a-甲基化的）、VX-765 ((S)-1-( (S)-2-(4-氨基-3-氯苯甲酯氨基)-3,3-二甲基下酷基)-N-( (2R,3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氨巧喃-3-基川比咯烧-2-甲酯胺)和ZVAD-氣甲基甲酬。 9. 巧蛋白酶抑制剂
[0119] 在某些实施方案中，所述至少一种调亡抑制剂是巧蛋白酶抑制剂。存在至少15种 不同的巧蛋白酶同种型(巧蛋白酶1-15)。巧蛋白酶抑制剂是本领域技术人员公知的（例如， 参见美国专利号 5,541，290、6,448,245、7,001，770、7,476,754^及7,932,266)。本发明的 预脱水制剂和/或再水化制剂可包含任何合适的巧蛋白酶抑制剂或巧蛋白酶抑制剂的组 厶 1=1 O
[0120] 用于在本文所述的制剂、组合物和方法中使用的特别优选的巧蛋白酶抑制剂包括 但不限于巧蛋白酶抑制剂I (N-乙酷基-Leu-Leu-正亮氨酸-C册）、巧蛋白酶抑制剂II (N-乙 酷基-Leu-Leu-Met)、巧蛋白酶抑制剂III(Z-Val-Phe-CHO)、巧蛋白酶抑制剂IVU-Leu-Leu-Tyr-C出F)、巧蛋白酶抑制剂V(吗嘟基酷脈基;-化^高苯丙氨酸-C出F)、巧蛋白酶抑制 剂VK4-氣苯基横酷基-A^^Leu-C册）、巧蛋白酶抑制剂X(Z-Leu-a-氨基下酸-CON肥抽日）、巧 蛋白酶抑制剂XI(Z-ka-氨基下酸-C0NH(C此)3-吗嘟）和巧蛋白酶抑制剂XII(Z-k正鄉氨 酸-CONH-C出-2-化晚基）。 10. MEK抑制剂
[0121] 在某些实施方案中，所述至少一种调亡抑制剂是MEKl或MEK2抑制剂。MEKl和MEK2 抑制剂是已知的（例如，参见美国专利号6,310,060、6,440,966、6,638,945、7,001，905、7， 169,816、7,745,663、7,803,839、7,897,624、8,394,822,8492,427^及8,642,584)，并且是 可商购的。
[0122] 示例性的MEK抑制剂包括但不限于PD0325901，N-[(2R)-2,3-二?基丙氧基]-3,4-二氣-2-[(2-氣-4-舰苯基)氨基]-苯甲酯胺;MEK162(5-[(4-漠-2-氣苯基)氨基]-4-氣-N-(2-径基乙氧基)-1-甲基-IH-苯并咪挫-6-甲酯胺）、PD184352(2-(2-氯-4-舰苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氣苯甲酯胺）、pimaseパ化（（S)-N-(2,3-二?基丙基)-3-(2-氣-4-舰苯基氨基)异烟酷胺）、司美替尼(6-(4-漠-2-氯苯基氨基)-7-氣-N-(2-^基乙氧基)-3-甲基-3H-苯并[d]咪挫-5-甲酯胺）、曲美替尼(N-(3-(3-环丙基-5-(2-氣-4-舰苯基氨基)- 6,8-二甲基-2,4,7-S氧代-3,4,6,7-四氨化晚并[4,3-d]喀晚基)苯基）乙酷胺）、 PD98059(2-(2-氨基-3-甲氧基苯基）-4H-苯并化喃-4-酬）、110126-610化（22,32)-2,3-双 (氨基(2-氨基苯硫基)亚甲基)班巧腊，乙醇）。
[0123] 在将细胞基本干燥储存多于24小时（例如，48或120小时）的时间段的某些实施方 案中，可W将PD0325901W约InM到约l.OiiM的浓度范围，优选约IOnM到500nM，更优选约20nM 至lj250nM，并且更优选约50nM添加至预脱水制剂和/或再水化制剂中。 11.PI3K通路抑制剂
[0124] 在某些其他实施方案中，所述至少一种调亡抑制剂是PI3K抑制剂。
[0125] 用于在本文所述的制剂、组合物和方法中使用的示例性PI3K抑制剂包括但不限于 dactolisib(2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-哇嘟-3-基咪挫并[4,5-c]哇嘟-1-基)苯基] 丙腊）、60(：-0941(2-(1护吗|挫-4-基)-6-[[4-(甲基横酷基)-1-赃嗦基]甲基]-4-(4-吗嘟 基）嚷吩并[3,2-d]喀晚）、1￥294002(2-(4-吗嘟基）-8-苯基-佔-1-苯并化喃-4-酬）、 idealalisib(5-氣-3-苯基-2-[(lS)-1-(7H-嚷岭-6-基氨基）丙基]-4(3H)-哇挫嘟酬）、 burpar 1 i S化（5-(2，6-二吗嘟基喀晚-4-基）-4-(S氣甲基）邮晚-2-胺）、GDC-0032 (4-[ 5，6-二氨-2-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-lH-l，2,4-S挫-5-基]咪挫并[1，2-(1][1，4]苯并氧氮杂 草-9-基]-a，a-二甲基-IH-化挫-1-乙酷胺）、PI-103(3-(4-(4-吗嘟基川比晚并[3'，2' ：4,5] 巧喃并[3,2-d]喀晚-2-基)苯酪）、NU7441(8-(4-二苯并嚷吩基)-2-(4-吗嘟基苯并 化喃-4-酬）、GSK2636771(2-甲基甲基-3-(S氣甲基)苯基]甲基]-6-(4-吗嘟基)-IH-苯并咪挫-4-甲酸）、IPI-145(8-氯-2-苯基-3-[(lS)-1-(9H-嚷岭-6-基氨基）乙基]-1-(2H)-异哇嘟酬）、)(L147(N-(3-(苯并k][l，2,5]嚷二挫-5-基氨基)哇喔嘟-2-基)-4-甲基 苯横酷胺）、TGX-221(7-甲基-2-(4-吗嘟基)-9-[1-(苯基氨基）乙基]-4H-化晚并[l，2-a]喀 晚-4-酬）、PIK-90(N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氨-咪挫并[1，2-C]哇挫嘟-5-基)-烟酷胺）、渥 曼青霉素（11-(乙酷氧基)-1,6b,7,8,9a, 10,11, Ub-八氨-1-(甲氧基甲基)-9a, 1化-二甲 基-，（15,663,9日5，111?，1化1〇-3护氣[4,3,2-(16]巧并[4,5-11]-2-苯并化喃-3,6,9-^酬）、 VS-5584(5-[8-甲基-9-(1-甲基乙基）-2-(4-吗嘟基）-9H-嚷岭-6-基]-2-喀晚胺）和TG-100703(3-(2,4-二氨基-6-蝶晚基)-苯酪）。
[0126] 在将细胞基本干燥储存多于24小时（例如，48或120小时）的时间段的某些实施方 案中，可W将LY294002W约IOnM到约2.0測的浓度范围，优选约20碰至1]1.0咖，更优选约50碰 至化OOnM,并且更优选约120nM添加至预脱水制剂和/或再水化制剂中。 ER蛋白伴侣诱导剂
[0127] 在某些方面，所述预脱水制剂、脱水制剂和/或再水化制剂包含至少一种调亡抑制 剂和ER蛋白伴侣诱导剂。用于在本文所述的制剂、组合物和方法中使用的合适的ER蛋白伴 侣诱导剂包括但不限于BIX、丙戊酸盐和裡。 1. BIX
[0128] BiP诱导剂X(BIX)在筛选诱导GRP78/BiP表达的化合物时得到鉴定。BIX优先诱导 BiP,轻微诱导GRP94(94W)a葡萄糖调节蛋白质）、巧网蛋白和C/EBP同源蛋白。通过BiP基因 上游的邸应激响应元件的激活经由ATF6(活化转录因子6)通路来介导BIX对BiP mRNA的诱 导。 2. 丙戊酸盐
[0129] 丙戊酸(2-丙戊酸）已被批准用于癒痛、双相躁狂症和偏头痛的预防和治疗。丙戊 酸在室溫下为液体，但它可W与碱如氨氧化钢反应W形成盐丙戊酸钢，其为固体。丙戊酸盐 的作用机制尚未完全清楚，但已经证明其抑制CYP2C9、葡糖醒酷基转移酶和环氧化物水解 酶并导致大脑中丫-氨基下酸(GABA)水平增加。丙戊酸盐的施用增加了GRP78/BiP的表达， 从而使S种近端跨膜传感器PE服、IREl和ATF6稳定在有利的失活状态。 3.裡
[0130] 元素裡用于治疗多种情绪障碍。裡的施用增加了 GRP78/BiP的表达，从而使S种近 端跨膜传感器PE服、IREl和ATF6稳定在期望的失活状态。 自隧诱导剂
[0131] 在某些其他方面，所述预脱水制剂、脱水制剂和/或再水化制剂包含至少一种调亡 抑制剂和自隧诱导剂。自隧诱导剂是一系列不同的化合物，其有利地促进不需要的或错折 叠的蛋白质的溶酶体降解，从而提高WR对细胞的效果。尽管不希望受到任何理论的束缚， 但有人认为调亡抑制剂和自隧诱导剂的组合阻断m?应激通路，同时进一步促进可能由于脱 水而产生的错折叠蛋白质的降解，从而有助于W保持至少一种如脱水前细胞的功能性质的 方式将细胞再水化。
[0132] 示例性的自隧诱导剂包括但不限于氣司必林、=氣拉嗦、匹莫齐特、尼卡地平、尼 古地平、洛赃下胺、胺舰酬、雷帕霉素、白襲芦醇和SMER。
[0133] 在将细胞基本干燥储存多于24小时（例如，48或120小时）的时间段的某些实施方 案中，可W将雷帕霉素 W约InM到约1 .OiiM的浓度范围，优选约20nM到200nM，更优选约20nM 到80nM，并且更优选约20nM添加至预脱水制剂和/或再水化制剂中。 存活蛋白
[0134] 在另一个方面，所述预脱水制剂、脱水制剂和/或再水化制剂包含存活蛋白。示例 性的存活蛋白为Bd-xL。
[0135] 8(31-义1^是8化-2家族的成员，并且是位于线粒体中的跨膜蛋白。据报道8(：1^两种 形式存在，即长的形式Bcl-XL和较短的剪接变体形式Bcl-xS"Bcl-xL在内源性调亡通路的 水平下起作用，而外源性通路(Fas/TNF死亡受体)直接导致脫天蛋白酶激活，从而防止线粒 体内容物如细胞色素 C的释放，细胞色素 C将导致脫天蛋白酶激活。促-存活和抗-存活Bd-2 家族蛋白质的相对量决定细胞是否将经历细胞死亡是调亡领域中的一个已确定的概念。
[0136] 在某些实施方案中，采用脂质体制剂将Bd-xL递送至细胞W确保足够的Bcl-XL细 胞内摄取。 预脱水制剂
[0137] 在某些方面，用于细胞的基本干燥储存的组合物和方法包括另外的步骤:在脱水 之前用预脱水制剂处理细胞。在一个实施方案中，该预脱水制剂包含至少一种调亡抑制剂， 优选可逆调亡抑制剂。在另一个实施方案中，该预脱水制剂包含至少一种调亡抑制剂和至 少一种ER蛋白伴侣诱导剂、至少一种自隧诱导剂或至少一种存活蛋白。
[0138] 在某些实施方案中，该预脱水制剂中的至少一种调亡抑制剂选自PE服-eIF2-a抑 制剂、ASK1抑制剂、NRF2-KEAP1抑制剂、JNK抑制剂、P38MAP激酶抑制剂、I RE 1抑制剂、GSK3抑 制剂、MEK抑制剂、PI3K通路抑制剂、巧蛋白酶抑制剂W及脫天蛋白酶-1抑制剂。
[0139] 在一个实施方案中，该预脱水制剂中的至少一种调亡抑制剂是PE服-eIF2-a抑制 剂。在某些实施方案中，该阳服-eIF2-a抑制剂选自salubrinal、Sal-003(3-苯基-N-[2,2， 2-S氯-1-[(4-氯苯基)硫代氨基甲酯氨基]乙基]