专利名称：微乳钙制剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种补钙制剂，尤其涉及一种微乳钙制剂及其制备方法和应用，属于 补钙制剂领域。
背景技术：
钙质在人体中是极为重要的营养素，是构成骨骼最主要的元素，对于发育中的儿 童与青少年之骨骼、牙齿的生长和巩固尤其重要，同时也对任何年龄的男女、尤其是妇女的 健康尤为重要。人体每天会流失600毫克的钙质，而钙主要功能是维持神经系统、肌肉、心 脏的正常运作，对于血液凝固、血压控制方面也有影响。所以确保能够摄取足够的钙质非常重要。维生素D的活性形式可以在小肠诱发一种能与钙结合的蛋白质，这种蛋白质能与 钙离子结合，作为一种载体将钙转运到血液中，同时，这种蛋白质还能增加小肠粘膜对钙的 通透性，将钙主动通过粘膜转运进入血液。维生素D的活性形式还可以对肾脏直接发生作 用，促进肾脏对钙和磷进行重吸收，从而减少钙和磷的丢失。所以，补钙的同时一定要同时 注意补充维生素D，以促进钙的吸收和利用。传统的钙制剂仅以钙(多为离子型钙)制剂为主要成分，口服吸收利用度很低。现 在的补钙剂有加入维生素A或维生素D的，有的加入卵磷脂等营养成分。但多为简单的混 合制成片剂或混悬制成软胶囊。吸收利用度很难保证。固体制剂中维生素和卵磷脂更是很 难发挥作用(二者常温下为油状物)。微乳结构是由英国化学家Sculman和Hoar于1943年首次发现的。并于1959年正 式定名为微乳液(microemulsion)。.微乳结构是热力学稳定的油_水-表面活性剂-助 表面活性剂的均相体系，外观透明或近似透明，也同一般乳剂一样分为W/0和0/W型，粒径 小，通常在lO-lOOnm之间，所以也称之为纳米乳。进入90年代以后，微乳作为药物载体的应用逐渐引起人们的重视。微乳作为一种 新型药物载体，具有极大的应用潜力。主要具有以下几个优点(1)微乳制剂可以提高难溶性药物的溶解度，大大减少此类药物的服用量。(2)微乳制剂粒径小，可以有效、快速的通过胃肠道上皮细胞，大大提高药物的生 物利用度。(3)微乳制剂可以制成多种剂型，包括口服制剂，注射制剂和透皮吸收制剂。(4)其处方一经确定，制备方法简单。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有的补钙制剂中钙剂(水)和维生素(油) 不能共溶以致生物利用度低的技术问题，提供一种微乳补钙制剂，该微乳补钙制剂利用微 乳结构将钙制剂和维生素成分包载在一个体系之中，该补钙制剂粒径在lO-lOOnm之间，具 有体系性质稳定，外观美观透明，口服吸收利用度高等优点。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的一种微乳补钙制剂，以微乳结构作为钙源的载体，所述的微乳结构是由油相、水 相、表面活性剂和助表面活性剂所组成的均相体系；其中，所述的油相选自维生素A、维生素D或维生素AD作为油相；所述的表面活性剂优选自大豆磷脂、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温-80或司 盘中的一种或一种以上所组成的混合物；更优选为由吐温-80和大豆磷脂组成；所述的助表面活性剂优选自山梨醇、乙醇、丙三醇或甘油中的一种或一种以上所 组成的混合物；更优选为由山梨醇和乙醇所组成；所述的钙源优选为有机钙，更优选为碳酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸三钙或醋 酸钙等有机钙源；为了达到更好的技术效果，各组分的重量份优选为钙源10-50重量份，油相1-10重量份，表面活性剂5. 5-22重量份，助表面活性剂 1. 5-12重量份；所述的表面活性剂优选由两种彼此独立、分开使用的吐温-80和大豆磷脂 所组成，其中，吐温-80和大豆磷脂的重量配比优选为5-20 0. 5-2 ；所述的助表面活性剂 优选由彼此独立、分开使用的山梨醇和乙醇所组成，其中，山梨醇和乙醇的重量配比优选为 1-10 0.5-2 ；一种制备上述微乳补钙制剂的方法，包括(1)按所述重量份称取各组分；(2)从助表面活性剂中取出站其总重量5/1-2/1的部分与表面活性剂混合，搅拌 均勻，水浴；加入油相，水浴，搅拌，得混合液I，备用；(3)将剩余的助表面活性剂和钙源溶于蒸馏水中(蒸馏水的用量只要将山梨醇和 钙源充分溶解即可，在此基础上，多一点或少一点都不影响本发明的效果)，搅拌至澄清，得 混合液II ；(4)将混合液II缓慢加入混合液I中，搅拌，即得；更优选的，一种制备上述微乳补钙制剂的方法，包括(1)按所述重量份称取各组分；(2)取大豆磷脂溶于乙醇中，得到大豆磷脂_乙醇混合液，搅拌下缓慢加入吐温， 水浴；加入油相，水浴，搅拌，得混合液I，备用；(3)将山梨醇和钙源溶于蒸馏水中(蒸馏水的用量只要将山梨醇和钙源充分溶解 即可，在此基础上，多一点或少一点都不影响本发明的效果)，搅拌至澄清，得混合液II ；(4)将混合液II缓慢加入混合液I中，搅拌，即得；其中，步骤(2)中所述的水浴优选是温度为30-50°C，更优选为40°C水浴；本发明由于采用了维生素组分(促进钙吸收)作为微乳的油相，卵磷脂等(具有 降血脂等功效)组分作为微乳的表面活性剂，山梨醇(具有矫味剂的作用)等组分作为微 乳的助表面活性剂，一方面可以使钙制剂和促进钙吸收的维生素成分包载在同一体系中， 使维生素以液体形式存在，最大限度发挥其促进钙吸收的作用；另一方面组成微乳结构的 各种组分同时也作为发挥疗效或矫味等功效的组分，降低了辅料用量。本发明微乳补钙制剂将钙制剂和维生素成分包载在一个体系中，不同于其他的简 单将二者混悬(混合)制备的方式。钙只有在以离子型存在的情况下才能被吸收，如葡萄
4糖酸钙口服液为葡萄糖酸钙的水溶液；而维生素组成分是油性成分，简单的混悬难以使油 水互溶。而微乳的本质是乳剂，是一种油、水共溶体系，同时，微乳又是一种特殊的乳剂，在 制备成微乳后，热力学和动力学均比普通乳剂稳定、吸收利用度高、外观美观透明、制备简 单。所以，本发明提供了包含钙制剂和维生素组分的微乳钙制备方法，是一种绝佳维生素钙 制剂。本发明微乳补钙制剂可以制备成食品、保健制品，也可将其制备成预防或治疗与 缺钙相关的疾病的药物，可以按照进一步将其制备成临床上可接受的适宜制剂，例如包括 口服制剂，注射制剂或透皮吸收制剂等各种制剂。
具体实施例方式下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术 人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式 进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。实施例1微乳补钙制剂的制备按以下重量称取各组分吐温_805g，大豆磷脂0. 5g，山梨醇lg，乙醇0. 5g，维生素 AD lg，葡萄糖酸钙10g;将大豆磷脂溶于乙醇中，搅拌下缓慢加入吐温，40°C水浴；向以上混合液中加入维 生素AD油，40°C水浴，搅拌，得混合液I，备用。将山梨醇和葡萄糖酸钙溶于适量蒸馏水中， 适当加热(例如30-50°C )、搅拌至澄清，得混合液II。将混合液II缓慢加入混合液I中， 搅拌，得澄清透明微乳钙制剂。经马尔文激光粒度测定仪测得所制备的微乳钙制剂的粒径为15. 4nm。实施例2微乳补钙制剂的制备按以下重量称取各组分吐温_8020g，大豆磷脂2g，山梨醇10g，乙醇2g，维生素 AD 10g，葡萄糖酸钙50g ；将大豆磷脂溶于乙醇中，搅拌下缓慢加入吐温，40°C水浴；向以上混合液中加入维 生素AD油，40°C水浴，搅拌，得混合液I，备用。将山梨醇和葡萄糖酸钙溶于适量蒸馏水中， 适当加热(例如30-50°C )、搅拌至澄清，得混合液II。将混合液II缓慢加入混合液I中， 搅拌，得澄清透明微乳钙制剂。经马尔文激光粒度测定仪测得所制备的微乳钙制剂的粒径为11. 8nm。实施例3微乳补钙制剂的制备按以下重量称取各组分吐温_8010g，大豆磷脂1. 5g，山梨醇6g，乙醇1. 0g，维生 素AD 5g，葡萄糖酸钙25g;将大豆磷脂溶于乙醇中，搅拌下缓慢加入吐温，40°C水浴；向以上混合液中加入维 生素AD油，40°C水浴，搅拌，得混合液I，备用。将山梨醇和葡萄糖酸钙溶于适量蒸馏水中， 适当加热(例如30-50°C )、搅拌至澄清，得混合液II。将混合液II缓慢加入混合液I中， 搅拌，得澄清透明微乳钙制剂。经马尔文激光粒度测定仪测得所制备的微乳钙制剂的粒径为16. 5nm。试验例1本 发明微乳钙制剂对大鼠血钙浓度的影响
一、试验材料1、实验动物mistar大鼠，雄性，200_210g，北京维通利华实验动物技术有限公司 提供，动物合格证号为SCXK (京)2007-0001。2、供试药物实施例1-3所制备的微乳钙制剂、3、对照药物葡萄糖酸钙口服液(市售)。4、其它试剂钙试剂盒，北京北化康泰临床试剂有限公司产品，批号080922。二、试验方法将200_210g大鼠按体重随机分为三组，空白对照组、对照药物组(葡萄糖酸钙口 服液)、供试药物组，每组5只。分别对应灌胃给予药物10ml/kg，每日一次，连续5天，空白 对照组给予相同容积的蒸馏水。末次给药后0. 5h、lh、2h，分别于大鼠眶静脉丛取血，离心， 分离血清，按“钙试剂盒”说明书要求进行血清钙含量测定操作。三、试验结果试验结果见表1。表 1 注与空白对照组比较，*p < 0. 05，**p < 0. 01从试验结果可见，0. 5h和2h段供试药物组的血清钙含量优于对照药物组(市售葡 萄糖酸钙)。
权利要求
一种微乳补钙制剂，其特征在于以微乳结构作为钙源的载体；其中，所述的微乳结构是由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂所组成的均相体系。
2.按照权利要求1所述的微乳补钙制剂，其特征在于所述的油相选自维生素A、维生 素D或维生素AD作为油相。
3.按照权利要求1所述的微乳补钙制剂，其特征在于所述的表面活性剂选自大豆磷 月旨、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温-80或司盘中的一种或一种以上所组成的混合物； 所述的助表面活性剂选自山梨醇、乙醇、丙三醇或甘油中的一种或一种以上所组成的混合 物。
4.按照权利要求1所述的微乳补钙制剂，其特征在于所述的钙源为有机钙，优选自碳 酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸三钙或醋酸钙。
5.按照权利要求1所述的微乳补钙制剂，其特征在于，各组分的重量份是钙源10-50 重量份，油相1-10重量份，表面活性剂5. 5-22重量份，助表面活性剂1. 5-12重量份。
6.按照权利要求5所述的微乳补钙制剂，其特征在于所述的表面活性剂由彼此独 立、分开使用的吐温-80和大豆磷脂组成；其中，吐温-80和大豆磷脂的重量配比优选为 5-20 0.5-2;所述的助表面活性剂优选由彼此独立、分开使用的山梨醇和乙醇所组成，其 中，山梨醇和乙醇的重量配比优选为1-10 `0.5-2。
7.一种制备权利要求5所述微乳补钙制剂的方法，包括(1)按所述重量份称取各组分；(2)从助表面活性剂中取出占其总重量5/1-2/1的部分与表面活性剂混合，搅拌均勻， 水浴；加入油相，水浴，搅拌，得混合液I，备用；(3)将剩余的助表面活性剂和钙源溶于蒸馏水中，搅拌至澄清，得混合液II；(4)将混合液II缓慢加入混合液I中，搅拌，即得；。
8.一种制备权利要求6所述微乳补钙制剂的方法，包括(1)按所述重量份称取各组分；(2)取大豆磷脂溶于乙醇中，得到大豆磷脂-乙醇混合液，搅拌下缓慢加入吐温，水浴； 加入油相，水浴，搅拌，得混合液I，备用；(3)将山梨醇和钙源溶于蒸馏水中，搅拌至澄清，得混合液II；(4)将混合液II缓慢加入混合液I中，搅拌，即得；。
9.按照权利要求7或8所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的水浴温度为 30-50°C，优选为 40°C。
10.权利要求1-6任何一项所述微乳补钙制剂在制备预防或治疗与缺钙有关的疾病药 物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种微乳钙制剂及其制备方法和应用。该微乳钙制剂以微乳结构作为钙源的载体；其中，所述的微乳结构是由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂所组成的均相体系。本发明采用了维生素组分作为微乳的油相，卵磷脂等(具有降血脂等功效)组分作为微乳的表面活性剂，山梨醇(具有矫味剂的作用)等组分作为微乳的助表面活性剂，一方面可以使钙制剂和促进钙吸收的维生素成分包载在同一体系中，使维生素以液体形式存在，最大限度发挥其促进钙吸收的作用；另一方面组成微乳结构的各种组分同时也作为发挥疗效或矫味等功效的组分，降低了辅料用量。本发明微乳钙制剂具有体系性质稳定，外观美观透明，口服吸收利用度高、制备工艺简单等优点。
文档编号A23L1/304GK101869302SQ20091008267
公开日2010年10月27日 申请日期2009年4月24日 优先权日2009年4月24日
发明者冯前进, 杜红, 牛欣 申请人:牛欣