专利名称：丙硫氧嘧啶缓释制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及丙硫氧嘧啶缓释制剂及制备方法。
背景技术：
丙硫氧嘧啶(PTU)的化学名为6-丙基-2硫氧嘧啶，用于治疗甲状腺亢进。通常以50mg普通片给药，1天给药3次，每次50-100mg。丙硫氧嘧啶浓集于甲状腺发挥作用。PTU抑制甲状腺激素的合成，但不抑制已经形成的、在甲状腺或循环中已经存在的甲状腺激素的作用。病人的甲状腺含有较高浓度碘(例如通过口服途径)时，对丙硫氧嘧啶的反应较缓慢。
现有技术中，丙硫氧嘧啶制剂中仅含丙硫氧嘧啶以及余量的药用辅料，而不含有阻滞剂，其释放速度快，血药浓度存在峰谷现象，无法确保血药浓度在治疗窗内，当血药浓度过高时，会产生药物转运饱和现象，不利于增加药物向甲状腺的转运，且药物的毒副作用大；当血药浓度过低时，药物无法达到预定效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丙硫氧嘧啶缓释制剂及制备方法，以使产品产生缓慢、更平稳的血药浓度，确保血药浓度在治疗窗内，有利于增加药物向甲状腺的转运，降低药物的毒副作用，且提高病人的顺应性。
为达成上述目的，本发明的解决方案是丙硫氧嘧啶缓释制剂，其各组份的重量百分比为丙硫氧嘧啶10-70％，阻滞剂5-70％，其余为药用辅料。
所述丙硫氧嘧啶缓释制剂，其各组份最佳的重量百分比为丙硫氧嘧啶40-60％，阻滞剂30-60％，其余为药用辅料。
所述丙硫氧嘧啶缓释制剂的片剂型的制备方法，是将丙硫氧嘧啶、阻滞剂以及药用辅料混合均匀，再加入一定浓度乙醇制粒，然后加入硬脂酸镁混匀压片即得。
所述丙硫氧嘧啶缓释制剂的片剂型的制备方法，是将丙硫氧嘧啶、阻滞剂以及药用辅料混合均匀，加入硬脂酸镁混匀直接压片即得。
所述丙硫氧嘧啶缓释制剂的胃滞留片剂的制备方法，是将丙硫氧嘧啶、亲水凝胶、低密度辅料、膨胀剂或起泡剂等混合均匀，再加入一定浓度乙醇制粒，加入硬脂酸镁混匀压片或辅料直接压片即得。所述的低密度辅料包括丙烯酸树脂II号、III号，十八醇，硬脂酸镁等。所述的膨胀剂包括交联PVP、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。所述的起泡剂包括碳酸氢钠，碱式碳酸镁，碳酸钠，碳酸钙等。
所述丙硫氧嘧啶缓释制剂的微丸剂的制备方法，是将丙硫氧嘧啶、阻滞剂混合均匀，用一定浓度的乙醇于包衣锅内制成微丸丸芯，取出，于40-50℃干燥，取制得的干燥丸芯，除去细粉后称重，置于包衣锅转动，吹热风预热至30-40℃，将包衣溶液喷在流动的丸芯上面，吹热风干燥，再喷雾、干燥，如此反复直至包衣层达到一定重量时取出，于室温放置过夜即得。
所述丙硫氧嘧啶缓释制剂的胶囊剂的制备方法，是将丙硫氧嘧啶、阻滞剂以及药用辅料混合均匀，制颗粒装胶囊即得。
所述的阻滞剂可以是羟丙甲纤维素(HPMC如HPMC K4M，HPMC K100LV，HPMC K 15M，HPMC K 50M，HPMC K 100M，HPMC A 4C，HPMC A 4M，HPMC E50，HPMC E5，HPMC E 4M等)，Carbopol(如Carbopol 934p及其钠盐，Carbopol 971p和Carbopol 974p)，羧甲基纤维素钠，羟乙基甲基纤维素(HEMC)，甲基纤维素(MC)，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，山俞酸甘油酯，脂肪酸及脂肪酸酯(如油酸、油醇、硬脂酸、硬脂醇、胆酸、中链三甘油酯、单硬脂酸甘油酯等)等中的一种或几种。
这样，本发明丙硫氧嘧啶缓释制剂不仅含丙硫氧嘧啶以及余量的药用辅料，而且还含有阻滞剂(缓释剂)，借助阻滞剂的缓释作用，使丙硫氧嘧啶的释放速度变慢，在pH1.2盐酸、水以及pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放特征是1h累积释放15-40％，4h累积释放30％-80％，8h累积释放70％-100％，产生缓慢、更平稳的血药浓度，确保血药浓度在治疗窗内，避免因血药浓度过高而产生的药物转运饱和现象，有效降低了药物的毒副作用，并避免峰谷现象，有利于增加药物向甲状腺的转运，保证药物达到预定效果，同时提高病人的顺应性。
本发明丙硫氧嘧啶缓释制剂可以制成1天只需给药2次，每次50-150mg，给药次数减少，方便服用。
图1是本发明缓释片和普通片用于动物实验，所测定的平均血药浓度经时曲线图。
具体实施例实施例1各原料药的重量百分比是丙硫氧嘧啶60％、HPMC K4M20％和微晶纤维素20％。其中，阻滞剂为HPMCK4M，微晶纤维素作为填充剂。
制备工艺将丙硫氧嘧啶原料药与辅料过筛、混合均匀，加入75％乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃左右烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁适量，混合均匀后备用。将所得颗粒用10mm浅弧冲压制成片剂。
实施例2各原料药的重量百分比是丙硫氧嘧啶17％、HPMCK100M20％、微晶纤维素30％和乳糖33％。其中，阻滞剂为HPMCK100M，微晶纤维素和乳糖作为填充剂。
制备工艺将丙硫氧嘧啶原料药与辅料过筛、混合均匀，加入75％乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃左右烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁适量，混合均匀后备用。将所得颗粒用10mm浅弧冲压制成片剂。
实施例3各原料药的重量百分比是丙硫氧嘧啶60％、HPMC K100LV24％、碳酸氢钠8％和微晶纤维素8％。其中，阻滞剂为HPMC K100LV，填充剂为微晶纤维素，起泡剂为碳酸氢钠。
制备工艺将丙硫氧嘧啶原料药与辅料过筛、混合均匀，加入75％乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃左右烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁适量，混合均匀后备用。将所得颗粒用10mm浅弧冲压制成片剂。该片剂能在pH1.2盐酸溶液中飘浮12h，1天只需给药2次，每次50-150mg，给药次数减少，方便服用。
实施例4各原料药的重量百分比是丙硫氧嘧啶60％、HPMC K15M20％、碱式碳酸镁17％和微晶纤维素13％。其中，阻滞剂为HPMC K15M，填充剂为微晶纤维素，起泡剂为碱式碳酸镁。
制备工艺将丙硫氧嘧啶原料药与辅料过筛、混合均匀，加入75％乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃左右烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁适量，混合均匀后备用。将所得颗粒用10mm浅弧冲压制成片剂。该片剂能在pH1.2盐酸溶液中飘浮12h，1天只需给药2次，每次50-150mg，给药次数减少，方便服用。
实施例5各原料药的重量百分比是丙硫氧嘧啶50％、HPMC K100LV20％、碱式碳酸镁17％和微晶纤维素13％。其中，阻滞剂为HPMC K100LV，起泡剂为碱式碳酸镁，填充剂为微晶纤维素。
制备工艺将丙硫氧嘧啶原料药与辅料过筛、混合均匀，加入75％乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃左右烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁适量，混合均匀后备用。将所得颗粒用10mm浅弧冲压制成片剂。该片剂能在pH1.2盐酸溶液中飘浮8h，1天只需给药2次，每次50-150mg。
实施例6各原料药的重量百分比是丙硫氧嘧啶50％、HPMC K100LV13％、HPMCA4C 13％、十八醇17％和乳糖7％。其中，阻滞剂有HPMC K100LV和HPMC A4C，低密度辅料为十八醇，乳糖为填充剂。
制备工艺将丙硫氧嘧啶原料药与辅料过筛、混合均匀，加入75％乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃左右烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁适量，混合均匀后备用。将所得颗粒用10mm浅弧冲压制成片剂。该片剂能在pH1.2盐酸溶液中飘浮6h。1天只需给药2次，每次50-150mg。
实施例7为丸剂型丸芯各原料药的重量百分比是丙硫氧嘧啶50％、淀粉20％、糊精30％、乙醇Q.S，包衣液的重量百分比是丙烯酸树脂II号3％、PEG 400 0.5％、苯二甲酸二乙酯0.01％、滑石粉Q.S、乙醇Q.S。
制备工艺将丙硫氧嘧啶与适当比例的淀粉、糊精混合均匀，用一定浓度的乙醇于包衣锅内制成微丸丸芯，取出，于40-50℃干燥，取制得的干燥丸芯，除去细粉后称重，置于包衣锅转动，吹热风预热至30-40℃，将包衣溶液喷在流动的丸芯上面，吹热风干燥，再喷雾、干燥，如此反复直至包衣层达到一定重量时取出，于室温放置过夜。
实施例8各原料药的重量百分比是丙硫氧嘧啶17％、HPMC K100M 20％、HPMCK15M 20％、微晶纤维素43％，其中，阻滞剂有HPMC K100M和HPMC K15M，微晶纤维素为填充剂。
制备工艺将丙硫氧嘧啶原料药与辅料过筛、混合均匀，加入75％乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃左右烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁适量，混合均匀后装胶囊。
总之，本发明可依丙硫氧嘧啶10-70％，阻滞剂5-70％，其余为药用辅料的重量百分比进行配料，生产出片剂、丸剂或胶囊等各种剂型，用于治疗甲状腺病症，产生缓慢、更平稳的血药浓度，确保血药浓度在治疗窗内，有利于增加药物向甲状腺的转运，降低药物的毒副作用，且提高病人的顺应性。其中阻滞剂可选用本文所述羟丙甲纤维素(HPMC如HPMC k4M，HPMC k100LV，HPMC K 15M，HPMC K 50M，HPMC K 100M，HPMC A 4C，HPMCA 4M，HPMC E 50，HPMC E5，HPMC E 4M等)，Carbopol(如Carbopol 934p及其钠盐，Carbopol 971p和Carbopol 974p)，羧甲基纤维素钠，羟乙基甲基纤维素(HEMC)，甲基纤维素(MC)，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，山俞酸甘油酯，脂肪酸及脂肪酸酯(如油酸、油醇、硬脂酸、硬脂醇、胆酸、中链三甘油酯、单硬脂酸甘油酯等)等中的一种，也可以选用本文所未提及但具有等同作用的其它阻滞剂中的一种，或同时选用上述的几种，而阻滞剂的具体选用不受本文所例的限制。
本发明丙硫氧嘧啶缓释制剂的动物实验如下6只狗(体重约10kg)，分成两组，禁食12h，分别给予丙硫氧嘧啶普通片(50mg/片)3片和缓释片(150mg/片)1片，在0、0.25、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24hr股静脉取血1.5ml，测定其血药浓度，得平均血药浓度经时曲线如图1所示。
从图中可见，普通片在1h达到血药浓度峰值(4.65μg/ml)，然后血浓迅速下降。缓释片在2h达到血浓峰值(3.65μg/ml)，并在2-6h间保持平稳的血药浓度，6h后血浓缓慢下降。
实验表明本发明的缓释片具有平稳的血药浓度，有利于治疗。
权利要求
1.丙硫氧嘧啶缓释制剂，其特征在于各组份的重量百分比为丙硫氧嘧啶10-70％，阻滞剂5-70％，其余为药用辅料。
2.如权利要求1所述丙硫氧嘧啶缓释制剂，其特征在于各组份最佳的重量百分比为丙硫氧嘧啶40-60％，阻滞剂30-60％，其余为药用辅料。
3.丙硫氧嘧啶缓释制剂的片剂的制备方法，其特征在于将丙硫氧嘧啶、阻滞剂以及药用辅料混合均匀，再加入一定浓度乙醇制粒，然后加入硬脂酸镁混匀压片即得。
4.丙硫氧嘧啶缓释制剂的片剂的制备方法，其特征在于将丙硫氧嘧啶、阻滞剂以及药用辅料混合均匀，加入硬脂酸镁混匀直接压片即得。
5.丙硫氧嘧啶缓释制剂的胃滞留片剂的制备方法，其特征在于将丙硫氧嘧啶、亲水凝胶、低密度辅料、膨胀剂或起泡剂等混合均匀，再加入一定浓度乙醇制粒，然后加入硬脂酸镁混匀压片或将各辅料直接压片即得。
6.丙硫氧嘧啶缓释制剂的微丸剂的制备方法，其特征在于将丙硫氧嘧啶、阻滞剂混合均匀，用一定浓度的乙醇于包衣锅内制成微丸丸芯，取出，于40-50℃干燥，取制得的干燥丸芯，除去细粉后称重，置于包衣锅转动，吹热风预热至30-40℃，将包衣溶液喷在流动的丸芯上面，吹热风干燥，再喷雾、干燥，如此反复直至包衣层达到一定重量时取出，于室温放置过夜即得。
7.丙硫氧嘧啶缓释制剂的胶囊剂的制备方法，其特征在于将丙硫氧嘧啶、阻滞剂以及药用辅料混合均匀，制颗粒装胶囊即得。
8.如权利要求1所述丙硫氧嘧啶缓释制剂，其特征在于阻滞剂采用羟丙甲纤维素、Carbopol、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、山俞酸甘油酯、脂肪酸及脂肪酸酯等中的一种或多种。
9.如权利要求5所述丙硫氧嘧啶缓释制剂的胃滞留片剂的制备法，其特征在于低密度辅料包括丙烯酸树脂II号、III号，十八醇，硬脂酸镁等。
10.如权利要求5所述丙硫氧嘧啶缓释制剂的胃滞留片剂的制备方法，其特征在于膨胀剂包括交联PVP、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。
11.如权利要求5所述丙硫氧嘧啶缓释制剂的胃滞留片剂的制备方法，其特征在于起泡剂包括碳酸氢钠，碱式碳酸镁，碳酸钠，碳酸钙等。
全文摘要
本发明公开一种丙硫氧嘧啶缓释制剂及制备方法，制剂各组份的重量百分比为丙硫氧嘧啶10－70％，阻滞剂5－70％，其余为药用辅料，可制成片剂、丸剂或胶囊等各种剂型。本发明由于含有阻滞剂，借助阻滞剂的作用，使丙硫氧嘧啶的释放速度变慢，在pH1.2盐酸、水以及pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放特征是1h累积释放15－40％，4h累积释放30％－80％，8h累积释放70％－100％，产生缓慢、更平稳的血药浓度，确保血药浓度在治疗窗内，避免因血药浓度过高而产生的药物转运饱和现象及毒副作用，并避免峰谷现象，有利于增加药物向甲状腺的转运，同时提高病人的顺应性。本发明丙硫氧嘧啶缓释制剂1天只需给药2次，每次50－150mg，给药次数减少，方便服用。
文档编号A61K31/505GK1602874SQ0313597
公开日2005年4月6日 申请日期2003年9月30日 优先权日2003年9月30日
发明者郭健新, 涂秋榕 申请人:厦门建发制药有限公司